潛伏性結核感染的診斷進展*

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潛伏性結核感染的診斷進展*

*基金項目:國家自然科學基金青年基金項目(81301497)；安徽省自然基金青年科學基金項目(1408085QH148)；安徽省級大學生創新創業訓練計劃項目(AH201310368085)。

吳思涵1,殷敏1,秦明明1,張俊麗1綜述，張鶯鶯2△審校

(1.皖南醫學院影像與檢驗學院,安徽蕪湖 241001；2.皖南醫學院第一附屬醫院檢驗科,安徽蕪湖 241001)

關鍵詞:潛伏性結核感染；感染性疾病；呼吸系統疾病；結核診斷

據世界衛生組織預測，全球約有1/3人口，即20億人為結核病潛伏性感染者；中國2000年第四次全國結核病流行病學抽樣調查結果表明，全年齡組結核菌素皮膚試驗(TST)陽性率為44.5%(以硬結直徑大于或等于6 mm為標準)，而有新研究通過與γ-干擾素釋放試驗(IGRA)方法的對照表明TST試驗高估了中國高達44.5%的潛伏性結核感染歷史數據[1]，基于QuantiFERON-TB Gold In-Tube(QFT)得出的總體感染率為18.8%。如果不采取有效的預防和治療措施，其中有5%~10%的人有可能發展為活動性結核病，尤其在人體免疫力下降或罹患其他疾病時。因此，面對如此龐大的受累人群發現合適的潛伏性結核感染(LTBI)的診療方法則是控制結核疫情的關鍵。

TST是LTBI的傳統檢測方法，但特異性較低。近年來，檢測結核特異性抗原刺激的γ干擾素釋放試驗(QFT、T-SPOT.TB等)得到發展和使用。盡管不斷有新的檢測方法出現，但目前仍缺乏LTBI的診斷金標準。臨床應合理評估并正確使用目前有價值的診斷方法，聯合規則推薦用藥，從而加速消滅結核分枝桿菌的進程。

眾所周知，結核病作為全球病死率最高的疾病之一，2012年全球預計有860萬例新發感染、130萬例死亡。同時，約20億潛伏感染或無癥狀感染者存在，使結核病例存在持續上升的風險，成為全球關注的焦點[2]。

1LTBI的感染現狀

結核分枝桿菌通過活動性結核感染患者呼吸的帶菌飛沫傳播，大約有10%在吸入后會發展為活動性肺結核(ATB)，且接觸后前兩年的發病風險最高[3]。免疫力低下的人群活化風險更高，包括HIV患者[4]。剩余90%接觸者因結核分枝桿菌在體內處于休眠狀態，成為無癥狀的LTBI[5]。活動性與潛伏性感染的主要區別如表1所示。

2LTBI的診斷方法

2.1TST一個世紀以來，TST是LTBI的唯一篩查方法。現行TST多采用純蛋白衍生物(PPD)進行試驗，故也稱為PPD皮膚試驗。取0.1 mL結核分枝桿菌PPD注射于前臂掌側皮下發生遲發型超敏反應，約在48～72 h內[8]，局部出現紅腫硬節的陽性或陰性反應。對于定期進行TST檢測的人群(例如醫務工作者)，初次PPD試驗為陰性或弱陽性第二次檢測可能會出現“增強效應”[9]，因定期TST檢測使免疫系統有識別結核分枝桿菌的能力，這種“增強效應”提示有既往感染[5,9]。

雖然TST費用低，但皮下注射和結果判斷需要有經驗的臨床醫生完成，且患者必須在48~72小時內回到醫院判讀結果。而且該檢測方法特異性低，有卡介苗(BCG)疫苗接種或非結核接觸者易出現假陽性[10]，在特殊人群中敏感性較差，如HIV感染、全身性感染、慢性腎臟疾病、胃腸道外科手術、兩個月內活疫苗接種、營養不良或服用免疫抑制劑的人群中易造成假陰性[7]。

2.2IGRAsIGRAs試驗通過檢測γ-干擾素對結核分枝桿菌特異性抗原的免疫反應性[11]，彌補了TST的不足。疾病預防控制中心(CDC)2007年批準QuantiFERON- TB Gold In-Tube(QFT)評價對結核特異性抗原(CFP-10,ESAT-6,TB7.7)的反應性[12]。2008年T-SPOT.TB開始發展，即取5 mL外周血分離外周血單核細胞(PBMC)，利用酶聯免疫斑點法檢測分泌干擾素的淋巴細胞數量[13]。QFT和T-SPOT.TB檢測結果在24 h內有定性和定量分析價值[12]。TST和IGRA作為LTBI的診斷方法主要不同點如表2所示。

表1　　ATB與LTBI的主要區別

表2　　TST和IGRA作為LTBI的診斷方法主要不同點

BCG：卡介苗; IFN：干擾素; NTM：非結核分枝桿菌; PPD：純蛋白衍生物。

表3　　主要診斷和治療方法的分類推薦強度

推薦分級：A=有以患者為導向的有力證據，B=以患者為導向的證據有限，C=以疾病為導向的證據、共識慣例或以診斷治療預防篩查研究為目的病例。

表4　　特定人群LTBI檢測

3結核檢測的診斷建議

在目前臨床實踐和診斷建議中，IGRA比TST更有優勢[7,16-17]。因為IGRA有對結核分枝桿菌靶向性的特異抗原，與非結核分枝桿菌和BCG疫苗菌株沒有交叉反應[7,16]、能在24 h內提供結果、且沒有免疫“增強效應”[18]，使試驗過程易于管理和控制。

IGRA檢測方法可在不同的臨床病例上使用，如成年人、包括BCG疫苗接種或有免疫抑制狀態[17,19]、在TST檢測陽性或難以研究人群[20]、五歲以下疑為LTBI患兒都可考慮，無論是來自結核高發地區還是有確切的結核患者密切接觸史人群[21]。此外，應復查有免疫抑制狀態的疑似LTBI兒童。

對于臨床出現的處于臨界值區間的定性或定量結果，需結合臨床表現進行分析[22]。若IGRA產生不確定或弱陽性結果，應對檢測者進行追蹤和復查[12]。

4現有結核診斷方法的不足與發展方向

LTBI的最終確診目前沒有診斷金標準，也沒有影像學圖像或血清標記物可直接診斷[23]，需根據臨床癥狀和其他相關檢查結果逐案分析[14]。而且，現有的IGRA和TST方法無法區分新近感染和既往感染[24]。

結核檢測方法的未來研究目標應放在高危人群LTBI檢測準確性上。首先，因為機體的免疫反應是IGRA方法的關鍵，有免疫抑制狀態的人群，如自身免疫病、腎衰竭、器官移植患者等，易導致試驗假陰性，應研發更為嚴謹的檢測手段[25]。其次，在檢測5歲以下兒童感染狀況時，TST比IGRA更為有效，因為兒童可能產生各種免疫反應，而兩種診斷方法的敏感性都有待提高[20]。最后，應對臨床診療參考區間的制定繼續考量，并嘗試制定能夠區分潛伏感染和現癥感染的折點，從而降低感染者數量，尤其是參與LTBI預防及治療的醫務工作者人群[26]。現有主要診斷和治療方法的分類推薦強度如表3。

5小結

準確診斷有高風險轉化為活動性結核的LTBI患者，規范使用推薦藥物治療可降低結核發病、流行和病死率[2]。LTBI的流行和活化過程中常出現很多其他狀況，如合并HIV感染、免疫力下降、藥物濫用、多重耐藥等[3]。對于發展為ATB高風險人群而言，IGRA可以作為一種重要的檢測手段，包括接種過BCG人群[20]。通過有效篩查，使需要治療的LTBI患者逐年減少。特定人群的LTBI檢測如表4所示。

在過去的40年中，結核病的藥物治療成果有限，而防止LTBI活化新策略的出現，則對結核病的預防和控制有極為重要的意義[27-30]。隨著基于LTBI病原學的診斷方法和藥物聯合在過去的40年中，結核病的藥物治療成果有限，而防止LTBI活化新策略的出現，則對結核病的預防和控制有極為重要的意義[30]。隨著基于LTBI病原學的診斷方法和藥物聯合治療發展，LTBI的傳播、預防，減少其對社會健康的影響，成為結核病全球控制的關鍵。通過結核活化高危人群的篩查、 LTBI的化療，加上高效的診斷方法、宣傳教育等，可以加強患者對LTBI的了解和對藥物治療依從性，從而最終使全球LTBI得到有效的控制。

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·綜述·

收稿日期：(2015-08-11)

文獻標識碼：

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2015.24.037A

文章編號：1673-4130(2015)24-3596-04

通訊作者△，Email：ying-micky@163.com。

作者簡介：吳思涵，女，本科，主要從事臨床免疫與微生物學檢驗研究。 馬立艷，女，醫師，主要從事臨床微生物學檢驗工作。