谷氨酸轉運體EAAT2在抑郁癥發病及治療中的作用

陳建新，姚麗華，王惠玲，劉忠純，王曉萍，肖　玲，舒　暢，王高華

(1.湖北大學教育學院心理學系，湖北 武漢　430062；2.武漢大學人民醫院精神衛生中心，湖北 武漢　430060)

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谷氨酸轉運體EAAT2在抑郁癥發病及治療中的作用

陳建新1,2，姚麗華2，王惠玲2，劉忠純2，王曉萍2，肖玲2，舒暢2，王高華2

(1.湖北大學教育學院心理學系，湖北 武漢430062；2.武漢大學人民醫院精神衛生中心，湖北 武漢430060)

谷氨酸轉運體EAAT2(嚙齒類動物命名為GLT-1：谷氨酸轉運體1)是海馬和前額葉星形膠質細胞上一種非常重要的谷氨酸轉運體,其承擔了細胞外大部分谷氨酸的攝取和轉運，由于谷氨酸轉運體EAAT2的作用在于降低突觸間隙過高的谷氨酸水平，避免過高濃度的谷氨酸對神經元和神經膠質細胞的興奮毒性作用，使之逐漸成為近年來抑郁癥研究的熱點。該文主要就谷氨酸轉運體EAAT2在抑郁癥中可能的病理生理作用，以及其可能作為新一代抗抑郁藥作用的靶點進行綜述。

谷氨酸轉運體EAAT2；抑郁；抗抑郁藥；轉運功能障礙；利魯唑；頭孢曲松

近來，越來越多的研究提示，谷氨酸能神經遞質系統在抑郁癥的發病和治療中扮演著重要作用[1]。突觸間隙過量的谷氨酸產生的神經毒性而導致神經膠質細胞和神經元的損害與一些神經精神疾病(包括抑郁癥)發生是相關的[2]。由于在突觸間隙缺乏特異性代謝酶，其過量的谷氨酸主要通過存在于神經膠質細胞膜上的谷氨酸轉運體(excitatory amino acid transporters,EAATs)進行清除。在目前已經發現的5種谷氨酸轉運體中，EAAT2(嚙齒類動物命名為GLT-1：谷氨酸轉運體1, glutamate transporter 1)是海馬和前額葉星形膠質細胞上一種非常重要的谷氨酸轉運體,其承擔了細胞外大部分谷氨酸的攝取和轉運[3]。由于谷氨酸轉運體EAAT2的作用在于降低突觸間隙過高谷氨酸水平，避免過高濃度的谷氨酸對神經元和神經膠質細胞的興奮毒性作用，使之逐漸成為近年來抑郁癥研究的熱點[4]。本文就谷氨酸轉運體EAAT2在抑郁癥中可能的病理生理作用，以及其可能作為新一代抗抑郁藥作用的靶點進行綜述。

1　谷氨酸轉運體EAAT2轉運功能障礙與抑郁癥的發生

1.1臨床抑郁癥病人的證據來自臨床抑郁癥病人死后尸檢的研究顯示，谷氨酸轉運體EAAT2的表達是改變的。限于倫理學的限制，關于谷氨酸轉運體EAAT2與抑郁癥的臨床關系研究只能通過病人死后尸檢來開展，Choudary等[5]通過微陣列分析抑郁癥患者死后的大腦皮層發現，SLC1A2(用來編碼EAAT1的基因)和SLC1A3(用來編碼EAAT2基因)的表達明顯下降。這項研究被Bernard等[6]研究所證實，Bernard等通過微陣列分析、定量PCR和原位雜交的方法對抑郁癥病人死后的藍斑核進行研究，結果發現抑郁癥病人的SLC1A2和SLC1A3的表達也是明顯下降的。另外一個研究通過對13例抑郁癥病人和10例抑郁共病酒精中毒患者死后的框額回皮質進行免疫組織化學分析，發現EAAT2的蛋白表達也是下降的[7]。以上研究提示抑郁癥病人的谷氨酸清除功能是下降的。

1.2來自應激抑郁動物模型的證據來自應激抑郁動物模型的研究顯示谷氨酸轉運體EAAT2的表達也是改變的。Zink等[8]通過獲得性無助動物模型(learned helpless，LH)對實驗大鼠造模成功后，通過免疫組織化學法對LH的實驗大鼠的海馬、枕葉皮質和扣帶回進行研究，發現EAAT2表達是下降的。Gourley等[9]給予實驗小鼠14 d的皮質類固醇激素治療后，通過蛋白印跡法分析其海馬EAAT2的表達，發現其明顯下降。Bradesi等[10]通過對實驗大鼠進行連續10 d每天1 h的的避水精神應激來制造內臟高敏的動物模型，在造模成功后，研究其脊髓的谷氨酸轉運體EAAT2的表達水平，結果發現其表達水平也是下降的。Chen等[11-12]對實驗大鼠采取連續35 d每天2次慢性不可預見性應激(chronic unpredictable stress，CUS)刺激后，分別通過免疫組織化學法和免疫蛋白印跡法分析谷氨酸轉運體EAAT2的表達，結果發現CUS模型大鼠的前額葉和海馬EAAT2的表達水平是下降的。以上來自實驗動物的研究與抑郁癥病人腦組織尸檢的EAAT2的改變是一致的。然而在另外一些應激抑郁動物模型的研究中，發現EAAT2表達水平的變化與以上的研究結果不太一致。Reagan 等[13]和Wood等[14]在慢性束縛應激模型(chronic restraint stress，CRS)中，通過3周的慢性應激，實驗大鼠由于應激導致的突觸間隙過高的谷氨酸水平，而出現海馬EAAT2 mRNA和蛋白質表達補償性升高，其升高的EAAT2可被隨后的抗抑郁藥噻奈普汀和鋰鹽治療所阻斷。Raudensky等[15]研究發現，通過10 d的CUS應激，實驗大鼠的海馬EAAT2的表達是升高的，研究者認為EAAT2的表達升高是應對應激引起的細胞外谷氨酸濃度升高的一個適應性反應。以上通過動物模型研究EAAT2的表達水平變化不一致可能與不同的動物模型以及應激時間的長短和應激強度強弱程度的不同有關。

近年來一些研究通過使用EAAT2選擇性阻斷劑(dihydro kainate，DHK)來阻斷EAAT2的谷氨酸轉運功能來探討EAAT2與抑郁癥的關系。Lee等[16]使用DHK灌注到大鼠杏仁核，發現誘導出實驗動物劑量依賴的社交行為下降和晝夜活動紊亂的抑郁樣行為，Cui等[17]將DHK注射到實驗小鼠的僵核，然后在隨后的后肢懸掛實驗和新環境進食抑制實驗中均引出其抑郁樣行為[17]，Bechtholt-Gompf等[18]在實驗動物大腦皮層和John等[19-20]在實驗動物前額葉、杏仁中央核阻斷星形膠質細胞的谷氨酸轉運體EAAT2的重攝取功能均誘導出抑郁的核心癥狀-快感缺失,以上研究從另外一個側面進一步驗證了谷氨酸轉運體EAAT2的轉運功能障礙與抑郁癥發生的關系。

基于以上的研究，我們發現谷氨酸轉運體EAAT2與抑郁癥的關系非常密切，由于EAAT2承擔了突觸間隙絕大部分的谷氨酸的轉運，因此，在各種應激狀態下，谷氨酸神經元釋放大量谷氨酸，一方面會被動性升高EAAT2的表達，另一方面由于過高濃度谷氨酸的毒性作用，會對星形膠質細胞和神經元造成毒害作用，從而進一步抑制或破壞了EAAT2的功能，導致EAAT2轉運谷氨酸作用隨之下降，從而進一步加深對星形膠質細胞和神經元的毒害作用，導致EAAT2的功能進一步被損害，形成惡性循環，最后導致抑郁癥狀的發生。因此，重建或提高谷氨酸轉運體EAAT2的功能可能成為抗抑郁治療的一個新的靶點。

2　谷氨酸轉運體EAAT2與可能的新型抗抑郁藥

2.1利魯唑利魯唑是一種苯并噻唑類藥物，被美國食品藥品管理局認定為治療肌萎縮側索硬化癥的一種神經保護劑，有研究表明，利魯唑的神經保護作用與其促進突觸間隙的谷氨酸的轉運有關[21]。進一步的研究發現，利魯唑能通過增加不同腦區的谷氨酸轉運體EAAT2的表達來加快谷氨酸的轉運[22-24]：Yoshizumi等[22]利用剛出生大鼠的大腦皮質進行星形膠質細胞體外培養，然后通過利魯唑對其進行干預，結果發現利魯唑能大量增加星形膠質細胞的EAAT2的表達而加快谷氨酸的轉運，而這種谷氨酸的轉運是通過Na+-谷氨酸共同轉運來實現的。Elena等[23]通過利魯唑作用于能穩定表達谷氨酸轉運體EAAT2克隆細胞系，研究發現利魯唑能增加EAAT2的表達實現谷氨酸的轉運，而且進一步研究發現谷氨酸的轉運與利魯唑濃度(0.1 μmol·L-1～100 μmol·L-1)存在著劑量依賴的關系，而在300 μmol·L-1由于利魯唑的毒性作用而不能轉運谷氨酸。Marica等[24]通過利魯唑作用于小鼠紋狀體星形膠質細胞，研究發現100 μmol·L-1的利魯唑能明顯的提高EAAT2的表達。有研究表明，利魯唑是通過熱休克因子1對EAAT2的激活來提高EAAT2的表達而發揮神經保護作用[25]。然而，利魯唑的藥理學機制是非常復雜的，有研究表明，利魯唑還可以調節小膠質細胞的活性，實現對膠質細胞神經生長因子的激活，抑制突觸前、后神經元的某種電壓依賴的Na+通道，作用于對應的谷氨酸受體而實現其藥理學作用[26]。

有鑒于利魯唑與谷氨酸能神經遞質系統的關系，特別是與谷氨酸轉運體EAAT2的密切聯系，有學者開始研究利魯唑的抗抑郁作用。首先，有研究通過一些抑郁動物模型來探討利魯唑的抗抑郁作用。Gourley等[9]發現慢性利魯唑的使用可以使實驗小鼠在強迫性游泳和刺激脫離試驗中發揮明顯地抗抑郁樣作用，而這種抗抑郁作用與利魯唑促進EAAT2的表達有關，進一步研究發現利魯唑還可以逆轉實驗小鼠由于慢性皮質類固醇激素使用而導致的EAAT2表達的下降。Banasr等[27]研究顯示利魯唑可以逆轉CUS實驗大鼠EAAT2表達的下降而發揮抗抑郁作用。另外，一些臨床研究也證實了利魯唑的抗抑郁作用。Zarate等[28]選取了19例臨床診斷為難治性抑郁癥病人，給予利魯唑6周169 mg·d-1單一療法，對16例完成療程的病人進行抑郁量表的評價，結果發現其抑郁癥狀在利魯唑治療3周后就開始明顯改善。在一項雙相抑郁癥臨床開放試驗中，Zarate等[29]通過連續8周171 mg·d-1的利魯唑聯合鋰鹽治療雙相抑郁癥病人，結果發現利魯唑能明顯增強鋰鹽的抗抑郁作用。Sanacora等[30]采用利魯唑治療肌萎縮側索硬化的劑量(50 mg·d-1)對難治性抑郁癥患者治療12周，結果發現利魯唑抗抑郁、焦慮的療效在治療的第1周末到治療12周結束時都非常明顯。近來的研究發現，利魯唑不僅在抑郁癥的治療中具有重要作用，同時在廣泛性焦慮，強迫癥等一系列的精神紊亂性疾病中都具有明顯的療效[31]。

通過以上的動物實驗和臨床初期研究顯示，利魯唑作為一種可能的新型抗抑郁藥的前景已經呈現，但是關于其臨床使用過程中的毒副作用，精確的劑量要求以及具體的療程，特別是其抗抑郁作用的詳細機制還必須進一步深入探討。

2.2頭孢曲松最近，一項通過對1 040種美國食品藥品管理局認證的藥品和營養品進行篩選的研究發現，大約有15種β-內酰胺類抗生素具有上抬EAAT2表達的作用。Rothstein等[32]研究了β-內酰胺類抗生素-頭孢曲松對星形膠質細胞株的作用，結果發現頭孢曲松可通過明顯激活EAAT2啟動子而增加EAAT2的表達水平，從而增強谷氨酸向星形膠質細胞的轉運，迅速降低突觸間隙過高的谷氨酸濃度，維持神經元和膠質細胞的正常功能。

由于頭孢曲松具有特異性的激活EAAT2的功能，因此，有研究通過動物模型來探討頭孢曲松與精神心理疾病的關系。研究發現，頭孢曲松通過加快突觸間隙谷氨酸的轉運，可以減輕實驗動物對酒精的依賴[33]和阻止其對可卡因成癮的復發[34]。最近，一項關于頭孢曲松與抑郁癥的關系研究值得關注，Mineur等[35]對C57小鼠進行持續14～18 d的頭孢曲松(200 mg·kg-1)的干預，然后通過后肢懸掛，強迫性游泳，新環境進食抑制等經典應激抑郁動物模型檢驗頭孢曲松的抗抑郁作用，結果顯示，在后肢懸掛，強迫性游泳試驗中，小鼠出現了明顯的抗抑郁樣行為，而在新環境進食抑制試驗中，雖然其結果差異不具有統計學意義，但仍然可以看出其抗抑郁作用的趨勢。陳建新等[36]對C57小鼠進行3周的CUS應激刺激，在造模成功后，給予應激小鼠3周的頭孢曲松(200 mg·kg-1)的干預，實驗結果顯示，頭孢曲松明顯改善了實驗小鼠的抑郁樣行為，同時逆轉了CUS誘導的EAAT2表達的下降。進一步印證了頭孢曲松的抗抑郁樣作用。

雖然通過動物實驗驗證了頭孢曲松的抗抑郁樣作用，但是，從動物實驗到臨床應用仍然有很長的路要走，作為臨床廣泛使用的抗菌素——頭孢曲松，其作為臨床抗抑郁藥的長期使用而導致的抗菌素耐藥是一個不容忽視的問題，而且參照實驗動物的頭孢曲松的抗抑郁有效劑量200 mg·kg-1，如果使用在人類可能高達13 g左右，如此高劑量的慢性使用是無法想象的。因此，如何兼顧頭孢曲松作為抗菌素和抗抑郁藥的兩方面效應和盡可能消除其不良反應是今后我們動物實驗和臨床應用的方向之一。

3　結語

總之，現有的研究告訴我們，在抑郁癥的發病和治療過程中，谷氨酸，特別是谷氨酸轉運體EAAT2參與其中，其重要性無法忽視。然而，我們也應該看到，由于研究對象、方法的不同，谷氨酸轉運體EAAT2轉運功能障礙與抑郁癥之間的關系還沒有得到完全一致的結論，隨著人們對谷氨酸轉運體EAAT2的精確調節機制的深入研究，谷氨酸轉運體EAAT2轉運功能障礙與抑郁癥之間關系的神秘面紗必將揭開，新一代高效、安全抗抑郁藥的出現就為時不遠。

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Roles of glutamate transporter EAAT2 in occurrence and treatment of depression

CHEN Jian-xin1,2, YAO Li-hua2, WANG Hui-ling2,LIU Zhong-chun2, WANG Xiao-ping2, XIAO Ling2, SHU Chang2, WANG Gao-hua2

(1.DeptofPsychology,FacultyofEducation,HubeiUniversity,Wuhan430062,China;2.DeptofPsychiatry,RenminHospital,WuhanUniversity,Wuhan430060,China)

The glutamate transporter EAAT2 (rodent nomenclature GLT-1: glutamate transporter 1), which is a predominantly astroglial glutamate transporter in the hippocampus and the prefrontal cortex, is responsible for the majority of extracellular glutamate uptake. The glutamate transporter EAAT2 can decrease the high levels of glutamate in the synaptic cleft, avoiding glutamatergic excitotoxicity to damage the glial cells and neurons. Currently, the transporter EAAT2 has become a research hotspot of depression. This article aims to summarize roles of glutamate transporter EAAT2 in the occurrence and treatment of depression.

glutamate transporter EAAT2; depression; antidepressant; transport dysfunction; riluzole; ceftriaxone

2016-01-27，

2016-04-13

國家級“十二五計劃”項目課題(No 2012BAIO1B05)；國家自然科學基金項目(No 30971040，81271496)

陳建新(1970-)，男，博士，講師，研究方向:精神藥理學，E-mail：CHY_990802@163.com;王高華(1964-)，男，教授，博士生導師，研究方向：精神藥理學，通訊作者，E-mail：WGH_640806@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.07.002

A

1001-1978(2016)07-0894-04

R-05；R749.420.2；R749.420.5；R977.4；R971.43

網絡出版時間：2016-6-20 11:49網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160620.1149.004.html