Th1/Th2，Th17/Treg細(xì)胞與母胎免疫耐受和病理妊娠

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Th1/Th2，Th17/Treg細(xì)胞與母胎免疫耐受和病理妊娠

王寧姜鳳良

(西安醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，西安710021)

母胎界面主要由來(lái)自母體的蛻膜和來(lái)自胚胎的滋養(yǎng)細(xì)胞組成，作為半同種異源的胚胎，不被母體免疫系統(tǒng)排斥，是無(wú)法用經(jīng)典的移植免疫耐受或腫瘤免疫逃逸理論來(lái)解釋的。現(xiàn)代生殖免疫學(xué)認(rèn)為輔助性T細(xì)胞(T-helper cell,Th細(xì)胞)1/Th2、Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)細(xì)胞對(duì)于維持母胎免疫耐受，保障妊娠正常進(jìn)行起到了重要的作用[1]，現(xiàn)就Th1/Th2、Th17/Treg細(xì)胞與母胎免疫耐受及病理妊娠關(guān)系研究進(jìn)展綜述如下。

1Th1/Th2、Th17/Treg生物學(xué)作用

1.1Th1/Th2生物學(xué)作用T淋巴細(xì)胞在機(jī)體的免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)作用中占據(jù)著中心地位，Th細(xì)胞為初始CD4+T細(xì)胞活化后分化而成的效應(yīng)細(xì)胞，它通過(guò)釋放細(xì)胞因子、輔助B細(xì)胞活化產(chǎn)生抗體，以及和細(xì)胞間直接接觸的方式發(fā)揮免疫效應(yīng)。在受到不同性質(zhì)抗原和局部微環(huán)境中細(xì)胞因子調(diào)控后，Th細(xì)胞可分化為T(mén)h1、Th2、Tp、Th17和Tfh(濾泡輔助T細(xì)胞)亞群，Th1細(xì)胞以分泌白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)

-2、干擾素(Interferon,IFN)γ為主，參與細(xì)胞免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)和急性排斥反應(yīng)過(guò)程；Th2細(xì)胞以分泌IL-4、IL-5和IL-13為主，參與體液免疫應(yīng)答。早期研究結(jié)果表明， Th1/Th2平衡是保障正常妊娠得以維持的必備條件，正常妊娠時(shí)Th2型免疫占優(yōu)勢(shì)，Th1型免疫受抑制，通過(guò)防止Th1型細(xì)胞因子對(duì)絨毛膜細(xì)胞和胎兒的攻擊來(lái)維持妊娠[2]。然而，Chaouat等[3]研究卻表明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Recurrent spontaneous abortion,RSA)患者Th2免疫也占優(yōu)勢(shì)，可見(jiàn)Th1/Th2細(xì)胞平衡學(xué)說(shuō)已不足以全面解釋母胎免疫耐受的原因。近年來(lái)，在Th1/Th2細(xì)胞平衡的基礎(chǔ)上，又提出了Th17/Treg平衡觀點(diǎn)。

1.2Th17/Treg生物學(xué)作用Th17細(xì)胞是新發(fā)現(xiàn)的一種獨(dú)特Th亞群，它在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(Transfor ming growth factor ,TGF)β、IL-6、IL-23等多種細(xì)胞因子參與下發(fā)生活化，并通過(guò)分泌白介素IL-17、IL-22、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)等細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)、細(xì)菌感染免疫應(yīng)答和自身免疫性疾病等過(guò)程[4]，研究顯示，妊娠早期母胎界面Th17細(xì)胞下調(diào)表達(dá)，可能與胚胎植入和妊娠免疫耐受維持密切相關(guān)，同時(shí)Th17細(xì)胞也參與RSA、先兆子癇(Pre-eclampsia,PE)等病理妊娠反應(yīng)過(guò)程[5]。Treg是一類(lèi)具有負(fù)調(diào)節(jié)作用的CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞亞群，F(xiàn)oxp3是其重要轉(zhuǎn)錄因子，不僅是Treg的標(biāo)志，也參與Treg的分化和功能調(diào)節(jié)。研究表明Treg通過(guò)釋放TGF-β、IL-10等細(xì)胞因子發(fā)揮免疫抑制功能，是體內(nèi)維持自身免疫耐受的主要細(xì)胞，可通過(guò)誘導(dǎo)母胎界面產(chǎn)生免疫耐受來(lái)維持正常妊娠[6]，Alijotas-Reig J等[7]研究表明，孕期母體內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量明顯上升，并在母體免疫細(xì)胞侵入胎盤(pán)滋養(yǎng)層，初次接觸胎兒抗原時(shí)起著重要免疫保護(hù)作用。

2Th1/Th2、Th17/Treg細(xì)胞平衡與母胎免疫耐受的關(guān)系

成功妊娠直至分娩包括胚胎著床、母胎界面耐受維持等一系列復(fù)雜的生理過(guò)程，依賴(lài)于母體精細(xì)的免疫調(diào)控，如任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，就會(huì)出現(xiàn)胚胎著床失敗、流產(chǎn)、早產(chǎn)、先兆子癇等妊娠病理情況發(fā)生。

2.1Th1/Th2、Th17/Treg細(xì)胞與胚胎著床著床是子宮內(nèi)膜接受胚胎植入的過(guò)程。發(fā)育完善的胚胎、子宮內(nèi)膜容受性的建立、母體與胚胎的交互作用是決定胚胎植入能否成功的關(guān)鍵因素。研究表明，IL-1、IL-6、IL-11、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子、TGF-β等細(xì)胞因子可介導(dǎo)子宮內(nèi)膜血管重鑄，促進(jìn)胚胎著床和滋養(yǎng)層分化，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等作用在胚胎植入過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[8]。

Veenstra等[9]指出，妊娠期母體T淋巴細(xì)胞可通過(guò)分泌不同細(xì)胞因子，影響子宮對(duì)于胚胎的容受。子宮蛻膜層T淋巴細(xì)胞可分泌Th1型和Th2型細(xì)胞因子，其中Th1型細(xì)胞因子不利于妊娠的維持，它們可通過(guò)分泌TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞入侵并刺激其凋亡，增強(qiáng)蛻膜巨噬細(xì)胞活力以抑制胚胎的植入。同時(shí)，Th1型細(xì)胞因子也可激活凝血酶原酶從而促使血凝塊形成，通過(guò)產(chǎn)生IL-8誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞激活致使胎盤(pán)供血減少等作用，達(dá)到影響胚胎生長(zhǎng)的目的。與Th1作用不同，Th2型細(xì)胞因子可刺激滋養(yǎng)層細(xì)胞生長(zhǎng)和入侵，增加子宮容受性，對(duì)于妊娠維持起著重要的作用。檢測(cè)結(jié)果也表明，孕期蛻膜Th2細(xì)胞相比較外周血Th2細(xì)胞數(shù)量明顯增多，而在流產(chǎn)發(fā)生時(shí)結(jié)果恰好相反[10]。

Darrasse-Jeze G等[11]研究Treg細(xì)胞在孕鼠體內(nèi)作用時(shí)，他們用CD25單克隆抗體在小鼠受精當(dāng)天或受精2.5 d消除小鼠體內(nèi)Treg細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異種交配小鼠胚胎植入過(guò)程出現(xiàn)嚴(yán)重紊亂，而在同種交配小鼠中無(wú)此現(xiàn)象，提示Treg細(xì)胞在胚胎植入期誘導(dǎo)免疫耐受中發(fā)揮著重要作用。他們進(jìn)一步研究了正常孕鼠宮內(nèi)Treg細(xì)胞數(shù)量是否會(huì)增加以及何時(shí)增加，結(jié)果表明，在受精后2~3 d時(shí)，小鼠子宮淋巴結(jié)引流液中Treg細(xì)胞已增高，即在胚胎植入前Treg就開(kāi)始在宮內(nèi)聚積。Alvihare等[12]結(jié)果進(jìn)一步表明，卵泡期宮內(nèi)Treg細(xì)胞就已明顯增加，分析雌激素可誘導(dǎo)Treg細(xì)胞向?qū)m內(nèi)聚集，為胚胎著床做好準(zhǔn)備。Lissauer等[13]對(duì)比正常妊娠孕婦和RSA患者外周血變化，發(fā)現(xiàn)正常妊娠孕6個(gè)月以前Th17細(xì)胞數(shù)量下降，相反，RSA患者血液中Th17是增高的，這說(shuō)明Th17細(xì)胞的低表達(dá)可能在胚胎植入和懷孕早中期具有一定意義。

2.2Th1/Th2、Th17/Treg細(xì)胞與流產(chǎn)Wegma-nn[2]在1993年首次提出Th1/Th2平衡對(duì)于正常妊娠維持至關(guān)重要，之后很多學(xué)者專(zhuān)注于相關(guān)研究，并提出Th2下降或Th1/Th2平衡偏倚可以導(dǎo)致RSA、PE等妊娠合并癥的發(fā)生。然而，近期研究卻對(duì)妊娠中Th1/Th2平衡的重要性提出了質(zhì)疑。在同種異基因懷孕小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，即使在IL-5、9、13等Th2型細(xì)胞因子缺失的情況下，妊娠仍得以維持；Th1型細(xì)胞因子IFN-γ也可促進(jìn)妊娠期小鼠子宮螺旋動(dòng)脈重鑄，維持蛻膜的完整，促使NK(Natural killer cell,NK細(xì)胞)細(xì)胞活化[14]。因此，Th2細(xì)胞在懷孕期改變也有可能僅僅是一個(gè)生理的偏差現(xiàn)象。

2004年，Sasaki等[15]初次報(bào)道了Treg與自然流產(chǎn)的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)患者外周血和蛻膜中Treg細(xì)胞低于人工流產(chǎn)者，妊娠期女性外周血中Treg的比例高于非妊娠女性，但自然流產(chǎn)患者外周血中Treg比例卻并未升高，提出流產(chǎn)發(fā)生可能與Treg細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)，導(dǎo)致免疫抑制功能受限，無(wú)法誘導(dǎo)母胎界面產(chǎn)生免疫耐受來(lái)維持正常妊娠。同時(shí)也有研究表明，RSA患者表現(xiàn)為T(mén)reg數(shù)量的降低和功能抑制，應(yīng)用父系淋巴細(xì)胞或第三方淋巴細(xì)胞免疫治療可以提高Treg數(shù)量和功能以降低流產(chǎn)幾率[16]。

研究顯示Th17細(xì)胞在移植排斥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[17]，作為半同種異源的胚胎植入母體子宮，如發(fā)生流產(chǎn)其機(jī)制應(yīng)與移植排斥反應(yīng)有相似之處，因此，研究流產(chǎn)病人Th17表達(dá)特征有一定意義。RSA是指連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)，其發(fā)生原因至今仍不完全清楚，研究顯示，相對(duì)于正常妊娠，不明原因RSA患者外周血和蛻膜中IL-17、IL-23等Th17型細(xì)胞因子以及Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子RORC均明顯升高[18]。也有研究顯示，RSA患者炎性細(xì)胞因子IL-6和IL-1β增高，Saito等[19]證實(shí)它們參與了Th17細(xì)胞的分化過(guò)程，與RSA的發(fā)生密切相關(guān)。同時(shí)，近期也有研究顯示雌激素和胎盤(pán)蛋白14可以誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的分化并降低IL-17的分泌[20]，但它們是否參與了RSA患者體內(nèi)Th17/Treg平衡偏倚過(guò)程，還需進(jìn)一步研究。研究顯示70%的蛻膜淋巴細(xì)胞為CD56brightCD16-NK細(xì)胞，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究均證明這些細(xì)胞可參與著床期子宮內(nèi)膜血管重構(gòu)和滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入等過(guò)程，參與母胎界面免疫耐受的維持。傅斌清等[21]近期證明了蛻膜NK細(xì)胞可抑制Th17細(xì)胞分泌IFN-γ導(dǎo)致的局部炎癥反應(yīng)過(guò)程，相反，在RSA患者或動(dòng)物模型蛻膜中均顯示Th17比例明顯增高，NK細(xì)胞介導(dǎo)的抑制反應(yīng)缺失，致使Th17細(xì)胞反應(yīng)占據(jù)主導(dǎo)地位，造成局部炎癥并導(dǎo)致耐受降低。

2.3Th1/Th2、Th17/Treg細(xì)胞與早產(chǎn)在臨床上，早產(chǎn)的發(fā)生與宮內(nèi)亞臨床感染和炎性免疫應(yīng)答如組織學(xué)絨毛膜羊膜炎(Histologic chorioamnionitis,HCA)的發(fā)生存在密切聯(lián)系，通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究方法，Gargano等[22]檢測(cè)了926名孕婦15~27孕周時(shí)外周血中Th1、Th2和Th17型細(xì)胞因子表達(dá)并追蹤她們的妊娠結(jié)局，應(yīng)用多變量Logistic回歸分析方法分析以下情況細(xì)胞因子表達(dá)：<35周早產(chǎn)合并HCA、<35周早產(chǎn)不合并HCA 、35~36周早產(chǎn)合并HCA、35~36周早產(chǎn)不合并HCA，確定HCA發(fā)生時(shí)促炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加，與<35孕周早產(chǎn)存在關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明HCA孕婦在妊娠組織中發(fā)生著強(qiáng)烈的炎性免疫應(yīng)答反應(yīng)，并確定早產(chǎn)發(fā)生時(shí)羊水和蛻膜中促炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α的表達(dá)增高。盡管Makhseed等[23]報(bào)告早產(chǎn)時(shí)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的Th1型細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ和TNF-α上調(diào)表達(dá)，但與之矛盾的是，Makhseed M等[24]卻發(fā)現(xiàn)，IL-4、IL-6等Th2型細(xì)胞因子也會(huì)同時(shí)升高，因此，早產(chǎn)是否是由于Th1/Th2平衡偏倚所致或者這些細(xì)胞因子能否作為HCA的診斷指標(biāo)以輔助臨床預(yù)防早產(chǎn)仍不清楚。

Shigeru等[19]提出，TNF-α可能是調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡的關(guān)鍵因子，IL-17作為炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)因子，可能在早產(chǎn)發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制中扮演著重要的角色。他們研究發(fā)現(xiàn)，在由HCA所致的早產(chǎn)病人中Th17細(xì)胞明顯增高，Ⅱ、Ⅲ期HCA患者羊水中IL-17水平明顯高于無(wú)炎癥者，并發(fā)現(xiàn)羊水中IL-17與IL-8的含量呈正相關(guān)，進(jìn)一步研究顯示，羊膜間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)有IL-17受體，IL-17可呈劑量依賴(lài)關(guān)系上調(diào)TNF-α誘導(dǎo)的IL-8分泌，同時(shí)，Ito等[25]應(yīng)用ELISA方法檢測(cè)154名早產(chǎn)患者羊水中IL-17、IL-8、TNF-α表達(dá)，應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)和免疫組化來(lái)檢測(cè)產(chǎn)生IL-17的細(xì)胞，并研究羊膜間質(zhì)細(xì)胞上的IL-17、TNF-α信號(hào)通路來(lái)分析IL-17在早產(chǎn)發(fā)生中的致病機(jī)制，他們得出了和Shigeru Saito類(lèi)似的結(jié)論，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在羊膜間質(zhì)細(xì)胞上，IKK(Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase)抑制劑BMS-345541和有絲分裂原激活蛋白(Mitogen-activated protein kinase ,MAPK)抑制劑p38、JNK和P42/44可以抑制IL-17對(duì)TNF-α的調(diào)節(jié)所引發(fā)的上調(diào)作用。綜合上述結(jié)果可見(jiàn)，IL-17可在母胎界面誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)以參與早產(chǎn)發(fā)生。

2.4Th1/Th2、Th17/Treg細(xì)胞與先兆子癇PE發(fā)病率約為3%~10%，是引起孕產(chǎn)婦和新生兒死亡的主要原因[26]。從最早認(rèn)識(shí)到Th1/Th2平衡在妊娠維持中的重要作用開(kāi)始，Saito等[27]就從事Th1/Th2平衡與先兆子癇關(guān)系的研究，他們應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)PE病人Th1/Th2型細(xì)胞因子水平，發(fā)現(xiàn)了PE發(fā)生時(shí)以Th1型免疫應(yīng)答為主，繼而發(fā)現(xiàn)了Th1型細(xì)胞因子IFN-γ可以促進(jìn)NK細(xì)胞分泌IL-12p70和IL-18，這些細(xì)胞因子可以促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，從而加速PE的發(fā)展。由此分析Th1型細(xì)胞因子可以抑制妊娠期免疫耐受維持，參與PE的發(fā)生。

盡管PE的發(fā)生機(jī)制至今并不完全清楚，但已有研究證據(jù)表明子宮內(nèi)慢性炎癥、子宮內(nèi)膜血管產(chǎn)生不足、絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞侵入不足可導(dǎo)致子宮容受性降低，并與PE的發(fā)生密切相關(guān)[28]。Darmochwal-Kolarz等[29]研究了34名PE患者和27名正常孕期女性外周血Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞數(shù)量，結(jié)果顯示PE患者孕晚期外周血中IL-17明顯高于正常妊娠女性和血壓正常孕期女性，Treg細(xì)胞卻明顯降低。與此同時(shí)，Santner-Nanan 等[30]也報(bào)道，正常妊娠時(shí)外周血中Th17細(xì)胞減少，但是PE時(shí)卻恰好相反。PE發(fā)生時(shí)，病人外周血和子宮內(nèi)T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子表現(xiàn)為一個(gè)非正常狀態(tài)，Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Foxp3明顯減少，同時(shí)Th1型細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Tbet和Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子RORC卻明顯增高。這些現(xiàn)象說(shuō)明PE發(fā)生時(shí)機(jī)體以Th17和Th1型免疫應(yīng)答占主導(dǎo)地位，Treg型免疫應(yīng)答降低。同時(shí)，研究顯示可溶性endoglin(Soluble endoglin,sEng)、可溶性fms樣酪氨酸激酶1(Solublefms-liketyrosinekinase1,sFlt-1)和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子共同參與PE病理反應(yīng)過(guò)程。sEng同時(shí)也是一種TGF-β信號(hào)抑制劑，可抑制祖細(xì)胞向Treg細(xì)胞發(fā)育[31]，因此，PE時(shí)sEng 表達(dá)增高會(huì)引起Th17細(xì)胞數(shù)量增加和Treg數(shù)量的減少。另外，Th1型免疫可以誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子如IL-6、IL-1β的增加，這些細(xì)胞因子會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化加速PE的發(fā)生。

3結(jié)語(yǔ)

綜上所述，妊娠免疫耐受的維持，依賴(lài)于母胎界面上細(xì)胞、細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)之間的相互調(diào)節(jié)作用，Th1/Th2、Th17/Treg細(xì)胞平衡與母胎免疫耐受及妊娠病理疾病發(fā)生存在密切關(guān)系，參與了胚胎著床、妊娠維持、流產(chǎn)、早產(chǎn)和PE等發(fā)生過(guò)程，對(duì)于相關(guān)機(jī)制和病因研究已陸續(xù)開(kāi)展并有很多新的發(fā)現(xiàn)，但是仍難以準(zhǔn)確把握其分子機(jī)制和交互作用，與臨床實(shí)際需求仍有很長(zhǎng)距離，因此還需進(jìn)一步研究探索，為臨床預(yù)防、診斷和治療妊娠相關(guān)疾病提供可靠的依據(jù)。

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[收稿2015-01-20修回2015-02-03]

(編輯張曉舟)

通訊作者及指導(dǎo)教師：姜鳳良(1959年-)，男，教授，主要從事免疫性疾病研究和治療，E-mail:1026751112@qq.com。

作者簡(jiǎn)介：王寧(1982年-)，女，碩士，講師，主要從事生殖免疫學(xué)研究，E-mail:wn_wangning@sina.com 。

中圖分類(lèi)號(hào)R392.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-484X(2016)01-0136-04

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.01.032