肺癌靶向藥物相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的中西醫(yī)治療進(jìn)展*

張譽(yù)華，龍 麟，楊 婕，沈 洋，孫 韜

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京 100078)

肺癌靶向藥物相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的中西醫(yī)治療進(jìn)展*

張譽(yù)華，龍 麟，楊 婕，沈 洋，孫 韜△

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京 100078)

肺癌是目前世界上死亡率最高的惡性腫瘤，傳統(tǒng)治療方法包括手術(shù)、放療和化療，隨著基因組學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，個(gè)體化靶向治療應(yīng)運(yùn)而生。近年來(lái)，以表皮生長(zhǎng)因子受體等為靶點(diǎn)的靶向藥物研制取得重大進(jìn)展，有些藥物已經(jīng)應(yīng)用于臨床并取得了滿意的效果，但其臨床不良反應(yīng)也不容忽視。肺癌靶向藥物中常見的不良反應(yīng)是皮膚毒性，運(yùn)用中醫(yī)辨證結(jié)合西醫(yī)治療，患者相應(yīng)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率可有效降低。故對(duì)近年來(lái)肺癌靶向藥物相關(guān)皮膚不良反應(yīng)進(jìn)行歸納總結(jié)，探討皮疹、皮膚干燥瘙癢、甲溝炎等皮膚不良反應(yīng)的中西醫(yī)治療方法，旨在為臨床提供參考。

肺癌;靶向藥物;皮膚不良反應(yīng);治療

靶向藥物治療是近年來(lái)惡性腫瘤治療新的里程碑，它的出現(xiàn)使晚期惡性腫瘤疾病無(wú)進(jìn)展生存期明顯提高。靶向藥物治療是指在生物學(xué)基礎(chǔ)上，具有特異性或相對(duì)特異性的腫瘤細(xì)胞分子成為治療靶點(diǎn)，利用配體或抗體與靶點(diǎn)相結(jié)合，達(dá)到導(dǎo)向或直接治療目的的臨床治療方法［1］，盡管靶向藥物對(duì)正常細(xì)胞的損傷比傳統(tǒng)治療大大減少，但其不良反應(yīng)也引起了人們的重視。作用于EGFR靶點(diǎn)上的臨床藥物如吉非替尼、厄羅替尼、埃克替尼最易發(fā)生皮膚不良反應(yīng)，該不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)79%～88%，主要機(jī)制在于EGFR在促進(jìn)表皮生長(zhǎng)、抑制表皮細(xì)胞分化、抑制炎癥、促進(jìn)傷口愈合、防止紫外線損傷等方面發(fā)揮著重要作用［2］。EGFR抑制劑導(dǎo)致皮膚毒性的主要原因是其可影響在表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞，這些細(xì)胞在皮膚的基底層、基底上層以及外毛根鞘均有分布，另外在毛囊上皮細(xì)胞、外分泌腺及皮脂腺中均有表達(dá)［3］。皮膚不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)為皮疹、皮膚干燥瘙癢、甲溝炎或甲裂、皮膚色素沉著、毛發(fā)異常、毛細(xì)血管擴(kuò)張、口腔黏膜炎等。本文就肺癌靶向治療皮膚不良反應(yīng)的中西醫(yī)治療進(jìn)展作一綜述。

1 肺癌靶向藥物相關(guān)皮膚不良反應(yīng)西醫(yī)治療

1.1 皮疹

臨床治療多以激素類及抗生素類軟膏為主，但研究表明，類固醇激素及抗生素能否應(yīng)用于不同程度的皮疹，尚存在爭(zhēng)議，現(xiàn)治療多以經(jīng)驗(yàn)治療為主。輕度、中度皮疹簡(jiǎn)單處理配合改善生活習(xí)慣，可局部使用地塞米松軟膏、氫化可的松軟膏、氯林可霉素凝膠或紅霉素軟膏等，重度皮疹經(jīng)處理無(wú)好轉(zhuǎn)或持續(xù)不能緩解者，考慮減輕靶向藥劑量或者中止用藥。

1.2 皮膚干燥、瘙癢

皮膚干燥瘙癢可使用外用保濕軟膏，如尿素類軟膏、肝素類似物軟膏、神經(jīng)酰胺調(diào)合軟膏、凡士林或抗組胺類藥物。同時(shí)也要注意改變生活習(xí)慣，減少使用堿性洗滌劑，洗浴后盡量使用保濕劑防止水分過度蒸發(fā)，保持皮膚濕潤(rùn)，減少使用過度蒸發(fā)水分的保暖設(shè)施，自備加濕器防止天氣干燥致使皮膚干燥加重，減少食用含澀液及含組胺的食物，如牛蒡、竹筍、山芋、菠菜、西紅柿、草莓、巧克力等。

1.3 甲溝炎

指甲輕度改變脫色和褶皺可暫不作處理，如不見緩解出現(xiàn)甲溝炎者，可應(yīng)用抗生素類軟膏外涂，仍不見緩解者可給予口服或靜滴治療，如米諾環(huán)素、頭孢呋辛等，更甚者需外科拔甲治療防止全身感染。

1.4 毛發(fā)改變

靶向藥物所致毛發(fā)改變目前尚無(wú)特效療法，臨床治療藥物引起的脫發(fā)主要方法是冷敷預(yù)防，在血藥濃度高峰時(shí)間，冷敷降低頭皮溫度，使頭皮血管暫時(shí)性收縮，減少藥物進(jìn)入頭皮毛囊從而預(yù)防脫發(fā)［7］。臨床也有報(bào)道，使用頭部扎止血帶法預(yù)防脫發(fā)，阻斷頭皮血液循環(huán)，使藥物不能直接作用于頭皮毛囊，從而預(yù)防脫發(fā)［8］。

1.5 毛細(xì)血管擴(kuò)張癥

靶向藥物所致的毛細(xì)血管擴(kuò)張癥多可自愈，部分嚴(yán)重者可能有色素沉著，治療方法較多，如微波、電灼、液氮冷凍、硬化療法，局部外用激素軟膏等也較常見［6］，常用對(duì)患者損傷較少的有強(qiáng)光脈沖治療、Vbeam激光治療儀治療、可調(diào)脈寬532激光治療等。

1.6 口腔黏膜炎

口腔黏膜炎臨床治療較簡(jiǎn)單，以大量補(bǔ)充維生素、補(bǔ)液、抗炎為主，一般治療多給予補(bǔ)充高蛋白營(yíng)養(yǎng)、高纖維飲食，同時(shí)可給予局部噴霧噴涂治療，如利多卡因、西瓜霜等［7］，囑患者食后勤漱口，保持口腔清潔，減少食物殘留及細(xì)菌數(shù)，多食酸味食物促進(jìn)唾液分泌。

2 皮膚不良反應(yīng)的中醫(yī)治療

2.1 現(xiàn)代中醫(yī)治療皮疹

現(xiàn)代中醫(yī)方面，研究者多以疏風(fēng)清熱解毒法為主。如徐海燕等［8］證實(shí)，消風(fēng)散聯(lián)合復(fù)方黃水對(duì)靶向藥物皮疹有確切療效;崔慧娟等［9］認(rèn)為，皮疹的發(fā)生與熱毒、風(fēng)邪因素相關(guān)，采用“止癢平膚液”(黃芩、苦參、白鮮皮、馬齒莧等)有效治療皮膚相關(guān)不良反應(yīng);張瑤等［10］利用“止癢方”外洗治療靶向藥物所致痤瘡樣皮疹，證實(shí)解毒止癢類中藥在治療靶向藥物相關(guān)皮疹方面優(yōu)于爐甘石洗劑;邱玉梅［11］證實(shí)，“裴氏黃白散”的起效時(shí)間雖長(zhǎng)于激素類軟膏，但遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于醋酸地塞米松。張培影等［12］研究中藥“消疹散”可有效抑制吉非替尼引起的皮疹，同時(shí)未降低其治療作用。

2.2 現(xiàn)代中醫(yī)治療皮膚干燥瘙癢

中醫(yī)治療皮膚干燥瘙癢的特異性研究偏少，臨床報(bào)道僅有鄒超［13］使用純中藥萃取養(yǎng)膚霜(丹參、紅景天)治療EGFRIs相關(guān)皮膚干燥癥，以自身對(duì)照方法證實(shí)其療效優(yōu)于尿素軟膏，而其他研究者對(duì)老年性及其他病理性皮膚瘙癢的研究?jī)H供臨床參考。如武曉春采用［14］滋陰養(yǎng)血湯劑、陳得海［15］自擬潤(rùn)膚止癢湯治療老年性皮膚干燥瘙癢癥，均證實(shí)中藥湯劑治療老年干燥瘙癢療效優(yōu)于口服西藥。王月［16］證實(shí)加味四物湯在治療老年性瘙癢癥療效優(yōu)于氯雷他定片，值得臨床推廣。

2.3 現(xiàn)代中醫(yī)治療甲溝炎

甲溝炎的治療目前中醫(yī)臨床多采用中藥浸泡方式，如匡玉琴等［17］將黃連液浸泡制成黃連紗條外敷，能有效治療甲溝炎。朱惠云等［18］觀察到采用四黃煎(生大黃30 g，川黃連8 g，黃芩15 g，川黃柏29 g)浸泡治療甲溝炎也有較好療效。另外沈青等［19］將青黛、大黃、黃柏、赤芍、冰片等研粉用蜂蜜調(diào)勻，外敷治療甲溝炎;皮先明等［20］采用黃地膏外敷皮損處，對(duì)照組44例采用魚石脂軟膏外敷皮損處，觀察1周后療效明顯;張麗［21］以馬黃酊(馬錢子、黃連各30 g)治療甲溝炎，觀察組172例采用馬黃酊濕敷，對(duì)照組120例采用碘伏濕敷治療，治療1周后證實(shí)馬黃酊治療甲溝炎療效明顯優(yōu)于碘伏。通過以上研究得出臨床較多應(yīng)用清熱解毒類中藥外敷或浸泡治療甲溝炎。

2.4 現(xiàn)代中醫(yī)治療毛發(fā)改變

對(duì)于靶向藥物引起的毛發(fā)改變，目前臨床研究缺乏。其他原因引起的脫發(fā)中醫(yī)治療較有成效的采用的是內(nèi)服湯藥+外治法治療。李偉樹等［22］自擬首烏貞芨生發(fā)湯治療各種脫發(fā)70例，輔以梅花針叩刺頭皮加手法按摩，連用3個(gè)月，結(jié)果顯示首烏貞芨生發(fā)湯臨床使用療效較好，值得進(jìn)一步推廣。

2.5 現(xiàn)代中醫(yī)治療毛細(xì)血管擴(kuò)張

中藥治療毛細(xì)血管擴(kuò)張癥僅有袁冰峰等［23］采用強(qiáng)脈沖光聯(lián)合中藥內(nèi)服外用治療，中藥主要組成:黃芪30 g，丹參、紫草 各15 g，丹皮、白術(shù)、槐花、薏苡仁、當(dāng)歸各10 g;對(duì)照組70例僅使用單純強(qiáng)脈沖光治療，結(jié)果觀察到中西醫(yī)組聯(lián)合療效明顯優(yōu)于單純使用西醫(yī)組，證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合可以明顯提高療效，且安全性高。侯慧先［24］認(rèn)為，血熱或胃熱是導(dǎo)致面色紅赤的主因，減少毛細(xì)血管充盈可以采取耳部放血療法，統(tǒng)計(jì)總有效率為81.8%，外治法在毛細(xì)血管擴(kuò)張癥治療上也起到一定的作用。

2.6 現(xiàn)代中醫(yī)治療口腔黏膜炎

治療口腔黏膜炎中藥內(nèi)服、外治均有療效，研究者認(rèn)為“諸痛瘡瘍，皆屬于心”，瀉心火對(duì)本病大有裨益，鄧慶華［25］采用導(dǎo)赤散+疏肝湯治療口瘡效果顯著。冷啟寧等［26］治療口瘡以半夏瀉心湯為基礎(chǔ)方，總有效率94.5%，證實(shí)半夏瀉心湯對(duì)口瘡的較好療效。劉國(guó)富［27］以加味瀉黃散治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍30例，其療效優(yōu)于口服維生素B2片、維生素C片，同時(shí)對(duì)患者有整體調(diào)節(jié)作用。戴珍華［28］治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍85例，以外用香薷草葉清洗口腔潰瘍面，然后含漱香薷草葉煎劑，證實(shí)香薷草液對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍有較好療效。

3 展望

近年來(lái)，肺癌靶向治療研究進(jìn)展較快，靶向藥物在肺癌治療中已顯示出無(wú)比優(yōu)越性，對(duì)其毒副作用的重視也應(yīng)加強(qiáng)，靶向藥物引起的皮膚不良反應(yīng)尤其是皮疹給患者帶來(lái)了很多困擾，如不及時(shí)處理可能會(huì)影響治療效果和患者的生活質(zhì)量。目前對(duì)靶向藥物所致皮膚不良反應(yīng)的臨床研究日漸增多，但西醫(yī)治療仍有一定局限性。在治療皮疹、甲溝炎、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、毛發(fā)改變、口腔黏膜炎方面，我國(guó)古代醫(yī)家積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。但現(xiàn)代中醫(yī)尚缺乏特異性臨床研究，已有研究雖取得了一定成效，但數(shù)據(jù)仍偏少，不能得到普遍認(rèn)可，臨床也無(wú)確切分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及治療指南。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在靶向藥物相關(guān)皮膚不良反應(yīng)防治方面缺乏相應(yīng)的藥物基因組學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)方面的數(shù)據(jù)，今后可在上述領(lǐng)域開展更為深入的研究。目前已證實(shí)，中醫(yī)藥在其治療方面具有一定的作用，并不斷總結(jié)這方面的治療經(jīng)驗(yàn)，但均為小樣本研究，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍應(yīng)積累臨床數(shù)據(jù)或在此基礎(chǔ)上進(jìn)行前瞻性臨床研究。靶向藥物皮膚不良反應(yīng)類型較多，對(duì)其研究可從不同方面細(xì)化并進(jìn)行分層研究。對(duì)本病的研究應(yīng)以多學(xué)科協(xié)作為主，結(jié)合腫瘤專家及皮膚專家意見制定更加嚴(yán)密的分級(jí)和治療指南。在本病發(fā)病早期即進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療，盡早融合多學(xué)科、多種手段治療，才能最大限度地發(fā)揮靶向藥物作用，讓靶向治療無(wú)“后顧之憂”，使患者最大程度受益。

［1］張國(guó)祥，黃淑清，蘇標(biāo)．等．腫瘤分子靶向治療藥物及臨床應(yīng)用研究新進(jìn)展［J］．中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014，8(14):241-242．

［2］Jost M，Kari C，Rodeck U．The EGF receptor an essential regulator of multiple epidermal functions［J］．Eur J Dermatol，2000，10(7):505-510．

［3］Nanney L，Stoscheck C，King L，et al．Immunolocalization of epidermal growth factor receptors in normal developing human skin［J］．J Invest Dermato1，1990，94(6):742-748．

［4］張家口醫(yī)學(xué)專科學(xué)校．外科學(xué)［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，1995:239．

［5］劉宗淑，劉淑麗，羅占林．頭皮扎條形止血帶預(yù)防不同化療藥物所致脫發(fā)的效果觀察［J］．護(hù)理學(xué)報(bào)，2004，21(9):30-31．

［6］馬剛，張建霞，何咪咪．等．可調(diào)脈寬532激光治療毛細(xì)血管擴(kuò)張癥125例［J］．中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2010，24(11): 1021-1035．

［7］韓俊慶，俞新爽，丁曉，等．中藥預(yù)防性治療急性放射性口腔黏膜炎的臨床研究［J］．中國(guó)癌癥雜志，2008，18(4):294-297．

［8］徐海燕，陳學(xué)彰，田華琴．消風(fēng)散聯(lián)合復(fù)方黃水治療對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑皮膚毒性反應(yīng)40例［J］．中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2014，9(16):158-159．

［9］崔慧娟，王紅巖，白彥萍．中藥方劑止癢平膚液治療表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑相關(guān)皮疹20例療效觀察［J］．中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào)，2012，26(2):97-102．

［10］張瑤，鄧立春，沈偉生．止癢方治療分子靶向治療藥物所致痤瘡樣皮疹［J］．浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，6:371-372．

［11］邱玉梅．裴氏黃白散治療易瑞沙所致皮膚不良反應(yīng)的療效觀察［J］．西部中醫(yī)藥，2012，25(11):80-82．

［12］張培影，裴俊文．消疹散聯(lián)合吉非替尼治療肺腺癌臨床研究［J］．中醫(yī)學(xué)報(bào)，2010，25(146):21-23．

［13］鄒超．外用中藥制劑治療EGFRIs相關(guān)皮膚干燥的臨床研究［D］．北京:北京中醫(yī)藥大學(xué)，2013．

［14］武曉春．滋陰養(yǎng)血潤(rùn)膚湯治療老年皮膚干燥瘙癢癥20例臨床觀察［J］．光明中醫(yī)，2006，10:87．

［15］陳得海．潤(rùn)膚止癢湯治療老年皮膚干燥瘙癢癥40例臨床觀察［J］．新中醫(yī)，1999，12:50．

［16］王月．四物湯加味方治療老年皮膚瘙癢癥療效觀察［D］．武漢:湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2012．

［17］匡玉琴，馬勝利．黃連液浸泡治療甲溝炎的療效觀察［J］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，16:1770-1771．

［18］朱惠云，湯忠華．四黃煎劑浸泡治療手足指(趾)甲溝炎75例［J］．南京中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1991，3:163．

［19］沈青，劉紅梅．青敷膏外用治療甲溝炎的療效和護(hù)理體會(huì)［J］．內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2014，21:163．

［20］皮先明，龍劍文，金晶．黃地膏治療甲溝炎療效觀察［J］．光明中醫(yī)，2012，4:736-737．

［21］張麗．馬黃酊治療甲溝炎效果觀察［J］．護(hù)理學(xué)雜志，2010，12:37-38．

［22］李偉樹，李淑芬．中醫(yī)治療脫發(fā)140例的療效觀察［J］．中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2012，15:108．

［23］袁冰峰，俞珊，何惠珍，等．強(qiáng)脈沖光聯(lián)合中藥治療女性面部毛細(xì)血管擴(kuò)張癥89例［J］．中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2009，11:1674．

［24］侯慧先．耳部放血治療面紅及面部毛細(xì)血管擴(kuò)張癥22例［J］．中國(guó)針灸，2002，10:12．

［25］戴珍華．香薷草液治療口瘡85例臨床觀察［J］．湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2003，7:32-33．

［26］鄧慶華，高于英．導(dǎo)赤疏肝湯治療口瘡60例療效觀察［J］．云南中醫(yī)中藥雜志，2012，8:27-28．

［27］冷啟寧，溫華鋒，王興武．半夏瀉心湯治療口瘡128例臨床觀察［C］．中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)·全國(guó)張仲景學(xué)術(shù)思想及醫(yī)方應(yīng)用研討會(huì)論文集，2001:1．

［28］劉國(guó)富．加味瀉黃散治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的臨床研究［D］．南京:南京中醫(yī)藥大學(xué)，2010．

Western and Chinese Medicine Treatment Progress of Adverse Skin Reactions Associated with Lung Cancer Targeted Drugs

ZHANG Yu-hua，LONG Lin，YANG Jie，SHEN Yang，SUN Tao△
(Oncology Department，Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China)

The world's highest cancer mortality is lung cancer，traditional treatments for lung cancer include surgery，radiotherapy and chemotherapy．With the development of genomics，molecular biology techniques，individualized targeted therapy emerged，in recent years，the epidermal growth factor receptors as a target for drug development targeting significant progress，some drugs have been used in clinical and achieved satisfactory results．But their clinical adverse reactions can not be ignored．The most common adverse reactions in targeted drug therapy are skin toxicity．In this paper，many of the targeted drugs induced skin reactions were summarized．Discussion the therapy of lung cancer targeted drug adverse reaction from the rash，dry skin itching，paronychia and many skin reactions．Use of traditional Chinese medicine syndrome differentiation，combined with Western medicine treatment，the incidence of adverse reactions in patients with the skin can effectively reduce．This article is intended to provide a reference for the actual work of domestic clinical medicine personnel to develop good treatment options and reduce skin reactions targeted drugs．

Lung cancer;Targeted drugs;Adverse skin reactions; Treatment

R734．2

A

1006-3250(2016)02-0287-03

2015-06-13

北京市中醫(yī)藥科技項(xiàng)目(JJ2013-57)-“養(yǎng)陰清肺，化瘀解毒”法治療晚期非小細(xì)胞肺癌靶向藥物相關(guān)皮疹的臨床觀察

張譽(yù)華(1989-)，女，河南人，中醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事中西醫(yī)結(jié)合臨床腫瘤的防治與研究。

△通訊作者:孫 韜(1968-)，女，山東人，副教授，醫(yī)學(xué)碩士，從事中西醫(yī)結(jié)合臨床腫瘤的防治與研究，Tel:13011018099。