卵巢癌新輔助化療的研究進展

胡 蘭（四川省成都市金堂縣第三人民醫院，四川 金堂 610406）

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卵巢癌新輔助化療的研究進展

胡 蘭
（四川省成都市金堂縣第三人民醫院，四川 金堂 610406）

卵巢癌是女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，其惡性度高、進展快、易復發、預后差，且在明確診斷時多屬晚期，多數患者無法實行滿意治療，從而影響預后。隨著科學的不斷進步，國外新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy treatment，NACT）的應用，使手術切凈率大大地提高，但新輔助化療在國內卵巢癌上應用仍存在諸多爭議，本文就NACT聯合間隔性細胞減滅術的概念，適應人群，評估及篩查方法，實施方案，對預后的影響以及應用前景進行進一步綜述。

新輔助化療；間隔性減滅術；卵巢癌；預后

卵巢癌（Ovarian cancer，OC）由于早期起病隱匿，無特異性癥狀，發病部位隱蔽，約70%患者在確診時已屬晚期 （國際婦產科聯盟分期Ⅲ～Ⅳ期）［1］，同時，針對晚期卵巢癌也缺乏有效的治療措施，5年生存率仍然較低。目前標準的治療方案主要是以手術治療為主，術后輔以化療、放療等綜合性臨床治療方法。多數文獻報道［2-4］指出最大限度實施腫瘤細胞減滅，是患者預后的最重要的獨立影響因素，但是實際上能達到滿意的腫瘤減滅術患者僅占30%～60%（Ⅲ～Ⅳ期）［5］。針對通過術前評估估計不能達到滿意的腫瘤細胞減滅術以及由于年齡、內外科合并癥等自身因素而不適合手術的患者，Griffiths等［6］率先使用了新輔助化療（NACT）治療晚期卵巢癌，隨后國內外就新輔助化療（NACT） 聯合間隔性細胞減滅術（interval debulking surgery，IDS）在晚期卵巢癌中的應用展開了廣泛的研究，并取得了一定的成果。

1　卵巢癌新輔助化療的概念

廣義上卵巢癌新輔助化療的概念［7］包括以下兩種：①通過診斷性腹腔鏡手術、腹腔穿刺活檢以及腹水細胞學等檢查手段確診為晚期卵巢癌后，綜合考慮不適合行初次腫瘤細胞減滅術，而先行以鉑類藥物為基礎的化療后再行腫瘤細胞減滅術的治療方式；②初次腫瘤細胞減滅術未能達到理想的標準，術后予以化療后再次行手術治療。目前臨床得以應用的新輔助化療多為第一種情況。

2　卵巢癌新輔助化療的適應證

關于NACT的適應證，目前尚無明確一致的定論。臨床上選擇晚期卵巢癌新輔助化療需要有經驗的婦科專科醫師對患者的情況進行全面的評估［11-12］。Vergote等［13］提出新輔助化療的絕對適應證為：①FIGO分期Ⅳ期；②肝門、腸系膜上動脈等部位的轉移灶＞1 g。相對適應證：①彌漫性腹膜轉移（＞100 g）；②估計轉移病灶總量＞1 kg；③大的塊狀腹膜轉移灶（＞10 g）；④大量腹水（＞5 L）；⑤WHO體能狀況達到2、3級。以上5個條件中滿足其中2項被認為應接受新輔助化療。此外，Leuven大學醫院［14］的學者認為，新輔助化療的選擇標準：①病理學診斷的卵巢癌（或輸卵管癌） FIGO分期Ⅲc～Ⅳ期。②腸系膜上動脈周圍或肝門處的轉移灶＞2 cm。③肝內轉移（多發性轉移或數個腹腔外轉移灶＞2 cm）。④廣泛的累及腸道漿膜層，迫使腸道切除長度超過1.5 m。⑤估計轉移病灶超過1 kg。⑥患者一般情況無法耐受腫瘤細胞減滅術。盡管影像學檢查、血清學指標檢測、診斷性腹腔鏡的臨床應用，目前仍無最有效、最特異的檢測指標指導臨床醫師準確的選擇何時采用NACT，因此，結合患者腫瘤分級分類、轉移情況、自身條件及合并疾病等綜合判斷評估才能達到最佳的晚期卵巢癌治療。

3　卵巢癌新輔助化療的篩選手段

術前輔助檢查能夠有效評估能否完成最佳腫瘤細胞減滅術，如CT檢查、CA125等血清學檢測、診斷性腹腔鏡等的應用在術前評估的地位越來越重要。

3.1影像學檢查：影像學檢查能準確的發現晚期卵巢癌患者中瘤灶大小、轉移情況，因此在卵巢癌術前評估中有重要作用。Dowdy等［15］發現CT檢查提示的彌漫性腹膜增厚的晚期卵巢癌患者中只有32%可以達到滿意的腫瘤細胞減滅術，揭示CT檢查對治療方式的選擇有參考價值。隨后，Axtell等［16］篩選出了13個具有推測力的CT檢查參數，包括盆壁受累和（或）輸尿管積水、腹膜增厚、腎動脈上方主動脈淋巴結≥1 cm等。MRI與CT發現癌灶能力相當，當高度懷疑盆腔淋巴結轉移時，PET-CT發現癌灶的敏感性高于MRI和CT。因此，如何選擇影像學檢查需結合患者疾病分期、轉移情況及經濟情況綜合考慮。

3.2血清腫瘤標志物檢測：術前血清腫瘤標志物對晚期卵巢癌患者理想腫瘤細胞減滅術有一定預測價值。目前最常用的血清腫瘤標志物包括：CA125、HE4等。Obeidat等［17］研究發現CAl25低于500 U/mL時，達到滿意減瘤術者為73%，高于500 U/mL時達到滿意減瘤術者僅有26%。人附睪蛋白4（human epididymis protein4，HE4）是近年來新發現的腫瘤標志物，Anqioli等［18］研究指出HE4相對于CA125是一個更好的預測標志物，當HE4低于262 pmol/L時，它對滿意腫瘤細胞減滅術預測的敏感性及特異性達到86.1%、89.5%，而當CA125低于414 U/mL其敏感度及特異度僅有58.3%、84%。他進一步指出當HE4低于262 pmol/L，同時腹水量少于500 mL時對滿意腫瘤細胞減滅術預測的敏感度及特異度達到100%、89.5%。

3.3手術探查法：手術探查不僅可以評價減瘤手術的可行性，而且還可以明確診斷分期，在臨床上得以應用。2008年Fagotti等［19］設計了一個通過腹腔鏡檢查的評分標準，用來判斷減瘤手術的可行性。①網膜餅狀；②腫瘤腹膜轉移；③腫瘤橫膈轉移；④腫瘤腸系膜轉移；⑤胃腸道浸潤；⑥肝轉移。符合以上任一項為2分，總分≥8分被認為無法達到理想減瘤程度。隨后他進一步的研究顯示利用腹腔鏡預測滿意減瘤手術的準確率達90%［20］。近期Rutten等［21］對六組人群的7篇文獻總結發現：腹腔鏡是一項很有前景的檢測手段，但是由于文獻數量偏少、文獻間差異較大，并不能通過這些文獻得出一致的結論。

4　卵巢癌新輔助化療的方案及實施方法

卵巢癌患者對以鉑類+紫杉醇治療一線化療方案有良好反應，故NACT現多采用鉑類+紫杉醇。關于新輔助化療的療程數，目前無統一標準，但常用3～4個療程化療，每3周1次。但也有學者認為l～2個療程較合理，一般不超過3個療程［22］。NACT 多采用靜脈給藥及腹腔灌注化療方式，此外還有動脈介入治療等治療方式。

5　卵巢癌新輔助化療的療效及對預后的影響

目前國際上對卵巢癌NACT的相關研究多為回顧性研究，其得到的結論尚不統一。

5.1新輔助化療的療效及預后：近期歐洲腫瘤研究與治療組織（EORTC）進行的多中心隨機對照試驗［23］及Melissa等一項6844例晚期卵巢癌的研究結果［24］均認為：新輔助化療能夠增加滿意的腫瘤細胞減滅術機會，減少圍手術期并發癥的發生率，但是患者生存時間與總體生存率無明顯改變。2010年Vergote等［25］公布了一項納入670例Ⅲc～Ⅳ期卵巢癌患者的大樣本多中心的前瞻性隨機對照臨床研究結果，該研究指出，二者的無瘤生存期及總體生存期均無顯著性差異，且對于遠處轉移灶＜5 cm的患者，PDS組的總體生存期甚至略長于NACT組。

5.2影響預后的相關因素

5.2.1滿意腫瘤細胞減滅術：滿意的腫瘤細胞減滅術是預后的最重要的獨立影響因素。Rosen等［26］對326例晚期卵巢癌患者回顧性調查發現NACT-IDS與PDS術后無殘留癌灶率是50.1%、41.5%，但前者的7年生存率卻只有8.6%（后者是41%）；但相對于PDS術后殘留癌灶組患者，術后無殘留癌灶組的7年生存率達到73%（術后殘留癌灶組僅有21%）。Bristow等［27］對22篇以鉑類藥物為基礎的卵巢癌新輔助化療的文獻進行分析后發現，實現滿意腫瘤細胞減滅術的患者比例是影響存活率的主要因素。

5.2.2間隔手術前化療次數：中間減瘤術術前給予3個療程的以鉑類和紫杉醇為基礎的化療方案在國際上得到多數研究的支持。Bristow等［27］指出術前化療次數與存活率呈負相關，每增加1個療程化療，中位存活時間將減少4.1個月；而Loizzi等［28］則認為，新輔助化療組化療少于3輪的患者和大于3輪的患者在化療反應率、存活率、滿意腫瘤細胞減滅術比例等方面均無明顯差異。術前化療的目的是僅僅為了達到滿意的腫瘤細胞減滅術，因此，大多數人選擇3個療程，3個療程也僅是相關報道的平均值，每一位患者可能存在差異，所以，臨床上根據患者一般狀況、腫瘤對化療的敏感性以及醫師的手術水平，以3個療程為參考，也許更有利于患者的治療。

5.2.3化療藥物及其耐藥性：Shibata等［29］研究指出，晚期卵巢癌患者接受以順鉑為基礎藥物的新輔助化療時，每周順鉑劑量≥18 mg/m2的化療患者存活率明顯高于每周順鉑劑量＜18 mg/m2的化療患者。同時，Bristow等［27］在Meta分析也指出使用紫杉醇的患者比例增加10%，中位存活時間延長1.6個月。以上研究證實了當前晚期卵巢癌化療方案的療效，但化療本身也會帶來對患者存活時間、生活質量及化療并發癥的影響，因此化療有效的最低劑量的選擇仍需要進一步研究，此外還有學者對接受新輔助化療的患者化療后腫瘤組織進行病理活檢以指導術后化療用藥。

6　卵巢癌新輔助化療的優勢和劣勢

隨著越來越多對卵巢癌新輔助化療的臨床研究的報道，大家逐漸認可了新輔助化療的優勢：①減小腫瘤體積，減輕腫瘤負荷，提高腫瘤切除率；②縮短減瘤手術時間，減少術中出血。丹麥學者最近研究［8］指出手術耗時由130 min降低至120 min，術中出血量由700 mL降低至400 mL，縮短平均住院日，提高對手術的耐受性，改善患者生存質量；③降低手術相關并發癥的發生；④控制腹水，使腫瘤細胞進入“休眠狀態”，減少手術時因擠壓、機械等原因引起的腫瘤細胞擴散、種植，減少術后復發與轉移；⑤了解腫瘤對化療藥物的敏感性，幫助選擇有針對性的術后化療。

然而越來越多的學者發現NACT會增加卵巢腫瘤細胞的耐藥性［9］，并可能損害患者的長期生存率［10］。但無論如何，卵巢癌新輔助化療的出現，為無法耐受直接手術或預計無法進行滿意腫瘤細胞減滅術的卵巢癌患者提供了新的治療選擇。

7　卵巢癌新輔助化療的前景展望

新輔助化療作為部分卵巢癌患者的替代療法，雖然取得了一些進展，但多為回顧性研究或小樣本前瞻性非隨機試驗，其結論不盡一致。對于NACT是否對卵巢癌患者的生存時間及生活質量有益，就目前僅有的研究來看，似乎更傾向于其對延長患者生存期并無顯著益處。新輔助化療對卵巢癌患者的影響如存活率、并發癥的發病率、治療相關病死率、生活質量、治療成本等有待大規模隨機試驗來研究；但對于手術水平一般、客觀條件受限而不能達到滿意腫瘤細胞減滅術的基層醫院，NACT有更大的意義。

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