危重癥患者急性腎損傷的腎臟替代治療進展

劉晨溪，王 強

作者單位：072750 河北省保定市第二中心醫院泌尿外科(劉晨溪)；中國人民解放軍第252醫院泌尿外科(王強)

·新進展·

危重癥患者急性腎損傷的腎臟替代治療進展

劉晨溪，王 強

作者單位：072750 河北省保定市第二中心醫院泌尿外科(劉晨溪)；中國人民解放軍第252醫院泌尿外科(王強)

【摘要】危重癥患者合并急性腎損傷的死亡率高，腎臟替代治療是有效的治療和支持手段。然而，目前腎臟替代治療的時機、劑量、模式等都存在著爭議，本文就上述問題的研究現狀和進展做一綜述。

【關鍵詞】危重病；急性腎損傷；腎臟替代治療

劉晨溪，王強.危重癥患者急性腎損傷的腎臟替代治療進展[J].中國全科醫學，2016，19(4)：489-492.[www.chinagp.net]

Liu CX,Wang Q. Advances in renal replacement therapy for critical ill patients with acute kidney injury[J].Chinese General Practice，2016，19(4)：489-492.

Advances in Renal Replacement Therapy for Critical Ill Patients With Acute Kidney InjuryLIUChen-xi,WANGQiang.DepartmentofUrology，theSecondCentralHospital，Baoding072750，China

【Abstract】The mortality of critical ill patients with acute kidney injury is high,and renal replacement therapy(RRT) is an effective treatment method and supporting measure.However,it is controversial about the timing,dosage and pattern of the therapy.The article made a review of the status and progress of relevant research.

【Key words】Critical ill;Acute kidney injury;Renal replacement therapy

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是指腎功能短期內急劇下降。據報道，ICU中AKI的發生率達35%[1]，膿毒癥是AKI發生的主要原因，膿毒癥休克患者AKI的發生率約為50%[2]，膿毒癥合并AKI需要腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)患者的死亡率高達60%[3]，給治療帶來很大挑戰。RRT是治療危重癥AKI的重要手段，其不僅能夠替代腎臟功能，還能通過清除炎性遞質發揮免疫調節作用。目前，關于危重癥患者AKI的RRT還存在很多爭議：如RRT的適應證、開始及停止的時機、RRT的劑量、理想的治療模式、如何避免透析創傷等，許多觀點都需要大規模的研究進行論證。本文對危重癥患者AKI的RRT進展進行綜述。

1RRT的治療時機

危重癥患者AKI何時開始RRT？何時停止治療？這些都是懸而未決的問題。目前公認的開始RRT的指征指威脅生命的水、電解質、酸堿平衡紊亂，包括高鉀血癥、嚴重的代謝性酸中毒、容量負荷過重、明顯的尿毒癥癥狀、中毒。除上述這些情況，還沒有在治療時機方面達成共識。而何時停止RRT，改善全球腎臟病預后組織(kidney disease improving global outcome，KDIGO)則模糊地指出：當腎功能逐漸恢復至可以滿足機體需要時考慮停止[4]。

危重癥特別是膿毒癥合并AKI患者的氮質血癥并不突出。有學者提出，為發揮免疫調節而不是腎臟替代作用，可早期行RRT[5]。令人困惑的是，對于早期和晚期劃分存在各種分類方法，如根據肌酐、尿素氮水平、尿量、容量負荷狀態劃分。這增加了臨床研究的異質性，也使得研究結果缺乏可比性。PICARD研究是一項基于ICU患者的觀察性研究，發現晚期行RRT(尿素氮水平>76 mg/dl)的患者死亡率增加[6]。發表于2011年的一項系統回顧和Meta分析結果顯示，早期RRT有助于改善危重癥合并AKI患者的生存率。但是，入選研究存在很大異質性，15個研究中只有2個早期的小樣本隨機對照試驗(RCT，樣本量分別為71和28例)，此外對于早期和晚期的界定存在很大差別[7]。因為上述局限性，結果并不令人信服。

早期RRT是否能夠改善生存率，需要“早期”的統一界定，并通過大規模的RCT證實。目前已有2個正在開展的大型RCT：STARRT-AKI研究[8]由加拿大12家ICU參與，擬納入危重癥合并AKI患者(AKI患者要求符合RIFLE分級的“損傷”級別)，根據心血管系統的序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)選擇間斷血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)、持續低效透析(sustained low efficiency dialysis，SLED)或連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)模式。早期RRT組在篩選入組后12 h內開始RRT；晚期組在篩選入組后觀察7 d，出現下列情況開始RRT：(1)血鉀≥6.0 mmol/L；(2)碳酸氫根≤10 mmol/L；(3)氧合指數(PaO2/FiO2)<200；(4)持續AKI>72 h(持續AKI定義為自篩選后血肌酐下降<50%)。另一項是2012年發起的IDEAL-ICU研究[9]，涉及法國24個ICU，計劃納入膿毒癥休克合并AKI患者864例(AKI患者要求符合RIFLE分級的“衰竭”級別)。各中心根據情況自由選擇和切換IHD、SLED、連續性靜脈靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)、連續性靜脈靜脈血液透析(continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD)、連續性靜脈靜脈血液透析濾過(continuous veno-venous haemodiafiltration，CVVHDF)模式。早期RRT組在出現AKI后12 h內開始RRT，晚期RRT組在AKI后48～60 h開始RRT。主要研究終點為90 d死亡率。早期RRT是否能改善危重癥合并AKI患者的生存率還有待于上述RCT結果的證實。

目前，對停止RRT的指征鮮少關注，但適時退出RRT對預后至關重要。Uchino等[10]和Wu等[11]發表的兩個觀察性研究結果均證實，過早停止RRT使死亡率明顯增加。停止RRT的過程，不僅僅是簡單的中斷治療，還包括治療模式的轉變(如從CRRT過渡至IHD)、減少治療頻率和時間。根據KDIGO指南，腎功能逐漸恢復至可以滿足機體需要時停止RRT。然而準確評估正在進行RRT的危重癥患者的腎功能十分困難。IHD模式治療的患者，通過觀測2次治療間歇的尿量、尿肌酐排泄、血清肌酐及尿素氮的變化來評估腎功能。標準劑量的CRRT 48 h后血液中溶質可以達到穩態，此時可以通過測定尿液的內生肌酐清除率評價患者的腎功能[12]。排除利尿劑的干擾，尿量也是評價腎功能恢復的可靠標準。一項納入529例AKI患者的前瞻性觀察研究發現，尿量是停止RRT的有效預測指標[10]。

2RRT的治療劑量

有關于AKI治療劑量的爭論由來已久。確定AKI患者的RRT劑量，除了考慮小分子物質的清除率，還應結合容量、酸堿平衡、電解質、營養情況。KDIGO的AKI指南(2012)推薦：對于IHD和時間延長的RRT，建議每周Kt/V達到3.9；CRRT時，常用體質量標化的廢液流量來反映治療劑量，由于治療中斷、濾器通透性下降，實際治療劑量往往低于處方劑量，推薦CRRT廢液流量為20～25 ml·kg-1·h-1，為使治療達標，常提高設定值為25～30 ml·kg-1·h-1。

對于危重癥AKI，早期研究結果支持高劑量RRT。2000年Ronco等[13]發表的一項納入425例危重癥合并AKI患者的單中心RCT結果顯示，35、45 ml·kg-1·h-12個高劑量組的15 d生存率明顯高于低劑量組(20 ml·kg-1·h-1)，亞組分析顯示，高劑量RRT在患者中的優勢更為顯著，隨后引發了RRT劑量的爭論。然而，迄今為止的3個關于危重癥RRT劑量的多中心RCT均沒有發現高劑量血液凈化能夠改善AKI患者的生存率。ATN研究[14]納入1 124例危重癥合并AKI患者，其中膿毒癥占68%，平均SOFA為14.5。根據血流動力學情況選擇RRT模式(血流動力學不穩定的患者選擇CRRT或SLED，血流動力學穩定的患者選擇IHD)，隨機分為高劑量組和低劑量組。高劑量組每周行6次IHD或SLED或CVVHDF(劑量為35 ml·kg-1·h-1)；低劑量組每周3次IHD或SLED或CVVHDF(劑量為20 ml·kg-1·h-1)。結果提示，高劑量的RRT并沒有改善患者60 d生存率和腎功能恢復率。RENAL研究[15]納入澳大利亞和新西蘭35個中心的1 508例危重癥合并AKI患者，其中73.9%接受機械通氣，膿毒癥占49.4%。治療模式固定為CVVHDF，高低劑量組治療劑量分別為40、25 ml·kg-1·h-1。高劑量的CRRT并沒有降低患者的90 d死亡率(兩組死亡率均為44.7%)，而低磷血癥發生率明顯增加。發表于2013年的IVOIRE研究[16]納入法國18個ICU的140例膿毒癥休克合并AKI患者，分別給予高容量血液濾過(high-volume hemofiltration，HVHF)和標準容量血液濾過(standard-volume hemofiltration，SVHF)，劑量分別為70、35 ml·kg-1·h-1。結果顯示，HVHF并沒有降低膿毒癥休克AKI患者的28 d死亡率，HVHF組和SVHF組的死亡率分別為37.9%、40.8%。

以上3個大型的RCT均證實高劑量RRT并沒有改善危重癥合并AKI患者的生存率。有學者認為35～40 ml·kg-1·h-1尚未達到高劑量的治療窗口，加大劑量可能會帶來不同的結果。Zhang等[17]通過單中心的RCT，比較HVHF(50 ml·kg-1·h-1)與超高劑量血液濾過(extra high-volume hemofiltration，EHVHF，85 ml·kg-1·h-1)，結果發現對于治療膿毒癥合并AKI，EHVHF并沒有改善患者的28、60、90 d生存率。高容量血液凈化可有效地清除炎性遞質等中分子物質，但并沒有最終改善危重癥合并AKI患者的預后，其中的影響因素有待于進一步研究。

3RRT模式

目前RRT模式主要有：間斷性腎臟替代治療(intermittent renal replacement therapy，IRRT，以IHD為代表)、CRRT包括CVVH、CVVHD、CVVHDF和介于兩者之間的SLED。近年來，針對危重癥合并AKI還出現了HVHF、血漿濾過吸附(coupled plasma filtration and adsorption，CPFA)、高截留量血液透析(high cut-off haemodialysis，HCO-HD)及吸附治療等模式。

與IRRT相比，CRRT對溶質和液體的清除具有緩慢、連續、等滲的特點，對血流動力學的影響較小。因此，對于血流動力學不穩定、容量負荷過重、高分解代謝及膿毒癥相關AKI的患者，建議進行CRRT。危重癥合并AKI患者即使不考慮血流動力學，CRRT仍具有其他的優勢，它可使體溫、酸堿平衡和容量維持在更為穩定的狀態，而嚴格的容量控制有助于避免和治療心力衰竭、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。

一些觀察性研究結果顯示，CRRT有助于AKI患者腎功能的恢復，減少透析依賴[18-19]。然而迄今為止的RCT都不能證實CRRT在改善AKI患者的生存率方面占有優勢。一項包括15個RCT納入1 550例患者的Meta分析結果提示，CRRT并不能明顯改善AKI患者的住院死亡率、ICU死亡率及腎功能恢復率[20]。

多黏菌素B血液灌流是利用吸附的原理清除分子量大或者和蛋白結合緊密的物質(例如膿毒癥合并AKI患者體內的內毒素)。體外體內實驗均證實，多黏菌素B血液灌流能夠吸附內毒素，從而阻斷內毒素誘發炎性瀑布反應，減輕組織器官損傷。在日本這項技術已經廣泛用于膿毒癥的治療。EUPHAS研究[21]是一項多黏菌素B血液灌流的RCT，在意大利的10家ICU中開展，觀察腹部外科嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者，發現多黏菌素B吸附柱治療明顯改善患者的平均動脈壓(MAP)、氧合指數、SOFA及28 d死亡率，并減少血管活性藥物的用量。

4RRT導致的丟失綜合征(depletion syndrome)

隨著RRT在危重癥合并AKI患者中的廣泛應用，帶來的并發癥問題也逐漸凸顯。RCT證實，CRRT與IHD相比并沒有使危重癥合并AKI患者的死亡率得到改善，可能是因為CRRT的不良反應抵消了其正面作用[22]。為提高認識、早期治療，20世紀末提出了“透析創傷”的概念[22]，指RRT中出現的所有不良反應，包括有用物質的丟失、影響血流動力學、導管和體外循環通路并發癥、液體控制失常等。其中技術相關并發癥可以通過提高醫療、護理質量來減少，但是一些代謝相關并發癥，特別是有用物質的丟失——丟失綜合征是不可避免的，而且隨著CRRT劑量的增加而增加，并不能完全得到補充。

CRRT導致顯著的氨基酸丟失。ICU中AKI患者攝入不足，存在高分解代謝，再加上CRRT導致的丟失，容易導致負氮平衡。CRRT每日氨基酸(分子量為75～215 D)丟失量可達10～29 g，谷氨酰胺每日丟失量可達6.8 g。為維持正氮平衡，建議行CRRT的AKI患者蛋白質攝入1.5～1.8 g·kg-1·d-1，谷氨酰胺攝入0.3～0.6 g·kg-1·d-1[23]。

CRRT還存在碳水化合物和熱量丟失的問題，并且治療劑量與低體溫的發生率呈正相關。低體溫增加熱量丟失和氧耗，影響白細胞功能、凝血功能，使血管收縮、血壓升高。為預防低體溫，建議使用加熱裝置，使體溫保持在37 ℃以上。推薦CRRT時非蛋白熱卡攝入25～35 kcal·kg-1·d-1，其中2/3由碳水化合物提供，葡萄糖攝入<5 g·kg-1·d-1，另外1/3熱卡由脂類提供[23]。水溶性維生素和微量元素的丟失受蛋白結合率、分布容積、體液稀釋、置換液/透析液成分的影響。因每日丟失維生素C 58 mg，葉酸290 μg，腸內或腸外營養補充需大于清除，推薦每日補充維生素B12 mg、維生素B22 mg、維生素B320 mg、維生素B510 mg、維生素B124 mg、維生素H 200 mg、葉酸1 mg[23]。隨著研究的深入和營養制劑的發展，危重癥營養支持的目的也不單是能夠滿足于供給細胞代謝所需的能量與營養底物、維持組織器官的結構與功能，還希望通過一些具有特殊藥理作用的營養素來影響應激狀態下體內炎性反應和免疫功能。如谷胱甘肽和ω-3多聚不飽和脂肪酸可減輕氧化應激，發揮免疫調節作用。

RRT還增加了藥物(包括抗生素)的清除，清除率取決于治療模式、種群差異、透析膜材料。盡管認識到特別藥物(如抗菌藥物)對危重癥患者預后的重要影響，RRT中大量藥物的清除仍是未知的。研究報告了各種藥物在RRT中可顯著地丟失[24]。但是，因為RRT設置參數的差異、研究人群的異質性、藥物和濾過膜的不同作用，藥物的丟失量差異較大。一般來說，低蛋白結合力、低分布容積和通過腎臟清除代謝的藥物受CRRT影響大。因此，需要識別哪種藥物可顯著地被RRT清除，來減少劑量不足的風險。

5小結

RRT是危重癥合并AKI的有效治療和支持手段。關于RRT的爭議問題還有待于證據充分的RCT來證實。掌握合適的治療時機、劑量、模式，減少和及時補充有用物質的丟失，避免RRT的不良反應，將有助于改善危重癥合并AKI患者的生存率。

作者貢獻：劉晨溪撰寫論文、成文并對文章負責；王強進行文獻檢索、質量控制與審校。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]Ostermann M,Chang RW.Acute kidney injury in the intensive care unit according to RIFLE[J].Crit Care Med,2007,35(8):1837-1843.

[2]Pavon A,Binquet C,Kara F,et al.Profile of the risk of death after septic shock in the present era:an epidemiologic study[J].Crit Care Med,2013,41(11):2600-2609.

[3]Bagshaw SM,George C,Bellomo R.Early acute kidney injury and sepsis:a multicentre evaluation[J].Crit Care,2008,12(2):1-9.

[4]Granado R,Mehta RL.Withholding and withdrawing renal support in acute kidney injury[J].Semin Dial,2011,24(2):208-214.

[5]Rimmele T,Kellum JA.High-volume hemofiltration in the intensive care unit:a blood purification therapy[J].Anesthesiology,2012,116(6):1377-1387.

[6]Liu KD,Himmelfarb J,Paganini E,et al.Timing of initiation of dialysis in critically ill patients with acute kidney injury[J].Clin J Am Soc Nephrol,2006,1(5):915-919.

[7]Karvellas CJ,Farhat MR,Sajjad I,et al.A comparison of early versus late initiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury:a systematic review and meta-analysis[J].Crit Care,2011,15(1):R72.

[8]Smith OM,Wald R,Adhikari NK,et al.Standard versus accelerated initiation of renal replacement therapy in acute kidney injury (STARRT-AKI):study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials,2013,14(1)：320.

[9]Barbar SD,Binquet C,Monchi M,et al.Impact on mortality of the timing of renal replacement therapy in patients with severe acute kidney injury in septic shock:the IDEAL-ICU study (initiation of dialysis early versus delayed in the intensive care unit):study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials,2014,15(1)：1162-1167.

[10]Uchino S,Bellomo R,Morimatsu H,et al.Discontinuation of continuous renal replacement therapy:a post hoc analysis of a prospective multicenter observational study[J].Crit Care Med,2009,37(9):2576-2582.

[11]Wu VC,Ko WJ,Chang HW,et al.Risk factors of early redialysis after weaning from postoperative acute renal replacement therapy[J].Intensive Care Med,2008,34(1):101-108.

[12]Ho KM,Liang J,Hughes T,et al.Withholding and withdrawal of therapy in patients with acute renal injury:a retrospective cohort study[J].Anaesth Intensive Care,2003,31(5):509-513.

[13]Ronco C,Bellomo R,Homel P,et al.Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure:a prospective randomised trial[J].Lancet,2000,356(9223):26-30.

[14]Palevsky PM,Zhang JH,O′Connor TZ,et al.Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury[J].N Engl J Med,2008,359(1):7-20.

[15]Bellomo R,Cass A,Cole L,et al.Intensity of continuous renal-replacement therapy in critically ill patients[J].N Engl J Med,2009,361(17):1627-1638.

[16]Joannes-Boyau O,Honore PM,Perez P,et al.High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury (IVOIRE study):a multicentre randomized controlled trial[J].Intensive Care Med,2013,39(9):1535-1546.

[17]Zhang P,Yang Y,Lv R,et al.Effect of the intensity of continuous renal replacement therapy in patients with sepsis and acute kidney injury:a single-center randomized clinical trial[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(3):967-973.

[18]Bell M,Granath F,Schon S,et al.Continuous renal replacement therapy is associated with less chronic renal failure than intermittent haemodialysis after acute renal failure[J].Intensive Care Med,2007,33(5):773-780.

[19]Uchino S,Bellomo R,Kellum JA,et al.Patient and kidney survival by dialysis modality in critically ill patients with acute kidney injury[J].Int J Artif Organs,2007,30(4):281-292.

[20]Rabindranath K,Adams J,Macleod AM,et al.Intermittent versus continuous renal replacement therapy for acute renal failure in adults[J].Cochrane Database Syst Rev,2007,18(3):CD003773-CD003773.

[21]Cruz DN,Antonelli M,Fumagalli R,et al.Early use of polymyxin B hemoperfusion in abdominal septic shock:the EUPHAS randomized controlled trial[J].Jama,2009,301(23):2445-2452.

[22]Maynar Moliner J,Honore PM,Sanchez-Izquierdo Riera JA,et al.Handling continuous renal replacement therapy-related adverse effects in intensive care unit patients:the dialytrauma concept[J].Blood Purif,2012,34(2):177-185.

[23]Honore PM,De Waele E,Jacobs R,et al.Nutritional and metabolic alterations during continuous renal replacement therapy[J].Blood Purif,2013,35(4):279-284.

[24]Schetz M.Drug dosing in continuous renal replacement therapy:general rules[J].Curr Opin Crit Care,2007,13(6):645-651.

(本文編輯：閆行敏)

(收稿日期：2015-10-20；修回日期：2015-12-27)

【中圖分類號】R 692

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.04.029

通信作者：劉晨溪，072750 河北省保定市第二中心醫院泌尿外科；E-mail：doctor_liuchenxi@163.com