分子動力學模擬及在生物大分子模擬領域的應用

劉冠辰

(吉林化工學院 材料科學與工程學院，吉林 吉林 132022)

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分子動力學模擬及在生物大分子模擬領域的應用

劉冠辰

(吉林化工學院 材料科學與工程學院，吉林 吉林 132022)

摘要：簡要介紹了分子動力學的發展歷史、基本理論、基本步驟以及其作為基本研究手段來進行生物大分子模擬領域的應用.

關鍵詞：分子動力學；生物大分子

分子動力學(Molecular Dynamics,MD)模擬是指研究在一定的條件下微觀的粒子體系中，建立粒子運動方程并通過求解粒子運動方程來得到粒子相空間的運動狀態來得到微觀粒子的運動規律，并通過微觀粒子的運動規律進一步得到宏觀體系基本規律和特性.

1分子動力學(MD)模擬發展

早在1957年，Alder[1]等人初次運用分子動力學模擬方法來計算凝聚態下的氣體和液體狀態方程，開創了把分子動力學模擬方法應用在研究物質宏觀性質的先例.1967年，verlet提出逐步去計算對粒子的速度、加速度以及距離的方法，即著名的verlet算法.1972年，Less[2]等人將分子動力學模擬方法運用到具有速度梯度的非平衡系統.1980年，Andersen[3]等人提出了恒定壓強分子動力學模擬方法.1981年，parrinello[4]等人將恒定壓強分子動力學模擬方法擴展到元胞形狀發生改變的范圍.1983年，Gillan[5]等人又將分子動力學模擬方法推廣到具有溫度梯度的非平衡系統.1984年，Nosé[6]等人又提出了恒定溫度下分子動力學模擬方法.1985年，Car[7]等人運用分子動力學與密度泛函理論相結合的第一性原理分子動力學方法來解決半導體和金屬等勢函數模型化困難問題.1991年，Cagin[8]等人又將分子動力學模擬方法去處理巨正則系統的吸附問題.2007年，Bussi[9]等人在Nosé方法上進行了改進，增加了隨機項來使動能分布更為準確.

近幾年，隨著計算機計算速度的提升和分子模擬理論的快速發展，分子動力學(Molecular Dynamics,MD)模擬作為分子模擬方法其中的一種，在化學、生物學、材料學等多個自然科學領域得到了廣泛的應用.

2分子動力學

2.1　分子動力力學基本理論

分子動力學模擬方法是利用經典牛頓力學來進行大分子體系運動的模擬，這和量子化學計算方法不同，量子化學是用薛定諤方程為指導依據的，分子動力學則是以牛頓運動方程為理論基礎.

分子動力力學基本理論如下：在分析的整個系統中，假設含有n個分子或者構成分子的原子，此時這個系統的總能量為系統內部分子的總勢能和總動能之和，其中分子或者原子的位置函數為總勢能V，這包括分子間的相互作用的范德華力Vvdw和分子內部勢能Vint

即V=Vvdw+Vint

(1)

一般分子間相互作用的范德華力可以用構成分子的各個原子對之間的范德華力相互疊加來表示，即為：

(2)

其中:rij表示為原子i和原子j之間的距離；用原子之間的各類型內坐標(如鍵伸縮、二面角扭轉..)的總勢能來表示分子內部勢能Vint

由經典力學可知，在整個模擬系統中原子i所受的力為勢能的梯度：

(3)

據此，通過牛頓運動方程可以得到i原子的加速度為：

(4)

將上式對時間積分，人們可以預測i原子經過時間t后的速度和相應的位置.與表示粒子的位置與速度，上標0表示各個物理量的初始值.

(5)

(6)

(7)

由以上公式推導可知，分子動力學基本理論是以牛頓運動定律為理論基礎的.首先，通過確定系統中各個原子的位置來計算總勢能V，公式(3)計算出各個原子受到范德華力，公式(4)計算出各個原子受到的加速度，在公式(7)中，假設t=δt(δt 來表示時間間隔極短)，進一步可以得到在經過δt后的各個原子的速度和位置，多次重復這個過程步驟，并由新的原子位置來計算整個體系勢能、各個原子受到范德華力以及各個原子受到的加速度，進而計算經過δt后的各個原子的速度和位置，多次循環后得到在不同時刻時各個分子或者構成分子的原子的位置、速度以及加速度；我們一般將這種所有時刻上的分子位置為運動軌跡(trajectory).

又由于這個體系中的分子或構成分子的原子之間的相互作用比較復雜，不能用一般的解析法來計算分子的運動方程，只能用差分法來近似計算分子的運動方程.目前常用的一些差分算法有Gear算法[10]和Verlet算法[11]，其中在分子動力學中，以Verlet提出的Verlet算法來計算分子運動方程的方法比較普遍，Verlet算法有進一步進行了改進為更有效的類Verlet算法(如蛙跳法(leap-frog)[12]、velocity-Verlet算法[13]).

2.2　分子動力學模擬研究基本步驟

分子動力學最重要的特性之一就是可以觀察體系隨時間演變的過程，隨著計算機水平的提升，分子動力學目前已經可以達到毫秒級(ms)的時間尺度；分子動力學模擬的步驟主要有：

第一步為確定初始構型.通常選取較低能量的起始構型，這樣更接近分子模擬系統.在生物大分子體中，一般先用分子力學方法進行優化，獲的較低能量的初始構型，然后在進行分子動力學模擬.而對于小分子的構象來說，可以通過量子力學或者分子力學方法來求得.在起始構型確定后，構成分子的各個原子要賦予一定速度，這個速度將由玻爾茲曼分布隨機生成，在這個階段，由于各個原子速度分布符合玻爾茲曼統計，整個體系處于恒定的溫度；另外，要進一步調整隨機生成的各個原子運動速度，讓整個體系在各個方向上的動量之和為零來確保這個體系沒有平動位移.

第二步為平衡相(equilibration).由于第一步中模擬體系已得到確定，這一步中模擬體系將進入平衡相；而在構建平衡相的時候需要對體系的溫度、構象等參數加以控制和調整，進而確定整個體系是否達到平衡.

第三步為生產相(productionrun).當模擬體系在經過平衡相過程之后，下一步將進入到生產相過程.此時模擬體系中的分子或者分子中的原子開始進行相互作用力，如發生吸引或排斥，并開始進行初始速度運動，并根據預先給定的粒子間相互作用勢和牛頓力學來計算各個粒子的運動軌跡，進而抽取出相關的數據和樣本來用于分析計算.

第四步為進一步分析處理計算結果.

3分子動力學模擬在生物大分子領域中的應用

目前，分子動力學模擬已經成為研究生物大分子常用的比較熱點的有力工具之一，和其他模擬方法來比，它有著扎實、正確理論基礎來支撐并能確保其模擬結果的準確性和適宜性.利用分子動力學模擬可以對生物大分子進行模擬其空間構象、模擬其運動以及進行相關熱力學數據計算，并對其實驗結果進行預測和指導.分子動力學模擬研究生物大分子在內容上體現在如下：首先，利用計算機對生物大分子進行模擬，來研究這個大分子體系在時間維度上的變化規律.其次，分析生物大分子體系平衡態的性質，根據大分子的熱力學數據來進行相關數據計算.最后，進行生物大分子空間構象的研究.

3.1　在蛋白質上研究的應用

在生物體中最復雜的大分子之一為蛋白質，它是組成人體一切細胞、組織的重要成分.在蛋白質中，某些氨基酸殘基還可以被翻譯后修飾而發生化學結構的變化來對蛋白質進行激活或調控[14].多個蛋白質可以一起，折疊或螺旋構成一定的空間結構來發揮正常的生物功能.如果蛋白質的折疊或螺旋構象出現輕微錯誤就會導致構象病的產生，如亨廷頓氏病、帕金森氏病、葛雷克氏病以及阿爾察默病等嚴重的神經性疾病.1998年，Yong和Peter[15]第一次用分子動力學模擬了微秒級的蛋白質大分子折疊構象，這對蛋白質結構預測、蛋白質復合化研究邁出了第一步，也是蛋白質大分子分子動力學研究的里程碑.隨后周耀旗[16-21]也進行了蛋白質折疊的機理以及其熱力學性質的研究，Dokholyan和Shakhnovich等[22-23]對蛋白質的折疊核、動力學以及熱力學性質進行了更深入一步的研究.因此，研究蛋白質的折疊或螺旋構象以及動態變化對合成特殊功能蛋白質大分子和新功能藥物的設計合成有著重要指導意義，這也逐漸成為現代自然科學領域研究的熱點之一.

3.2　在核酸模擬上的應用

核酸同蛋白質一樣，也是生物大分子，同時在蛋白質的復制和合成中起著儲存和傳遞遺傳信息的作用[24].核酸不僅是基本的遺傳物質，而且在蛋白質的生物合成上也占重要位置.現已發現近2000種遺傳性疾病都和核酸有關，如人類鐮刀形紅血細胞貧血癥是由于患者的血紅蛋白分子中一個氨基酸的遺傳密碼發生了改變，白化病患者則是DNA分子上缺乏產生促黑色素生成的酪氨酸酶的基因所致.腫瘤的發生、病毒的感染、射線對機體的作用等都與核酸有關.而分子動力學模擬在核酸模擬上的研究應用主要集中在蛋白質、細胞結合水、藥物大分子等對核酸結構上的影響.如美國北卡羅萊納大學Singh[25]等人主要采用分子動力學模擬手段來研究核酸鏈與脫氧核糖核酸之間的相互作用，其研究結果表明核酸不適合生成較適宜的膜結構，這也為今后在藥物開發、分子傳感器等生物領域的應用有著重要的指導意義.

3.3　在生物藥物大分子設計上的應用

分子動力學模擬技術不僅用于蛋白質或核酸之間的相互模擬分析，也可以用于生物藥物大分子與蛋白質的相互結合模擬研究，進而可以得到生物藥物大分子的蛋白構象來對生物藥物大分子進行分子設計.計算機輔助生物藥物大分子設計[26-27]可分為直接生物藥物大分子設計和間接生物藥物大分子設計.直接生物藥物大分子設計是指在已知受體結構上來進行生物藥物大分子設計的一種方法，而間接生物藥物大分子設計是指用已知活性的生物藥物大分子分子群對其結構和活性進分析并提出來結構與活性之間的相關性而得到的有效藥效基團.如果靶點/靶點配體的結構已知，可以用直接生物藥物大分子設計方法來進行新藥結構的設計；反之，則用間接生物藥物大分子設計的方法.在直接生物藥物大分子設計或者是在間接生物藥物大分子設計中，生物信息學為我們提供了各種生物大分子結構和序列的信息，我們也利用這些信息開發并建立了可以用于分子模擬計算用的數據庫[28-30]如EMBL、SWISSPROT、PDB、GENBANK、BLOCKS、 PIR等以及各種算法軟件[31-36]如Apex-3D、GCG、LUDI、DOCK、Catalyst 等，這些方法和手段為計算機輔助生物藥物大分子設計模擬提供了先進的科學技術手段，為今后醫藥生物藥物大分子設計開發具有難以估量的意義.

4展望未來

隨著科學的不斷進步以及計算機軟硬件的快速發展，在即將不就的將來分子動力學模擬技術一定會在生物大分子研究領域占主導地位.因為分子動力學模擬技術可以很好的模擬生物大分子中蛋白質、核酸以及生物藥物大分子開發的結構、變化的動態過程，將時間尺度推到微秒級別甚至毫秒級別，這種模擬后得到的計算結果與真正實驗數據相比更接近，也使得目前在實驗室無法完成和實現的研究得以順利的進行，為此方向填補一項空白.但是在另一個角度說，盡管分子動力學模擬技術發展的比較快速，但是生物體的體系內部結構要比想象中的復雜，而卻不確定因素會隨著時間變化而變化，這就使得此項技術對生物大分子模擬過程還十分有限，這就要求我們盡可能提高計算軟硬件的不斷完善，來滿足我們解決實際問題的需要；也正是這點要求需要我們在模擬生物大分子研究的同時還需要進行相關的實驗，做到將理論與實踐相結合，模擬計算指導實驗方向，實驗結果優化模擬數據，相互揉和才能有效解決生物大分子領域的難題.

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**吉林化工學院2013級本科生

Basic Principle of Molecular Dynamics and Application

in The Filed of Biologic Molecules Simulation

LIU Guan-chen

(College of Materials Science and Engineering，Jilin Institute of Chemical Technology，Jilin City 132022，China)

Abstract:This article briefly describes the molecular dynamics of development history,basic theory,basic steps and basic research as a means to carry out simulation in the field of application of biological macromolecules.

Key words:molecular dynamics；biologic high molecules

文章編號：1007-2853(2015)11-0117-03

通信作者：*路大勇，E-mail:dylu@jlict.edu.cn

作者簡介：劉軍偉(1985-)，男，河南許昌人，吉林化工學院助教，在讀博士，主要從事無機陶瓷材料方面的研究.

基金項目：吉林化工學院科技研究項目(2013107)；吉林化工學院科技研究項目(2014046)

收稿日期：2015-08-27

中圖分類號：Q 61

文獻標志碼：A DOI：10.16039/j.cnki.cn22-1249.2015.11.028