DNA同源重組修復與乳腺癌的研究進展

邱宇凡，胡蘊慧，張　瑾

(天津醫科大學腫瘤醫院乳腺腫瘤三科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，中國天津乳腺癌防治研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津　300060)

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DNA同源重組修復與乳腺癌的研究進展

邱宇凡，胡蘊慧，張瑾

(天津醫科大學腫瘤醫院乳腺腫瘤三科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，中國天津乳腺癌防治研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津300060)

雙鏈斷裂是真核細胞最嚴重的DNA損傷類型，主要依賴同源重組途徑進行修復。BRCA1/2是該修復通路中的關鍵因子，以其為核心組成的BRCA腫瘤抑制因子網絡中多種致病性突變均可損傷基因組完整性和穩定性，增高乳腺癌易感性。該文結合最新研究進展，對DNA同源重組修復網絡中關鍵基因突變與乳腺癌易感性及個體化治療策略進行綜述，旨在促進相關突變攜帶者的乳腺癌早期預防、分子診斷和精準治療。

DNA雙鏈斷裂；同源重組修復；乳腺腫瘤；易感基因；抑癌基因；BRCA；化療

乳腺癌(breast cancer， BC)已成為中國女性最常見的惡性腫瘤，發病率逐年攀升[1]。隨著全基因組關聯性研究(genome-wide association studies，GWAS)的進展，一系列與BC發生發展密切相關的DNA損傷修復相關基因突變與單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms，SNP)位點得以發現。以BRCA1/2為核心的腫瘤抑制因子網絡主要參與包括電離輻射等多種因素導致的DNA雙鏈斷裂(double-strands breaks，DSB)的修復過程，通過與多種蛋白組成功能復合體調控同源重組修復 (homologous recombination repair，HRR)，此網絡中關鍵因子突變或SNP可能造成DNA修復能力缺失，引起基因組失穩，導致癌癥發生。

1　DNA雙鏈斷裂損傷修復

1.1DNA-DSB雙鏈斷裂是真核細胞DNA損傷中最嚴重的類型，由于缺乏一條完整的互補鏈作為修復模板，DNA序列難以完全恢復，易造成遺傳信息的丟失。DSB還可能導致染色體的斷裂、丟失和重排，在某些情況下，單一的DSB損傷即足以導致細胞死亡[2]。

1.2DSB修復 DNA雙鏈斷裂主要通過同源重組與非同源末端連接(non-homologous end-joining，NHEJ)兩條途徑進行修復。NHEJ不要求斷裂末端的序列同源，修復貫穿于整個細胞周期中頻繁且復雜性較低的DNA-DSB；HRR頻率遠低于NHEJ，主要介導諸如復制叉斷裂等復雜性或危險度較高的DSB修復[3]。

2　同源重組修復網絡

2.1BRCA家族

2.1.1BRCA1乳腺癌易感基因1(breast cancer 1 , BRCA1)定位于 17q21，編碼產物BRCA1由1 863個氨基酸組成，其N末端RING基序和C末端BRCT串聯基序是對維持BRCA1基本功能最為重要的兩個結構域，也是乳腺癌易感性突變最常發生的部位。BRCA1可通過RING域與BRCA1相關環狀結構域蛋白1(BRCA1-associated RING domain 1，BARD1)結合，靶向聚集于 DNA 損傷部位[4]； BRCT域可與帶有pSPxF結構的磷酸化蛋白Abraxas、BRIP1和CtIP分別形成A、B、C復合體，介導損傷應答中BRCA1的募集[5]。

2.1.2BRCA2BRCA2(breast cancer 2, BRCA2)基因定位于13q12-13，編碼由3418個氨基酸組成、含多個功能域的BRCA2蛋白。BRCA2的N端與PALB2-WD40域結合；通過中間段BRC重復序列和C端Cter結合RAD51家族，使RAD51得以結合至切除修飾后的ssDNA，這兩個結構之間的DNA結合域(DNA binding domain，DBD)則用以結合DNA鏈和DSS1蛋白。

2.2BRCA腫瘤抑制因子網絡BRCA1通過與一系列蛋白形成復合體介導DNA HRR以維持染色體結構和功能穩定，并在這一重要作用中處于核心地位。經上游ATM、CHEK2信號轉導后，BRCA1可通過PALB2連接BRCA2，繼而負載RAD51家族至DNA分子。另外，BRCA1結合MRN(MRE11-RAD50-NBS1)復合體及BRCC復合體后可獲得E3泛素連接酶活性；與磷酸化蛋白CtIP、BRIP1、Abraxas(CCDC98)、Aurora A等的相互作用，可影響DNA損傷后初始剪切機制和細胞周期檢查點調控等損傷修復相關環節，而53BP1復合體對BRCA1在G1期的抑制作用則保證了同源重組發生于S/G2期[6]。除此之外，BRCA1尚可與錯配修復蛋白MSp、MSp、MSH6和MLH1以及BRAD1、MRE11/NBS1、BLM等諸多蛋白及調控因子形成復雜的DNA同源重組修復網絡。

3　BRCA1

BRCA1是最具代表性的低頻-高外顯率抑癌基因，與BC的發生發展關系最為密切。至少30%的遺傳性BC和近50%的家族性BC歸因于BRCA1基因的種系突變，其突變攜帶者一生中罹患BC的風險約為60%～80%[1]。

3.1BRCA1與DSBs修復有效的HRR需要以完善的DSB DNA末端切除為基礎，在S/G2期，BRCA1對MRN復合體中的MRE11核酸酶抑制作用被解除，MRE11聯合CtIP進行短距離DSB切除的同時，BRCA1與CtIP共同募集Dna2，與Exo1核酸酶一起參與長距離切除[7]。在BRCA1突變的細胞中，DNA復制時依賴Tus/Ter-停滯復制叉的異常同源重組會導致遺傳不穩定性，增加BC易感性[8]。此外，染色質穩定性受損后可募集p53結合蛋白1(p53-binding protein 1，53BP1)，拮抗BRCA1，引發DSB修復途徑的起始選擇由HR轉向NHEJ[6]，降低修復的精準性。

3.2BRCA1突變與乳腺癌BRCA1突變后引起的單倍體劑量不足和抑癌因子缺失會加劇基因組不穩定性和端粒侵蝕，導致異常形式的細胞衰老，增加BC發病風險[9]。BRCA1突變攜帶者更易罹患三陰型乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)，且TNBC患者中BRCA1突變比例較高，以家族性BC尤為明顯[10]。Couch等[11]的研究顯示，TNBC中組織學3級的比例為83%，對于BRCA1突變攜帶者，這一比例會增加到94%(P<0.001)。有統計表明，亞洲人BRCA1最常見的突變前兩位分別為185delAG(c.68_69delAG)和c.390C>A，在中國，南方省市和香港人群中BRCA1 c.470_471delCT，c.981_982delAT也很常見[12]。此外，在攜帶BRCA1致病性突變的基礎上，若還伴有其他染色體位點的SNP，如1q32- rs2290854、4q32.3- rs4691139等，則會更大程度增加BC的發病風險[13]。

4　PALB2

PALB2 (partner and localizer of BRCA2)基因定位于16p12，編碼BRCA1/2的橋接蛋白PALB2，分別以N端與BRCA1 C端卷曲螺旋相結合，以C端WD40域與BRCA2 N端結合。

4.1PALB2與DSB修復在G1期，經泛素化的PALB2與BRCA1的結合會受到抑制，限制HRR[14]。在S期復制應激下，PALB2可被磷酸化的復制蛋白A(replication protein A，RPA)募集至停滯復制叉，增強復制叉穩定性并介導其復原[15]。PALB2和BRCA2亦可協同募集并刺激聚合酶η(polymeraseη，Polη)活性，啟動Polη介導的重組相關DNA合成，參與下游HRR[16]。

4.2PALB2突變與乳腺癌PALB2單等位基因突變與BC易感性相關，具有中度外顯率。目前檢測出的錯義突變主要有加拿大人群c.2323C>T、c.2323C>T、c.3113G>A和澳大利亞人群c.3113G>A[17]。PALB2的c.1592delT雜合性突變可以將DSB修復引導至單鏈退火(single-strand annealing，SSA)或微同源介導的末端連接(microhomology-mediated end-joining，MMEJ)等錯誤傾向較高的修復途徑，降低基因組穩定性[18]。

2014年，Antoniou等[19]發表的一項臨床研究顯示，相比于普通人群，PALB2突變可明顯升高其攜帶者罹患BC的風險，且PALB2突變攜帶者的臨床表型中，Luminal型占比大于TNBC。40歲以下的攜帶者的患病風險約提高至8～9倍，40～60歲者6～8倍，60歲以上者約5倍，其突變攜帶者70歲前的絕對患病風險在無家族史者中為33%，而對于有2名以上一級親屬50歲前罹患BC的攜帶者，這一風險則高達58%[19]。

5　BRCA2

BRCA2是除BRCA1外最重要的BC易感基因，其雙等位基因突變會導致嚴重的D1型范可尼貧血(fanconi anemia，FA)或多種早發性惡性腫瘤，單等位基因突變明顯增加有BC家族史的突變攜帶者尤其是男性攜帶者的BC發病風險[20]。

5.1BRCA2與DSB修復BRCA2的主要功能在于負載RAD51至DNA損傷部位，這個步驟在HRR中十分關鍵。研究發現，在G1期，細胞除了抑制損傷DNA的剪切作用之外，更重要的是通過一系列包括阻止BRCA1-PALB2-BRCA2復合體的組裝等多步驟阻滯DNA損傷位點對BRCA2的募集[14]，從而保證了HRR順利發生于S/G2期。BRCA2還可通過穩定RAD51絲狀體，以保持復制應激下的基因組完整性，從而穩定停滯復制叉新生DNA，使其免于降解[21]。

5.2BRCA2突變與乳腺癌Kwong等[12]的研究顯示，中國和韓國人群中最常出現的BRCA2突變為c.7480C>T，c.1399A>T和c.3744_3747delTGAG等。Lin等[22]通過對臺灣人群早發或家族性BC測序發現11種BRCA2雜合有害突變，其中錯義突變c.G8243A與HRR缺陷相關。但不同于BRCA1的是，BRCA2突變攜帶者更傾向于發生Luminal型BC，而非TNBC[23]。BRCA2的SNP意義評估也在不斷進展，近期一項對家族性BC的研究顯示，BRCA2 c.9976A>T并非無作用性位點變異，應進一步評估其與BC發病風險的相關性[24]。

6　RAD51家族

6.1RAD51RAD51基因定位于15q15，其編碼產物RAD51蛋白是真核生物體內的一種DNA重組酶，與原核生物的RecA蛋白同源，可在BRCA2等的募集和負載下，結合于經切除修飾的DNA損傷部位，參與同源部位搜尋與DNA單鏈交換等過程[3]。Sekhar等[25]針對RAD51 135G>C進行薈萃分析發現此位點純合突變會增加BC患病風險。在對中國人群RAD51的miRNA結合位點SNP分析后，Wu等[26]發現，rs963917 /rs963918位點的TA和TG單倍型可增加發生BC的風險。

RAD51的5種旁系同源物(RAD51B、RAD51C、RAD51D、XRCC2和XRCC3)表現出與RAD51 20-30%的氨基酸序列相似度，主要維持RAD51蛋白絲狀體的穩定性，其中突變外顯率較高的RAD51C和RAD51D與BC關系較為密切。

6.2RAD51C和RAD51DRAD51C作為一個低頻中外顯率的亞效基因，在BC和卵巢癌(ovarian cancer，OC)中可檢測出其雜合突變。RAD51C缺失可募集NHEJ相關蛋白至染色質，增加修復后基因組不穩定性[27]。最初由德國的一項入組1100個BRCA1/2突變陰性BC/OC高危家族的研究發現了6個單等位基因致病性突變[28]，而近期Lin等[22]研究也發現，RAD51C c.905-2A>C會導致錯誤剪接，從而產生危害性。

RAD51D突變之前一直被認為僅與OC相關，但最近西班牙的一項研究[29]分析了841例BRCA突變陰性的家族性或散發早發性BC/OC病例后發現，其中3種RAD51D突變中僅有1種檢出OC病例。不過，鑒于RAD51C和RAD51D的突變頻率較低，在被基因組學進一步研究證實前，目前尚未考慮將其列為臨床常規檢測。

7　BRIP1/BACH1

BRIP1/ BACH1(BRCA1 interacting protein C-terminal helicase 1)基因位于17p22，編碼蛋白BRIP1/BACH1通過C端與BRCA1核心結構之一BRCT功能域相連，在S/G2期與BRCA1共定位于細胞核。之前有研究認為，攜帶BRIP1/BACH1低外顯率截斷突變者的BC患病風險在BRCA突變陰性者中約升高一倍[30]。但近期韓國一項入組的253例BRCA1/2突變陰性高危BC的研究顯示并沒有發現任何BRIP1截斷突變[31]。在之前的研究中，BRIP1一直被認為是中低度外顯率基因，然而近期一項薈萃分析顯示這一觀點尚需進一步病例對照測序研究的確證[17]。最近一項Easton等[32]發表的測序研究結果也顯示沒有證據表明BRIP1截斷突變與乳腺癌風險有關，這使得BRIP1與乳腺癌易感性的相關性開始受到質疑。

8　ATM和CHEK2

共濟失調毛細血管擴張突變(ataxia telangiectasia mutated, ATM)基因位于11q22-23，細胞周期檢查點激酶2(checkpoint kinase 2, CHEK2)基因位于22q12。ATM蛋白屬于PI3K家族，作為DNA損傷應答的上游開關分子激活下游CHEK2蛋白，磷酸化多種關鍵的細胞周期蛋白(如p53, CDC25和BRCA1等)。

8.1ATMATM雜合突變攜帶者比普通人群BC患病風險高2倍，在50歲以下的女性中，此風險會提升至5倍[33]。ATM蛋白低表達與較差的乳腺癌特異性生存(breast cancer-specific survival，BCSS)相關(P<0.0001)，同時伴有p53突變者預后最差[34]。研究表明，ATM與CHEK2的表達有明顯相關性，數據分析顯示兩者聯合分析具有預后價值，其中ATM低表達伴CHEK2高表達者BCSS最差(P=0.033)[34]。近期Aloraifi等[17]的薈萃分析顯示目前僅發現了芬蘭人群中ATM c.6903insA這一個始祖突變。

8.2CHEK2CHEK2對BRCA1等蛋白的磷酸化在調控DSB修復時限中具有重要作用。近期Parameswaran等[35]的研究發現，BRCA1會被出現于G1期，S/G2期高表達的SCF(Skp2)蛋白泛素化降解，從而解除對MRE11核酸酶的抑制作用，啟動DSB切除過程，CHEK2對BRCA1磷酸化作用如果被抑制，SCF(Skp2)的泛素化作用也會消失，因此證明CHEK2在保證DSB修復順利發生于S/G2期十分必要。

CHEK2低表達在HER-2過表達BC中較為多見，同時，CHEK2低水平腫瘤較多為激素受體陰性(ER-/PgR-/AR-)表型，且在ER陰性化療后CHEK2低表達者BCSS最差(P=0.020)[34]。CHEK2*1100delC是已明確的突變熱點，其純合突變可使BC患病風險較非攜帶者增高6倍，還會使雙側BC和術后復發的風險升高[36]。Liu等[37]通過對2334名可手術原發性BC患者的分析后發現CHEK2 1111C>T(p71Y)突變攜帶者HER-2陽性者比例較低(15.4%vs30.8%，P=0.038)，且新輔助化療后pCR率明顯高于非攜帶者(33.3%vs19.5%，P=0.031)，無遠處轉移生存率稍劣于無突變者差異并無顯著性(HR=1.24，95% CI：0.59～2.63)。

9　HRR與乳腺癌治療展望

家族性和散發性BC患者均可能攜帶BRCA腫瘤抑制因子網絡中核心組分的致病性突變，導致DSB HRR功能缺陷，因而對蒽環類、喜樹堿類等DNA拓撲異構酶抑制劑，烷化劑、鉑類等DNA鏈交聯劑，奧拉帕尼等PARP-1抑制劑更為敏感，這為細化BC個體化精準治療提供了新的指導方案。

9.1抗血管生成藥物血管生成因子如VEGF、Ang-1和Ang-2在BRCA突變的腫瘤中常存在過表達，TNBC患者常攜帶BRCA突變，BRCA突變BC患者的化療敏感性亦與野生型患者存在差異。根據GBG 44-GeparQiunto臨床研究的亞組分析結果顯示，術前AC序貫T聯合貝伐珠單抗方案新輔助化療后，BRCA突變攜帶者的病理完全緩解(pathologic complete response, pCR)率明顯高于野生型患者(50.0%vs30.8%，P=0.001)[38]。由此可見，同源重組修復因子與血管生成因子間的相互作用機制尚待深入探究。

9.2鉑類TNBC或攜帶BRCA突變患者對化療敏感性優于野生型患者。近年，GeparSixto和CALGB 40603兩項Ⅱ期臨床研究結果均提示，在標準新輔助化療方案中添加卡鉑可以明顯增加TNBC患者的pCR率，不過遺憾的是，亞組分析顯示，BRCA突變亞組內聯合卡鉑組pCR率雖然高于未聯合組，但差異沒有顯著性(61.5%vs50.5=0.413)，反而在野生型亞組中聯合卡鉑的治療方案pCR率明顯高于對照組(50.8%vs33.1%,P=0.005)[39]，說明卡鉑在BRCA突變乳腺癌患者中的治療作用仍需更多研究。

9.3PARP-1抑制劑聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase 1，PARP-1)是DNA單鏈斷裂修復過程中至關重要的DNA結合因子，PARP-1抑制劑可在BRCA1/2等基因突變導致的DNA DSB修復功能缺陷基礎上進一步增加基因組不穩定性，引發細胞死亡[40]。其中代表性藥物“奧拉帕尼(olaparib)”已被批準應用于BRCA突變的晚期OC治療，對TNBC的Ⅲ期臨床研究也正在進行，初步結果較為滿意。除BRCA外，ATM、CHEK2或RAD51C缺失亦可成為PARP合成致死途徑的靶點[27,41-42]，這說明攜帶HRR通路中亞效基因突變者均具有應用PARP-1抑制劑治療的潛在可能。

9.4Hsp90抑制劑熱休克蛋白90(heat shock protein，Hsp90)是細胞內的伴侶分子，廣泛參與染色質重構、DNA復制和轉錄、RNA加工、端粒穩定性維持和DNA修復過程[43]。Hsp90與BRCA1/2、RAD51等多種HRR因子存在聯系，應用Hsp90抑制劑可能提高其他上述抗腫瘤藥在非BRCA突變BC患者中的敏感性。例如，17-AAG可以抑制BRCA1表達、降解BRCA2；PU-H71和NVP-AUY922可以抑制RAD51復合物的形成； Ganetespib在降解RAD51的同時還會降低ATM激酶的活化。目前有研究發現，HER-2過表達可能會降低細胞對紫杉類藥物的敏感性[44]，因而對于非BRCA突變的HER-2過表達BC來講，應用Hsp90抑制劑可能在抗HER-2靶向藥物的基礎上提供新的治療策略。可以說，Hsp90抑制劑結合BRCA相關修復機制，為BC的治療提供了嶄新的治療思路。

10　結語

從臨床角度看，攜帶BRCA1等易感基因突變的乳腺癌具有早發傾向，多具有不良病理分型和預后狀況[11]，因此對乳腺癌高危人群中進行BRCA1及其功能相關易感基因篩查有助于早期診斷和后續針對性治療，將可能明顯改善BRCA相關乳腺癌患者的生存。隨著高通量測序技術的發展，低頻易感基因突變的作用被不斷揭示，可以預見，乳腺癌中DNA同源重組修復因子網絡的基礎和臨床轉化研究仍具有廣闊前景。

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Research progress of relationship between DNA homologous recombination repair and breast cancer

QIU Yu-fan, HU Yun-hui, ZHANG Jin

(TheThirdDepartmentofBreastCancer,ChinaTianjinBreastCancerPrevention,Treatment,andResearchCenter,TianjinMedicalUniversityCancerInstituteandHospital;NationalClinicalResearchCenterofCancer,Tianjin’sClincalResearchCenterforCancer,KeyLaboratoryofBreastCancerPreventionandTherapyofMinistryofEducation,TianjinKeyLaboratoryofCancerPreventionandTherapy,Tianjin300060,China)

Double-strand DNA breaks(DSBs) are the most deleterious events in eukaryotic cells, and there are two major pathways for repairing them: homologous recombination(HR) and non-homologous DNA end joining(NHEJ). BRCA1/2 proteins are key factors in HR repair pathway for DSBs and play an essential role in BRCA tumor suppressor network, which maintains genomic integrity and stability. Pathogenic mutations of core genes in this network may damage the DNA repair process and increase the risk of breast cancer. This review summarizes the current reports on the relationship between breast cancer susceptibility and mutations of the key factors in DNA HR repair associated tumor suppressor network, and aims at promoting the prevention, molecular diagnosis and precision treatment of the breast cancer patients with aforementioned mutations.

DNA double-strand DNA breaks; homologous recombination repair; breast neoplasm; susceptibility gene; tumor suppressor gene; BRCA; chemotherapy

2016-02-10,

2016-04-15

國家自然科學青年基金項目(No 81402408)；國家科技支撐計劃項目(No 2015BAI12B15)

邱宇凡(1991-)，男，碩士生，研究方向：乳腺癌個體化精準治療策略，E-mail：qyf_tj1229@163.com；張瑾(1966-)，女，博士，教授，主任醫師，博士生導師，研究方向：乳腺癌個體化精準治療策略，通訊作者，E-mail：zhangjin@tjmuch.com.cn

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.07.006

A

1001-1978(2016)07-0910-05

R-05；R342.3；R394.2；R737.902.6；R737.905

網絡出版時間：2016-6-20 11:49網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160620.1149.012.html