miR-155調(diào)控T細胞分化與功能的研究進展①

陳倩云　范　恒

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院 中西醫(yī)結合科,武漢430022)

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miR-155調(diào)控T細胞分化與功能的研究進展①

陳倩云范恒

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院 中西醫(yī)結合科,武漢430022)

miRNA是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性具有免疫調(diào)控功能的非編碼小分子RNA，長約19～24個核苷酸，由具有發(fā)夾結構的約70～90個堿基大小的單鏈RNA前體經(jīng)Dicer酶加工而成，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達。miRNA主要通過與特定的靶信使RNA(mRNA)的3′非編碼區(qū)直接結合，降解靶RNA或抑制其翻譯，進而影響目的基因的表達[1-3]。

miR-155位于人類21號染色體非編碼轉(zhuǎn)錄本Bic的第三個外顯子，最初被命名為BIC，即B細胞整合簇。它是miRNA家族的重要成員，是免疫反應中的關鍵分子。其在調(diào)控免疫系統(tǒng)，維持免疫平衡，尤其是調(diào)控T細胞中發(fā)揮著重要作用。Rodriguez等[4]發(fā)現(xiàn)，miR-155對維持T、B淋巴細胞和樹突狀細胞(Dendritic cell,DC)的功能不可或缺，在miR-155基因敲除小鼠中，T、B細胞和樹突狀細胞的功能都被破壞，說明miR-155在維持免疫穩(wěn)態(tài)和免疫系統(tǒng)功能方面發(fā)揮著關鍵作用。Thai等[5]也證實，miR-155能調(diào)控免疫系統(tǒng)，尤其是調(diào)控輔助性T細胞的分化，影響T細胞功能和T細胞活化后細胞因子的產(chǎn)生。CD8+T細胞內(nèi)在表達miR-155，可促進其自身增殖，并抑制效應性CD8+T細胞的凋亡；相反，miR-155缺失，則CD8+T細胞的增殖明顯受限[6]。此外，miR-155還可下調(diào)T細胞活化的負性調(diào)節(jié)因子細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)，從而促進輔助性T細胞的增殖活化[7]。總之，miR-155在活化的T細胞中表達明顯升高，是參與獲得性免疫反應的重要介質(zhì)。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)miR-155與T細胞的分化及功能密切相關。本文就miR-155調(diào)控T細胞的研究進展作一綜述，旨在探討miR-155對T細胞分化與功能的影響及其在維持免疫平衡和T細胞介導的相關性疾病中的作用和意義。

1T細胞概述

T淋巴細胞(簡稱T細胞)，是淋巴細胞的主要組分，在免疫系統(tǒng)中主要執(zhí)行特異性細胞免疫，其在清除病原菌，腫瘤細胞和維持免疫穩(wěn)態(tài)方面有重要作用。按CD4、CD8表型分類，T細胞可分為CD4+T細胞和CD8+T細胞。其中根據(jù)分泌的細胞因子，表達的轉(zhuǎn)錄因子不同，CD4+T細胞又可分為5個主要亞群，即輔助性T細胞1(helper T cell 1，Th1)、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg)和濾泡輔助性T細胞(follicular helper T cell，Tfh)。Th1主要分泌γ-干擾素(Interferon-γ，IFN-γ)，介導細胞免疫，抗胞內(nèi)感染；Th2主要分泌白介素-4(Interleukin-4，IL-4)，介導體液免疫，抗蠕蟲感染和I型超敏反應；Th17主要通過分泌白介素-17(Interleukin-17，IL-17)，介導早期炎癥反應，可促進胞外菌和真菌的清除；Treg則分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)，發(fā)揮免疫抑制作用，抑制其他T細胞的活化和功能；Tfh主要存在于淋巴濾泡中，起輔助B細胞活化與功能的作用。CD8+T細胞可直接作用于靶細胞，介導靶細胞裂解、凋亡。

2miR-155對CD4+T細胞分化的調(diào)節(jié)

2.1Th1上調(diào)miR-155可促使活化后的T細胞向Th1分化。Banerjee等[8]發(fā)現(xiàn)，在活化的CD4+T細胞中過表達miR-155可出現(xiàn)Th1優(yōu)勢分化；相反，缺乏miR-155的CD4+T細胞通過抑制IFN-γRα(IFN-γ受體α鏈)的表達，阻斷IFN-γ信號偏向Th2分化。O′Connell等[9]發(fā)現(xiàn)，未活化的T細胞接觸抗原后，miR-155的表達顯著升高，miR-155可抑制IL-4啟動子的反式作用因子細胞肌腱膜纖維肉瘤癌基因(c-Maf)，從而調(diào)節(jié)T細胞向Th1細胞分化。miR-155還可直接作用于含SH2結構域的肌醇5磷酸酶1(Ship1)mRNA的3′UTR,抑制Ship1蛋白的表達，從而削弱Ship1對T-bet的抑制作用，促使活化的T細胞向Th1分化[10]。此外，miR-155也能作用于酪氨酸激酶-信號傳導子和轉(zhuǎn)錄激活子(JAK-STAT)信號通路的負反饋抑制劑，即細胞因子信號抑制因子1(Suppressor of cytokine signaling 1,SOCS-1)，上調(diào)JAK-STAT信號通路的活性，通過IFN-γ-STAT1途徑促進T細胞向Th1分化，并促使樹突狀細胞產(chǎn)生IL-12，其對Th1的分化起重要作用[11]。由此推測，miR-155對Th1分化的影響可能是通過多個作用靶點和調(diào)控機制共同完成。

2.2Th2與Th1正相反，研究表明，miR-155下調(diào)或缺乏可促使CD4+T細胞向Th2分化。Rodriguez等[4]發(fā)現(xiàn)miR- 155缺陷小鼠的CD4+T細胞表現(xiàn)為向Th2細胞分化的趨勢，其機制是敲除miR-155可增強IL-4轉(zhuǎn)錄因子c-Maf的表達,促進IL-4細胞因子的產(chǎn)生，從而促使T細胞向Th2分化。又有研究認為，敲除miR-155小鼠的初始T細胞識別抗原后無法正常分泌IL-2和IFN-γ，而Th2型細胞因子如IL-4增多，這對出現(xiàn)Th2優(yōu)勢分化的原因作了重要補充。Turner等[12]通過微陣列數(shù)據(jù)分析顯示，miR-155缺失小鼠的Th2細胞中c-Maf和Itk的表達均增加，而c-Maf和Itk又對Th2細胞分化有正向促進作用，且在體內(nèi)，Itk還是Th2細胞因子產(chǎn)生的必需條件，從而更加完善了miR-155缺失小鼠出現(xiàn)Th2偏向分化的原因和機制。

2.3Th17TGF-β、IL-6、IL-23等細胞因子協(xié)同作用，可誘導活化的T細胞向Th17細胞分化。維甲酸相關孤兒受體-γt(RORγt)是Th17細胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子,Th17主要分泌IL-17、IL-21、IL-22等細胞因子，介導自身免疫性疾病、感染性疾病的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，DC與Th17的分化密切相關，DC是Th17細胞分化所需細胞因子IL-6、IL-23的重要來源。miR-155缺失時，T細胞不能正常分化為Th17細胞，原因可能是miR-155缺失的DC在接受抗原刺激后，IL-6、IL-23等細胞因子表達受到抑制所致[4,13]。而O′Connell等[9]發(fā)現(xiàn)，miR-155可通過抑制能下調(diào)TGF-β、IL-6、IL-23的蛋白，間接促進TGF-β、IL-6、IL-23的表達，從而促進Th17分化。活化的T細胞中，miR-155表達水平上調(diào)，有利于Th17細胞的分化。miR-155缺失，Th17細胞數(shù)量明顯減少，IL-17的生成也大大減少。Bluml等[14]發(fā)現(xiàn)，miR-155-/-小鼠的T細胞向Th17細胞分化明顯受損，且Th17分泌的細胞因子IL-17、IL-22的水平顯著降低。上述研究均表明Th17細胞的分化必須有miR-155的參與。更深入的機制研究發(fā)現(xiàn)，miR-155可通過抑制SOCS1，使信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)持續(xù)磷酸化，此時，Th17細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt表達增加，從而使Th17細胞分化加強[15]。Escobar等[16]則有不同觀點，他們通過體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，DNA結合蛋白Jarid2能募集組蛋白H3上賴氨酸27(H3K27)甲基化酶復合體多梳蛋白抑制復合體2(PRC2)，增加H3K27的甲基化，抑制Th17細胞表達IL-22，而miR-155則能抑制Jarid2，解除其對Th17細胞的抑制作用，促進Th17細胞的分化。miR-155表達缺陷的Th17和Treg細胞中Jarid2表達均增加，而Th17細胞因子的表達缺失。故認為Jarid2很可能是miR-155調(diào)控Th17細胞分化的關鍵環(huán)節(jié)[17]。但這種推測有待于進一步證實。

2.4TregTreg具有獨特的免疫抑制特性，主要負調(diào)控免疫應答，維持免疫耐受。其免疫抑制性表現(xiàn)為其被TCR介導的信號刺激活化后，能抑制CD4+和CD8+T細胞的活化和增殖，在多種免疫性疾病中起重要調(diào)節(jié)作用。Treg特異性轉(zhuǎn)錄因子-叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子(Forkhead box P3，F(xiàn)oxp3)，可以誘導miR-155表達上調(diào)，反之，miR-155也可促進Foxp3的表達，兩者相互促進，相互影響。miR-155/Foxp3共同調(diào)節(jié)Treg細胞的穩(wěn)態(tài)[18-20]。為研究miRNA在Treg中的作用，Liston[21]和Zhou[22]等分別建立了Dicer酶缺失、Foxp3基因敲除的小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)Treg介導的免疫耐受依賴于miRNA的調(diào)控作用。在疾病小鼠體內(nèi)，Dicer酶缺乏的Treg完全喪失抑制能力。而miR-155缺失的Treg雖表現(xiàn)出自穩(wěn)和增殖受損，然其抑制其他T細胞增殖的功能卻相對完整，故認為miR-155能調(diào)控Treg增殖，但對Treg的免疫抑制功能似乎沒有直接作用。Lu等[23]則進一步從機制上驗證了上述觀點，他們發(fā)現(xiàn)miR-155在Treg中的表達水平高于其他T細胞亞群，并且主要受Foxp3的調(diào)控。同時，miR-155基因敲除小鼠體內(nèi)的Treg增殖能力降低，但功能未受影響，這可能是miR-155通過抑制SOCS1，調(diào)節(jié)IL-2受體信號通路，促進STAT5磷酸化，進而促進了Treg的增殖。故miR-155的缺失不會導致Treg免疫抑制功能的喪失，而僅表現(xiàn)為Treg數(shù)量上的減少。Kohlhaas等[24]也證實，在miR-155缺失的小鼠體內(nèi)，雖然Treg數(shù)量上明顯減少，但Foxp3的表達及其功能并未受到影響，miR-155缺失的Treg對T細胞的抑制能力與正常的Treg無明顯差異。此外，Yao等[25]通過分別轉(zhuǎn)染pre-miR-155和抗miR-155至純化的CD4+T細胞中進行miR-155的過表達與抑制，研究發(fā)現(xiàn)Treg的數(shù)量在轉(zhuǎn)染pre-miR-155的CD4+T細胞中更多，且Foxp3的表達也相應增多，揭示miR-155可促進Treg的分化及Foxp3的表達。其機制是miR-155直接負向調(diào)節(jié)SOCS1，作用于JAK/STAT信號通路，而不是SMAD信號通路，從而促進Treg的增殖，但并不釋放Treg細胞因子IL-10和TGF-β1，這可能也是miR-155對Treg細胞的生理功能沒有直接影響的重要原因。

2.5TfhTfh細胞主要輔助B細胞產(chǎn)生抗體，在體液免疫和抵抗病原體的保護性免疫應答中扮演著關鍵角色。同時它還與多種疾病的發(fā)生有關，如自身免疫性疾病，免疫缺陷，感染性疾病、腫瘤等[26]。Hu等[27]最新研究發(fā)現(xiàn)，在慢性炎癥中，miR-155能促進Tfh細胞的分化和聚集，且Fosl2是miR-155作用于Tfh的重要靶點。但目前關于miR-155對Tfh細胞調(diào)節(jié)作用的研究甚少，其調(diào)控機制仍不十分清楚。

3miR-155對CD8+T細胞分化的調(diào)節(jié)

CD8+T細胞通過直接殺傷作用，負責對靶細胞的清除，包括被病毒感染的細胞和表達有腫瘤特異性新抗原的細胞。研究發(fā)現(xiàn)，miR-155在初始和中心記憶性T細胞(Centrol memory T cell，TCM)中低表達，在效應記憶性T細胞(Effctor memory T cell，TEM)中表達上調(diào)，而在效應性CD8+T細胞中表達最高，這種級聯(lián)增高的動態(tài)表達有利于效應T細胞的快速增殖和記憶細胞的分化[28-30]。miR-155對效應性CD8+T細胞的抗病毒、抗腫瘤作用不可或缺。miR-155過表達能增強效應性CD8+T細胞抗腫瘤應答；相反，miR-155缺失則可致其靶基因SOCS-1聚集，從而限制了CD8+T細胞控制腫瘤生長和抗病毒的作用[6,31]。故他們認為作為CD8+T細胞的重要調(diào)節(jié)因子，miR-155可用來增強傳染性疾病和癌癥的免疫調(diào)節(jié)治療。此外，Gracias等[29]研究還表明，miR-155缺失一方面通過增強1型干擾素(IFN-α/β)信號的抗增殖效應，使CD8+T細胞增殖受到抑制，另一方面則直接削弱CD8+T細胞的增殖能力；而過表達miR-155可明顯增強CD8+T細胞抗病原體和腫瘤免疫。由此，miR-155對CD8+T細胞的增殖分化和功能調(diào)節(jié)具有重要意義。

4miR-155對T細胞功能的調(diào)節(jié)

miR-155在T細胞介導的多種自身免疫性疾病和炎癥性疾病中異常表達，并與這些疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)動物模型中，miR-155可增強包括Th17、Th1在內(nèi)的炎性T細胞的分化，從而介導自身免疫性炎癥反應，且miR-155的表達與EAE的發(fā)生密切相關，敲除miR-155的小鼠不能發(fā)展為EAE[9]。Zhang等[32]近期研究發(fā)現(xiàn)，miR-155的表達與多發(fā)性硬化(MS)和小鼠EAE疾病的嚴重程度密切相關，miR-155能促進炎癥的發(fā)展。敲除miR-155，Th1、Th17細胞明顯減少，反之，超表達miR-155,則Th1、Th17細胞數(shù)量增加，EAE程度加重。故miR-155可通過影響炎性T細胞而作用于EAE和MS，可能會成為其治療手段的一個新靶點。在類風濕性關節(jié)炎(RA)病人外周血單核細胞和滑膜組織中，miR-155等多種miRNA水平顯著升高[33]。Stanczyk等[34]進一步發(fā)現(xiàn)， miR-155通過抑制RA患者滑膜成纖維細胞和滑膜組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-3(Matrix metallo-proteinases-3,MMP-3)和MMP-1的表達，參與滑膜成纖維細胞在RA中的破壞作用，且RA患者滑液單核細胞中miR-155的水平比外周血單核細胞中的水平更高。Oertli等[35]發(fā)現(xiàn)，由于miR-155缺陷導致病原特異性Th1和Th17細胞分化受損，故miR-155-/-小鼠無法控制幽門螺桿菌(Hp)引起的感染。由此，miR-155對T細胞介導的控制Hp感染至關重要。Escobar等[36]實驗顯示，STAT3能活化miR-155，形成STAT3/miR-155軸，促進Th17介導的實驗性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)。Krebs等[37]發(fā)現(xiàn)，miR-155可促使實驗性新月體性腎小球腎炎Th17細胞的免疫應答和組織損傷，提示miR- 155可能是Th17介導的疾病的一個潛在治療靶點。Th17介導炎癥性腸病(IBD)的研究已達到廣泛共識，miR-155通過直接促進Th17細胞的分化和間接影響來源于DC的前Th17細胞因子，從而可能與IBD的發(fā)生發(fā)展相關[9,38]。相比于野生小鼠，miR-155-/-小鼠可免于葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的實驗性結腸炎[39]，這一發(fā)現(xiàn)為miR-155可能成為治療IBD的新靶點提供了依據(jù)。

近年來，miR-155在腫瘤中的研究一直備受矚目。miR-155具有類似癌基因的特性，是一類與腫瘤密切相關的miRNA，其在淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、胰腺癌等實體腫瘤中均呈現(xiàn)高表達。Huffaker等[40]發(fā)現(xiàn)，miR-155通過調(diào)節(jié)IFN-γ水平在T細胞介導的抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。miR-155基因敲除小鼠，實體腫瘤的生長得以促進，上述結果顯示miR-155對T細胞介導的抗腫瘤免疫是必需的。但miR-155能否影響腫瘤的形成及其機制還有待進一步研究。Ji等[41]發(fā)現(xiàn)，在腫瘤特定的T細胞中過表達miR-155能增強過繼免疫療法的效果，這也是一種以細胞內(nèi)在的方式來增強CD8+T細胞的抗腫瘤效應。也有研究發(fā)現(xiàn)，miR- 155缺乏之所以促進實體腫瘤的生長，其機制可能是在腫瘤微環(huán)境中增加了髓源性抑制細胞(MDSCs)的募集，而募集的MDSCs能促進腫瘤的生長。故上調(diào)miR-155在MDSCs中的表達可作為阻止腫瘤生長的治療手段[42]。然而，Chen等[43]則發(fā)現(xiàn)MDSCs促進腫瘤生長的功能又需要miR-155的參與。且miR-155介導MDSCs發(fā)揮其抑制功能至少通過2個機制：1、抑制SOCS1，2、降低CD4-Foxp3+的Treg的生成，這表明，miR-155可間接地促進腫瘤的生長。由此，miR-155一方面發(fā)揮抗腫瘤效應，另一方面又能參與MDSCs促進腫瘤的生長。究其原因，有人認為細胞學效應的平衡可能是miR-155促進或抑制腫瘤生長的主要根源。

5展望

近年來，隨著研究的深入，miR-155對T細胞的調(diào)控作用及機制不斷被闡明。miR-155對T細胞各亞群的調(diào)控作用不盡相同，其在調(diào)節(jié)T細胞的分化和功能中發(fā)揮著不可替代的作用。目前研究表明，miR-155可通過多個作用靶點，在特定時機發(fā)揮調(diào)控T細胞亞群的作用，具有復雜性、網(wǎng)絡性。然而，miR-155對不同T細胞亞群的調(diào)控表現(xiàn)出的明顯差異，其機制仍尚未完全闡明。如miR-155調(diào)控同一種T細胞亞群，在不同的疾病中可表現(xiàn)出不同的分化趨勢，或在同一疾病中表現(xiàn)為截然相反的趨勢；又如，miR-155對腫瘤的調(diào)控機制仍不十分清楚。miR-155的缺失或異常表達，直接影響T細胞的正常分化和功能，破壞免疫系統(tǒng)的平衡，導致各種免疫相關性疾病的發(fā)生。如何利用miR-155對不同類型T細胞的調(diào)節(jié)來治療相關性疾病是我們的研究目的。不斷闡明miR-155在T細胞分化過程中的生物學功能，將為免疫應答的機制研究提供新思路，新方法，將對自身免疫性疾病、炎癥、免疫缺陷、腫瘤等具有重要的臨床應用價值。

參考文獻：

[1]Lee Y,Ahn C,Han J,etal.The nuclear RNase III Drosha initiates microRNA processing[J].Nature,2003,425(6956):415-419.

[2]Fabian MR,Cieplak MK,Frank F,etal.miRNA-mediated deadenylation is orchestrated by GW182 through two conserved motifs that interact with CCR4-NOT[J].Nat Struct Mol Biol,2011,18(11):1211-1217.

[3]Huntzinger E,Izaurralde E.Gene silencing by microRNAs:contributions of translational repression and mRNA decay[J].Nature Reviews Genetics,2011,12(2):99-110.

[4]Rodriguez A,Vigorito E,Clare S,etal.Requirement of bic/microRNA-155 for normal immune function[J].Science,2007,316(5824):608-611.

[5]Thai TH,Calado DP,Casola S,etal.Regulation of the germinal center response by microRNA-155[J].Science,2007,316(5824):604-608.

[6]Dudda JC,Salaun B,Ji Y,etal.MicroRNA-155 is required for effector CD8(+) T cell responses to virus infection and cancer[J].Immunity,2013,38(4):742-753.

[7]Sonkoly E,Janson P,Majuri ML,etal.MiR-155 is overexpressed in patients with atopic dermatitis and modulates T-cell proliferative responses by targeting cytotoxic T lymphocyte- associated antigen 4[J].J Allergy Clinical Immunol,2010,126(3):581-U306.

[8]Banerjee A,Schambach F,DeJong CS,etal.Micro-RNA-155 inhibits IFN-gamma signaling in CD4+T cells[J].Eur J Immunol,2010,40(1):225-231.

[9]O′Connell RM,Kahn D,Gibson WS,etal.MicroRNA-155 promotes autoimmune inflammation by enhancing inflammatory T cell development[J].Immunity,2010,33(4):607-619.

[10]O′Connell RM,Chaudhuri AA,Rao DS,etal.Inositol phosphatase SHIP1 is a primary target of miR-155[J].Proc Natl Acad Sci USA,2009,106(17):7113-7118.

[11]Lu C,Huang X,Zhang X,etal.miR-221 and miR-155 regulate human dendritic cell development,apoptosis,and IL-12 production through targeting of p27kip1,KPC1,and SOCS-1[J].Blood,2011,117(16):4293-4303.

[12]Turner M,Vigorito E.Regulation of B- and T-cell differentiation by a single microRNA[J].Biochemical Society Transactions,2008,36(3):531-533.

[13]Sonderegger I,Iezzi G,Maier R,etal.GM-CSF mediates autoimmunity by enhancing IL-6- dependent Th17 cell development and survival[J].J Exper Med,2008,205(10):2281-2294.

[14]Bluml S,Bonelli M,Niederreiter B,etal.Essential role of microRNA-155 in the pathogenesis of autoimmune arthritis in mice[J].Arthritis Rheum,2011,63(5):1281-1288.

[15]Ma CS,Chew GYJ,Simpson N,etal.Deficiency of Th17 cells in hyper IgE syndrome due to mutations in STAT3[J].J Exper Med,2008,205(7):1551-1557.

[16]Escobar TM,Kanellopoulou C,Kugler DG,etal.miR-155 activates cytokine gene expression in Th17 cells by regulating the DNA-binding protein jarid2 to relieve polycomb-mediated repression[J].Immunity,2014,40(6):865-879.

[17]Merkenschlager M.Jarid2 links microRNA and chromatin in Th17 cells[J].Immunity,2014,40(6):855-856.

[18]Gavin MA,Rasmussen JP,Fontenot JD,etal.Foxp3-dependent programme of regulatory T-cell differentiation[J].Nature,2007,445(7129):771-775.

[19]Marson A,Kretschmer K,Frampton GM,etal.Foxp3 occupancy and regulation of key target genes during T-cell stimulation [J].Nature,2007,445(7130):931-935.

[20]Stahl HF,Fauti T,Ullrich N,etal.miR-155 inhibition sensitizes CD4+Th cells for TREG mediated suppression[J].PloS One,2009,4(9):e7158.

[21]Listo A,Lu LF,O′Carroll D,etal.Dicer-dependent microRNA pathway safeguards regulatory T cell function[J].J Exper Med,2008,205(9):1993-2004.

[22]Zhou XY,Jeker LT,Fife BT,etal.Selective miRNA disruption in Treg cells leads to uncontrolled autoimmunity[J].J Exper Med,2008,205(9):1983-1991.

[23]Lu LF,Thai TH,Calado DP,etal.Foxp3-dependent microRNA155 confers competitive fitness to regulatory T cells by targeting SOCS1 protein[J].Immunity,2009,30(1):80-91.

[24]Kohlhaas S,Garden OA,Scudamore C,etal.Cutting edge:The Foxp3 target miR-155 contributes to the development of regulatory T cells[J].J Immunol,2009,182(5):2578-2582.

[25]Yao R,Ma YL,Liang W,etal.MicroRNA-155 modulates Treg and Th17 cells differentiation and Th17 cell function by targeting SOCS1[J].PLoS One,2012,7(10):e46082.

[26]Crotty S.T Follicular helper cell differentiation,function,and roles in disease[J].Immunity,2014,41(4):529-542.

[27]Hu RZ,Kagele DA,Huffaker TB,etal.miR-155 promotes T follicular helper cell accumulation during chronic,low-grade inflammation[J].Immunity,2014,41(4):605-619.

[28]Almanza G,Fernandez A,Volinia S,etal.Selected microRNAs define cell fate determination of murine central memory CD8 T cells[J].PloS One,2010,5(6):e11243.

[29]Gracias DT,Stelekati E,Hope JL,etal.The microRNA miR-155 controls CD8(+) T cell responses by regulating interferon signaling[J].Nature Immunol,2013,14(6):593-602.

[30]Tsai CY,Allie SR,Zhang WJ,etal.MicroRNA miR-155 affects antiviral effector and effector memory CD8 T cell differentiation[J].J Virol,2013,87(4):2348-2351.

[31]Lind EF,Elford AR,Ohashi PS.Micro-RNA 155 is required for optimal CD8(+) T cell responses to acute viral and intracellular bacterial challenges[J].J Immunol,2013,190(3):1210-1216.

[32]Zhang J,Cheng Y,Cui W,etal.MicroRNA-155 modulates Th1 and Th17 cell differentiation and is associated with multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis[J].J Neuroimmunol,2014,266(1-2):56-63.

[33]Li JY,Wan Y,Guo QY,etal.Altered microRNA expression profile with miR-146a upregulation in CD4+T cells from patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther,2010,12(3):R81.

[34]Stanczyk J,Pedrioli DM,Brentano F,etal.Altered expression of MicroRNA in synovial fibroblasts and synovial tissue in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,2008,58(4):1001-1009.

[35]Oertli M,Engler DB,Kohler E,etal.MicroRNA-155 is essential for the T cell-mediated control of helicobacter pylori infection and for the induction of chronic gastritis and colitis[J].J Immunol,2011,187(7):3578-3586.

[36]Escobar T,Yu CR,Muljo SA,etal.STAT3 activates miR-155 in Th17 cells and acts in concert to promote experimental autoimmune uveitis[J].Investigative Ophthalmol Visual Sci,2013,54(6):4017-4025.

[37]Krebs CF,Kapffer S,Paust HJ,etal.MicroRNA-155 drives TH17 immune response and tissue injury in experimental crescentic GN[J].J Am Soc Nephrol,2013,24(12):1955-1965.

[38]Murugaiyan G,Beynon V,Mittal A,etal.Silencing microRNA-155 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis[J].J Immunol,2011,187(5):2213-2221.

[39]Singh UP,Murphy AE,Enos RT,etal.miR-155 deficiency protects mice from experimental colitis by reducing T helper type 1/type 17 responses[J].Immunology,2014,143(3):478-489.

[40]Huffaker TB,Hu RZ,Runtsch MC,etal.Epistasis between microRNAs 155 and 146a during T cell-mediated antitumor immunity[J].Cell Reports,2012,2(6):1697-1709.

[41]Ji Y,Wrzesinski C,Yu ZY,etal.miR-155 augments CD8(+) T-cell antitumor activity in lymphoreplete hosts by enhancing responsiveness to homeostatic gamma(c) cytokines[J].Proceedings Nat Acad Sci USA,2015,112(2):476-481.

[42]Wang JF,Yu F,Jia XM,etal.MicroRNA-155 deficiency enhances the recruitment and functions of myeloid-derived suppressor cells in tumor microenvironment and promotes solid tumor growth[J].Int J Cancer,2015,136(6):E602-E613.

[43]Chen SQ,Wang L,Fan J,etal.Host miR155 promotes tumor growth through a myeloid-derived suppressor cell-dependent mechanism[J].Cancer Res,2015,75(3):519-531.

[收稿2015-10-22修回2015-12-14]

(編輯許四平)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.031

作者簡介：陳倩云(1989年-)，女，在讀博士，主要從事潰瘍性結腸炎免疫機制研究，E-mail:511958685@qq.com。 通訊作者及指導教師：范恒(1968年-)，男，博士，教授，博士生導師，主要從事中西醫(yī)結合消化研究，E-mail:fanheng009@aliyun.com。

中圖分類號R372.11R392.121G353.11

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)07-1065-05

①本文為國家自然科學基金資助項目(No.81573784)。