晚期早產兒研究進展

馬聰　祝大麗

昆明醫科大學第二附屬醫院兒科，云南昆明650101

晚期早產兒研究進展

馬聰祝大麗▲

昆明醫科大學第二附屬醫院兒科，云南昆明650101

晚期早產兒是指胎齡為340/7～366/7出生的新生兒，在早產兒中占比逐年上升，并具有不同于小早產兒和足月兒的特征。本文就晚期早產兒的流行病學特點、住院過程、預后、并發癥及神經系統發育等方面的研究進展進行綜述。

晚期早產兒；并發癥；疾病特征；預后

晚期早產兒是指胎齡為340/7～366/7出生的新生兒，過去被稱為“近足月兒”（near-term infant）。2005年，美國國立兒童健康與人類發育研究所（the National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）將這類“近足月兒”改名為“晚期早產兒”（late-preterm infant）[1]。“晚期早產兒”的名稱突出了該類新生兒早產的特性，而“近足月兒”則易被誤解為與足月兒相似，并不屬于出生高危人群。實際上，由于在解剖學及生理學等各個方面發育的不成熟，晚期早產兒較足月兒有更高的并發癥發病率及死亡率。隨著我國“二胎”政策的放開，新生兒尤其是晚期早產兒出生人數將不斷上升，進一步研究晚期早產兒的臨床特征，將有利于提高臨床醫師的診療水平，降低晚期早產兒的患病率。

1　晚期早產兒的流行病學

近幾十年來，全球早產兒的出生率逐年提升，早產兒約占所有新生兒數量的12.5%，而晚期早產兒占所有早產兒數量的72%[2]。在我國，早產兒的亞群分布以相對成熟的晚期早產兒為主[3]。20世紀90年代后期，全球新生兒學界才逐步增加對晚期早產兒的研究，目前各方對其生物學及發病機制的掌握還相當欠缺，且相關診治手段往往是基于過往小早產兒或足月兒的研究。因此，進一步深入研究晚期早產兒這一高危群體是非常有必要的。

導致晚期早產兒出生的原因主要有胎膜早破、妊娠期高血壓病、羊水過少、胎兒宮內窘迫、多胎妊娠等，其中以胎膜早破和妊娠期高血壓病為多見[4]。晚期早產兒生后所面臨的臨床問題不僅包括呼吸系統、消化系統及神經系統等近期與遠期并發癥，還包括代謝紊亂、感染、體溫不穩定等不適，其中以呼吸系統疾病的發病率最高，包括肺炎、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒濕肺、氣胸、持續性肺動脈高壓等。有報道指出[5]，近8%的晚期早產兒在出生后需要輔助供氧1 h以上，同時晚期早產兒需要呼吸支持的比例約為足月兒的3倍。因此，新生兒尤其是晚期早產兒出生后面臨最迫切的臨床問題是其呼吸系統的并發癥。

至今，造成晚期早產兒出生率增長的原因尚不清楚，存在如下幾方面可能：①輔助生殖技術的不斷發展及應用，致使多胎率上升。②因產科對圍產期不良事件監護水平的提高，使胎兒在面臨相關圍產期危象時，可立即給予其剖宮產等處理措施，故孕34～36周的分娩人數相應增加。③隨著社會與經濟的發展、生活節奏的加快，孕婦較以往更易暴露于一些高危因素中，而增加了早產的風險。④孕婦自主選擇剖宮產的人數逐年增加。

2　晚期早產兒的住院經過及預后

2.1入住新生兒重癥監護室

晚期早產兒是否需入住新生兒重癥監護室（neonatal intensive care unit，NICU），主要取決于其胎齡大小、是否有并發癥及其所需監護的程度[6]。Hossain S等[7]研究發現，33%入住NICU的患兒均為胎齡34周以上的早產兒，而所有胎齡34周以上的早產兒均有50%的可能入住NICU。這些患兒因需要額外提供能量、心電監測、早產兒并發癥的管理及新生兒的特殊護理而入住NICU，正因為晚期早產兒對于NICU的需求度高于足月兒，故其整體的發病率及死亡率也高于足月兒。

2.2平均住院日

一項近期的研究顯示66%的晚期早產兒可在出生后4 d或更多天后出院。一項來自Bulut C等[8]的研究顯示胎齡34周的早產兒平均住院日約為5.9 d，而同期的足月兒則僅為1.8 d。更長的平均住院日也意味著晚期早產兒的住院費用遠高于足月兒，約是足月兒的5～6倍。因此，晚期早產兒較足月兒住院時間更長，住院費用更多。

2.3臨床轉歸及預后

近期兩項研究分別報道晚期早產兒的病死率高于足月兒，其中晚期早產兒病死率為1.2%、0.8%，同期足月兒分別為0.08%、0.40%[9，10]。另有相關研究表明[11]，生后1個月內，晚期早產兒發生死亡的可能性為足月兒的44倍，并且在生后1年內，晚期早產兒仍較足月兒有22倍的可能性發生死亡，同時其出院后再次住院率為足月兒的2.5倍。預后方面，晚期早產兒生后兩年內出現生長發育遲緩的風險大于足月兒，且發生腦癱的可能性是足月兒的3倍，而遠期出現學習能力低下的風險也高于足月兒[12]。目前在我國，晚期早產兒遠期生長發育情況及智力水平的研究相對較少，但該方向的研究潛力巨大。

3　晚期早產兒的呼吸系統

相比足月兒，晚期早產兒患呼吸系統疾病的風險更大，如常見的新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）及新生兒暫時性呼吸困難（transient tachypnea of the newborn，TTN）等，這些疾病也成為晚期早產兒入住NICU的重要原因[13]。孕育在母體內胎兒的肺充滿了液體，而歷經圍產期后，這些液體將需要被全部清除，但傳統的陰道擠壓及靜水壓的變化僅能使部分液體重吸收，而生后，上皮鈉通道（Epithelial sodium channels，ENaCs）在轉運剩余肺部液體的過程中發揮著極其重要的作用，但ENaCs的表達與胎齡直接相關，足月兒擁有最高表達的ENaCs，同時晚期早產兒ENaCs表達水平相對較低，這直接限制了晚期早產兒在出生后肺中液體的清除能力。

陰道分娩可完全動員胎兒體內激素及兒茶酚胺的分泌，從而有利于分娩中胎兒呼吸系統的成熟。但陰道分娩的缺失使肺發育不良在晚期早產兒中多見，隨著剖宮產數量的增加，晚期早產兒患相關肺疾病，尤其是RDS的風險大大增加。最近一項研究表明，晚期早產兒發生RDS的概率是足月兒的8～9倍，且23%～30%的晚期早產兒生后需要及時的呼吸支持，其中3%～4%甚至需要機械通氣[14]。因此，呼吸窘迫是晚期早產兒中最常見的不良后果之一，而合理規劃分娩的方式、時間、地點，并適當地調配人力、物力資源，可減少該風險發生的可能。

除此之外，晚期早產兒中呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）感染已成為目前研究的熱點。晚期早產兒因其免疫系統發育不成熟，同時肺的順應性較差而導致其用力呼氣的流量較小，氣體交換能力較弱，所以更易發生RSV感染，且以下呼吸道為劇[25]。大多數研究認為晚期早產兒易感染RSV的主要原因是早產，但來自冰島的一項研究認為其原因除早產外，還應與呼吸道合胞病毒流行季節時患兒的年齡、出生體重、出生順序（如已有1個以上的哥哥或姐姐）有相關性。Korsten K等[15]的研究還認為，針對晚期早產兒感染RSV，由于各國人口及環境特征上的差異，每個國家及地區需要有個體化的防治方案。總之，晚期早產兒應在5歲之前均被給予密切監護與照顧，而護理上則更應注意保持呼吸道通暢、維持體液平衡、控制體溫、保證氧合等[16]。

4　晚期早產兒的內分泌及代謝調節

4.1低血糖

晚期早產兒出生后低血糖發生率約為足月兒的2～3倍。因其出生后出現低血糖的情況較足月兒多見，故也暗示著胎兒在子宮外的適應能力較弱。由于肝內葡萄糖-6-磷酸酶合成延遲、腸內營養不足、胃腸道發育不成熟及吸吮吞咽反射較弱，大多數晚期早產兒需要輸注葡萄糖來維持其正常的血糖濃度[17]。加之晚期早產兒需對抗其他各系統的并發癥，其出現低血糖的風險可持續至出生后1～2 d，因此，晚期早產兒低血糖出現的時間將更早，持續時間將更長。晚期早產兒的碳水化合物代謝特點迄今尚不明確，但已知其對葡萄糖的調節功能很不成熟，因此對于出生時需要復蘇搶救的晚期早產兒，發生低血糖的可能性更大，故應積極監測其血糖水平，不僅在復蘇搶救時，甚至在復蘇后的病情穩定階段。

4.2低體溫

晚期早產兒在生后12 h內常因不能有效地完成從宮內到宮外的環境適應及轉換而發生低體溫，并有可能因低體溫加重其本身已存在的呼吸窘迫癥狀。一般認為，新生兒生后對寒冷刺激的適應能力，與其胎齡、體表面積、棕色脂肪和白色脂肪含量及下丘腦的發育成熟度有關。而棕色脂肪的聚集、成熟及與其代謝相關激素（催乳素、去甲腎上腺素、碘甲腺氨酸鈉和皮質激素等）的含量,需在胎兒足月時才能達到高峰。而晚期早產兒的白色脂肪存儲量不足，不能用于有效隔熱，也不能像足月兒那樣利用棕色脂肪來有效產熱，因此更容易發生低體溫。

5　晚期早產兒的胃腸道及喂養功能

5.1吸吮及吞咽

由于神經系統發育不成熟，晚期早產兒的吸吮吞咽協調能力較差，而吸吮、吞咽及呼吸等動作需同步并適當協調，經口喂養才能保證安全、有效，這使得患兒在接受母乳或配方奶喂養時易出現吐奶等不適。經口喂養困難常出現在30%～40%的晚期早產兒中，同時隨著胎齡的增加，困難程度遞減[18]。對不同胎齡、不同出生體重的晚期早產兒采取不同的喂養策略，是成功經口喂養的關鍵。

5.2胃腸道的功能

鑒于晚期早產兒腸壁蠕動能力較弱，其發生喂養不耐受的可能性較大。吸吮吞咽反射需在胎齡34周后緩慢成熟，且胃腸道的功能、排空能力也與胎齡密切相關，且其食道、胃及腸道的蠕動和括約功能均較足月兒不成熟[19，20]，這使得晚期早產兒達到全腸喂養需要更長時間，也潛在延長了平均住院日。

5.3高膽紅素血癥

晚期早產兒的黃疸主要是由于膽紅素生成過多、肝酶不成熟以及膽紅素排泄障礙等原因所致，其黃疸的發生率、嚴重程度、持續時間均較足月兒更甚。吸吮吞咽反射的不成熟也在增加黃疸的風險中扮演了重要角色，而不充足的母乳喂養所致不同程度的脫水加重了腸肝循環，成為其黃疸的又一個重要原因。最嚴重的后果，即高膽紅素血癥增加了患兒發生膽紅素腦病的風險[21]。

5.4母乳喂養

母乳喂養是晚期早產兒較足月兒所獨有的一個重要挑戰。由于晚期早產兒較少的清醒時間、較差的體力、較不成熟的吸吮，使得其并不能完全勝任消化并排空母乳的任務[22]，這不僅影響了母乳的分泌，也無法向新生兒提供足量的營養。同時，醫院這一并不完全適合母乳喂養的場所，更增加了患兒脫水、住院時間延長的可能性。家屬與護士會假定患兒什么時候需要喂養、什么時候需要睡眠，而給予適當毫升數的乳類喂養，但實際上，當患兒受到喂養時，其能量儲存可能已耗竭，甚至不能承受吸吮吞咽所需的卡路里消耗。目前晚期早產兒院內喂養主要是基于醫療機構的規章或醫生的醫囑，而不是患兒的需求。一篇來自全美母乳喂養醫學會（Academy ofBreastfeeding Medicine）的指南建議[23]：家屬及護理人員應基于患兒的需要，即其發出的各種需要喂養的信號，來合理滿足其喂養數量及時間的要求。

6　晚期早產兒的中樞神經系統

相比于足月兒欠成熟的神經元控制能力，晚期早產兒在大腦發育方面面臨更大風險。胎兒大腦的發育是隨著孕周的增加而不斷成熟的，因此孕晚期是大腦發育的重要時期，不同類型的神經元構造與回路在這一時期發育完成。孕34周晚期早產兒大腦的重量約為足月兒大腦的65%[24]，這意味著本應在34～40周快速發育的大腦需提前適應宮外環境。孕晚期是小腦微粒細胞增殖、分裂的重要時期，約25%小腦容積是在該期發育完成[25]，但分娩時遭遇相關損傷會導致部分小腦潛在的損傷，甚至遠期的神經系統后遺癥。

一項對健康晚期早產兒的隨訪研究發現[2]，當隨訪至4～15歲時，其認知、成績、社會技巧、行為及情感方面與同期足月兒相比無明顯異常。而在生后出現并發癥的晚期早產兒中，其綜合概念能力、非動詞性推理能力及空間想象力的評價得分均低于足月兒，尤以空間想象能力方面的差距較大。與此同時，男性晚期早產兒比男性足月兒的非動詞性推理能力低8倍，綜合概念能力較女性晚期早產兒低7倍。尤其是曾因并發癥而進入NICU的或出生體重低于2 kg的晚期早產兒在學齡前期的認知能力較差[26,27]。盡管隨著胎齡的增加，早產兒的認知能力也隨之增加，但該研究還揭示出男性也是晚期早產兒的風險因素之一，故僅憑胎齡尚不能預測其遠期神經認知能力的發展趨勢。因此，今后的研究應該著重闡明其認知能力減弱的主要病因，并采取相應的保護措施使這些高危的晚期早產兒能夠順利入學。

7　小結

全球晚期早產兒的數量不斷增加，甚至已超過所有早產兒數量的70%。晚期早產兒有更大的發生呼吸系統疾病的風險，如新生兒呼吸窘迫綜合征和新生兒暫時性呼吸困難等，并且由于各系統發育的不完善，這些患兒生后易發生低體溫、低血糖等不適，而喂養困難將出現得更早，持續得更久，影響得更遠，同時應密切警惕這些患兒遠期所可能發生的神經系統后遺癥。

這些問題，需要醫生及護士通過重視這類曾被忽視、但面臨巨大風險的晚期早產兒來解決。大約1/5的晚期早產兒可通過嚴格執行指南或共識來避免早產，從而使其擁有一個安全的胎兒、圍產期及新生兒環境。最終各個家庭需要討論并決定其新生兒應接受何種新生兒監護及護理，雖然這些新生兒也許接近足月或已入住普通新生兒病房，但這并不意味著他們等同于足月兒，或承擔與足月兒相當的新生兒發病率的風險。

[1]Kugelman A，Colin AA.Late preterm infants：Near term but still in a critical developmental time period[J].Pediatrics，2013，132（4）：741-751.

[2]Gkentzi D，Dimitriou G.Long-term outcome of infants born late preterm[J].Current Pediatric Reviews，2014，10（4）：263-267.

[3]邵肖梅，葉鴻瑁.實用新生兒學[M].北京：人民衛生出版社，2011：59-60.

[4]Rather GN，Jan M，Rafiq W，et al.Morbidity and mortality pattern in late preterm infants at a tertiary care hospital in Jammu&Kashmir，Northern India[J].Journal of Clinical&Diagnostic Research Jcdr，2015，9（12）：1-4.

[5]Jakiel G，Wilinska M，Binkowska M，et al.Late preterm infants-impact of perinatal factors on neonatal results.A clinical study[J].Annals of Agricultural&Environmental Medicine Aaem，2015，22（3）：536-541.

[6]Whyte RK.Neonatal management and safe discharge of late and moderate preterm infants[J].Seminars in Fetal& Neonatal Medicine，2012，17（3）：153-158.

[7]Hossain S，Shah PS，Ye XY，et al.Outborns or inborns：Where are the differences?A comparison study of very preterm neonatal intensive care unit infants cared for in Australia and New Zealand and in Canada[J].Neonatology，2015，109（1）：76-84.

[8]Bulut C，Gursoy T，Ovali F，et al.Short-term outcomes and mortality of late preterm infants[J].Balkan Med J，2016，33（2）：198-203.

[9]Horgan MJ.Managementofthe late preterm infant：Not quite ready for prime time[J].Pediatric Clinics of North America，2015，62（2）：439-451.

[10]Tan JH，Poon WB，Lian WB，et al.A Comparison of the short-term morbidity and mortality between late preterm and term newborns[J].Annals ofthe Academy of Medicine Singapore，2014，43（7）：346-354.

[11]Lapillonne A，O'Connor DL，Wang D，et al.Nutritional recommendations for the late-preterm infant and the preterm infant after hospital discharge[J].Journal of Pediatrics，2013，162（3）：90-100.

[12]Shah P，Kaciroti N，Richards B，et al.Developmental outcomes of late preterm infants from infancy to kindergarten[J].Pediatrics，2016，138（2）：1-5.

[13]Priante E，Moschino L，Mardegan V，et al.Respiratory outcome after preterm birth：A long and difficult journey[J].Am J Perinatol，2016，33（11）：1040-1042.

[14]Shen CL，Zhang Q，Hudson JM，et al.Genetic factors contribute to risk for neonatal respiratory distress syndrome among moderately preterm，late preterm，and term infants[J]. JournalofPediatrics，2016，172（1）：69-74.

[15]Korsten K，Blanken MO，Nibbelke EE，et al.Prediction model of RSV-hospitalization in late preterm infants：An update and validation study[J].Early Human Development，2016，95（1）：35-40.

[16]Sheridanpereira M，Murphy J，Sloan J，et al.Respiratory syncytialvirus preterm（32-36 completed weeks gestation）risk estimation measure for RSV hospitalization in Ireland：A prospective study[J].Pediatric Infectious Disease Journal，2016，35（1）：1-5.

[17]Gyamfi-Bannerman C.Late preterm birth：Management dilemmas[J].Obstetrics&Gynecology Clinics of North America，2012，39（1）：35-45.

[18]Cooper BM，Holditch-Davis D，Verklan MT，et al.Newborn clinical outcomes of the AWHONN late preterm infantresearch-based practice project[J].Journalof Obstetric Gynecologic&NeonatalNursing，2012，41（6）：774-785.

[19]Meier P，Patel AL，Wright K，et al.Management of breastfeeding during and after the maternity hospitalization for late preterm infants[J].Clinics in Perinatology，2013，40（4）：689-705.

[20]Hallowell SG，Spatz DL.The relationship of brain development and breastfeeding in the Late-preterm infantjournal of pediatric nursing：Nursing care of children and families[J].Journal of Pediatric Nursing，2012，27（2）：154-162.

[21]Engle WA.Morbidity and mortality in late preterm and early term newborns：A continuum[J].Clinics in Perinatology，2011，38（3）：493-516.

[22]Kair LR，Flaherman VJ，Newby KA，et al.The experience of breastfeeding the late preterm infant：A qualitative study[J].Breastfeeding Medicine the Official Journalofthe Academy ofBreastfeeding Medicine，2015，10（2）：102-106.

[23]Academy of Breastfeeding Medicine.Protocol 10：breastfeeding the near term infant（35-37 weeks gestation）[J]. Clin Perinatol，2008，30（2）：101-110.

[24]Laptook AR.Neurologic and metabolic issues in moderately preterm，late preterm，and early term infants[J].Clinics in Perinatology，2013，40（4）：723-738.

[25]Jiang ZD.A longitudinal study of brainstem auditory response from birth to late term in late preterm babies and abnormal findings in high-risk babies[J].Journal of Perinatal Medicine，2015，43（6）：769-776.

[26]Baron IS，Erickson K，Ahronovich MD，et al.Cognitive deficit in preschoolers born late-preterm[J].Early Hum Dev，2011，87（2）：115-119.

[27]Resch B，Paes B.Are late preterm infants as susceptible to RSV infection as full term infants[J].Early Hum Dev，2011，87（1）：47-49.

Research Progress of Late Premature Infants

MA Cong ZHU Dali
Department of Pediatrics,the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Kunming 650101,China

Late premature infants refer to the newborns with the gestational age of 340/7-366/7,and the proportion of premature children is increased year by year,which has different characteristics from small premature infants and fullterm infants.In this paper,the research progresses on the epidemiological characteristics,hospitalization process,prognosis,complications,neurological development and other aspects of late premature infants were reviewed.

Late premature infants；Complications；Disease characteristics；Prognosis

R722.6

A

1673-9701（2016）29-0156-04

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（2016-08-09）