阿爾茨海默病和輕度認知障礙患者血清皮質醇水平變化及意義

胡衛紅　陸光華　徐　韓　丁宇杰　李　霞　肖世富

(上海交通大學附屬精神衛生中心老年科，上海　201108)

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阿爾茨海默病和輕度認知障礙患者血清皮質醇水平變化及意義

胡衛紅陸光華徐韓丁宇杰李霞肖世富

(上海交通大學附屬精神衛生中心老年科，上海201108)

目的探討阿爾茨海默病(AD)和輕度認知障礙(MCI)患者血清皮質醇水平的變化及意義。方法采集46 例AD、42 例MCI及44 例正常對照者的外周靜脈血進行血清皮質醇水平檢測，所有受試者均進行簡易精神狀態量表(MMSE)、Hachinski 缺血指數(HIS)及漢密頓抑郁量表(HAMD)評定，AD 患者用臨床癡呆評定量表(CDR)進行癡呆嚴重程度分級。結果AD組血清皮質醇水平為(596.47±58.29)nmol/L， MCI組為(558.64±71.05)nmol/L，正常對照組為(408.65±79.86)nmol/L，AD組和MCI 組均顯著高于對照組(P<0.01)；AD 組與 MCI 組比較無顯著差異(P>0.05)。AD 組血清皮質醇水平與 MMSE 評分存在負相關(P<0.05)。結論AD和MCI患者存在血清皮質醇升高，且與AD嚴重程度顯著相關，皮質醇可能參與了AD和MCI的病理過程。

阿爾茨海默病；輕度認知損害；皮質醇

阿爾茨海默病(AD)以老年斑、神經元纖維纏結及神經元脫失為主要病理特征，95%的AD為散發性，至今病因未明〔1〕。輕度認知障礙(MCI)是正常老化與癡呆的一種過渡狀態，被認為是AD的早期階段〔2〕。糖皮質激素與腦老化的關系近年來受到關注，一方面，持續增高的糖皮質激素會導致海馬神經元損傷，另一方面海馬神經元損傷又會使海馬對下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的負反饋調節失調，導致糖皮質激素升高，加劇對神經元的損害〔3〕。已有研究顯示AD存在HPA軸功能失調〔4〕，但在MCI的研究中尚存在報道的不一致〔5～10〕，因此，本研究探討AD、MCI與血清皮質醇的關系。

1　對象與方法

1.1研究對象①AD 組：為2012年6月至2013年5月來我院住院及門診就診的年齡≥60歲的老年患者。符合美國國立神經疾病及交流障礙與腦卒中研究所AD及相關疾病學會(NINCDS-ADRDA)制定的 AD(probable AD)診斷標準。簡易精神狀態量表(MMSE)< 17分(文盲)、20分(小學)、24分(中學以上)，Hachinski 缺血指數(HIS)<4 分，漢密頓抑郁量表(HAMD)< 7分。共納入 AD 患者 46 例(男24 例，女 22 例)。平均年齡(75.65±5.04)歲，受教育情況：文盲 12例，小學 17例，中學以上17例。平均教育年限(6.31±4.21)年。并根據臨床癡呆評定量表(CDR)分值將 AD 分為輕度15例、中度19例、重度12例 。② MCI 組：為2012年6月至2013年5月來我院住院及門診就診的年齡≥60歲的老年患者。MMSE 24～27分，HIS< 4分，HAMD < 7分。共納入MCI 患者 42 例(男 22 例，女20 例)，平均年齡(73.35±6.12)歲，受教育情況：文盲 9例，小學 15例，中學以上18例。平均受教育年限(7.32±3.86)年。③正常對照組(NC組)：為健康志愿者。MMSE 28～30分，HIS< 4分，HAMD < 7分。無高血壓及神經精神科疾病史、無內分泌疾病及癡呆家族史。收集健康受試者 44 例(男 22 例，女22 例)。平均年齡(74.58±5.26)歲。受教育情況：文盲 8例，小學16例，中學以上20例。平均受教育年限(7.34±4.0)年。以上所有受試者或家屬均知情同意。3組性別構成、年齡、教育年限相比較，差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2實驗方法所有受試者均于上午6：00采集空腹靜脈血5 ml，不抗凝，血樣靜置,送實驗室檢測。皮質醇測定采用化學發光免疫法，在 ACS180:SE1000 全自動免疫分析儀上檢測。

1.3統計學方法采用SPSS16.0 軟件行χ2檢驗，多組間均數比較采用方差分析，相關性分析應用Pearson相關分析。

2　結　果

2.1AD 組、MCI 組與NC 組血清皮質醇水平比較3組間血清皮質醇水平存在顯著差異(F=98.613,P<0.01)；AD 組、MCI 組血清皮質醇水平〔(596.47±58.29)、(558.64±71.05)nmol/L〕顯著高于NC組〔(408.65±79.86)nmol/L，P<0.01〕，而AD 組與MCI組差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2不同嚴重程度AD與NC組血清皮質醇水平比較4組間血清皮質醇水平有顯著差異(F=12.362,P<0.01)；輕度(n=15)、中度(n=19)與重度 AD組(n=12)血清皮質醇水平分別為(568.73±48.34)、(584.62±63.27)、(632.12±26.53)nmol/L，均顯著高于NC組(P<0.01)；重度與輕度 AD 組相比，也有顯著增高(P<0.05)，而與中度以及中度與輕度之間沒有顯著差異(P>0.05)。

2.3AD患者血清皮質醇水平與MMSE得分相關分析MMSE 評分與AD 患者血清皮質醇水平存在顯著負相關(r=0.411 5，P=0.020 1)，即MMSE 評分越低，癡呆越嚴重，其皮質醇水平越高。

3　討　論

動物實驗研究表明：過量的糖皮質激素水平能誘導Aβ的產生，促進tau的過度磷酸化，進一步導致認知損害，提示糖皮質激素可能在 AD 的發生發展中扮演了重要的角色〔1,11〕。一些臨床研究也顯示AD 患者存在HPA 軸功能失調。Petersen等〔12〕在尸解中發現 AD 患者局部腦組織中存在皮質醇增多現象，并能降低額顳葉神經元的軸突轉運功能。Popp等〔8,9〕發現AD 患者腦脊液中皮質醇顯著增高；Csernansky等〔13〕在AD 患者外周血樣本中也同樣獲得類似發現；Arsenault-Lapierre等〔6〕在AD 患者唾液中也發現存在皮質醇增高現象。這與我們的研究發現是一致的。Hoogendijk等〔14〕的進一步研究顯示AD 患者皮質醇增高并不與抑郁相關。MCI被認為是AD的早期階段，具有與AD類似的病理變化。Huang等〔5〕報道MCI 患者唾液中皮質醇濃度顯著高于對照組，Arsenault-Lapierre等〔6〕也同樣獲得類似發現。Lara等〔7〕在MCI患者外周血樣本中也發現存在皮質醇濃度增高現象。這與我們的研究發現是一致的。但 Popp等〔8,9〕報道MCI患者腦脊液中未見有皮質醇增高現象。Wolf等〔10〕在唾液中也未發現MCI患者有皮質醇增高。目前有關MCI與皮質醇的關系研究尚不多，尚需更多的研究來驗證。

本研究還發現血清皮質醇水平與AD患者的MMSE得分顯著相關，MMSE得分越低，癡呆越嚴重，其血清皮質醇水平越高。Huang等〔15〕的研究還進一步顯示基礎血清皮質醇水平升高可預測AD的海馬體積縮小和認知衰退。但也有報道血清皮質醇水平與認知功能沒有相關性〔16〕。

本研究顯示：AD、MCI患者存在血清皮質醇水平升高，且血清皮質醇水平與AD嚴重程度顯著相關。但究竟是皮質醇增高促使AD的發生，還是因AD的病理改變而導致皮質醇增高，目前尚有爭論，需進一步的研究來闡明。

1姜帥,魏桂榮,梁直厚.糖皮質激素與阿爾茨海默病相關性的研究進展〔J〕.神經損傷與功能重建，2011；6(3):224-7.

2Levey A,Lah J,Goldstein F,etal.Mild cognitive impairment: an opportunity to identify patients at high risk for progression to Alzheimer's disease〔J〕.Clin Ther,2006；28(7):991-1001.

3Garrido P.Aging and stress:past hypotheses,present approaches and perspectives〔J〕.Aging Dis,2011；2(1):80-99.

4Elgh E,Lindqvist AA,Fagerlund M,etal.Cognitive dysfunction,hippocampal atrophy and glucocorticoid feedback in Alzheimer's disease〔J〕.Biol Psychiatry,2006；59：155-61.

5Lind K,Edman A,Nordlund A,etal.Increased saliva cortisol awakening response in patients with mild cognitive impairment〔J〕.Dement Geriatr Cogn disord,2007；24:389-95.

6Arsenault-Lapierre G,Chertkow H,Lupien S,etal.Seasonal effects on cortisol secretion in normal aging,mild cognitive impairment and Alzheimer's disease〔J〕.Neurobiol Aging,2010；31:1051-4.

7Lara VP ,Caramelli P ,Teixeira AL，etal.High cortisol levels are associated with cognitive impairment no-dementia (CIND) and dementia〔J〕.Clin Chimica Acta,2013；423:18-22.

8Popp J,Schaper K,Kolsch H，etal.CSF cortisol in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment〔J〕.Neurobiol Aging,2009；30:498-500.

9Gil-Bea FJ,Aisab B,Solomona A,etal.HPA axis dysregulation associated to apolipoprotein E4 genotype in Alzheimer's Disease〔J〕.J Alzheimers Dis,2010；22:829-38.

10Wolf OT,Convit A,Thorn E,etal.Salivary cortisol day profiles in elderly With mild cognitive impairment〔J〕.Psychoneuroendocrinol,2002；27(7):777-89.

11Dhikav V,Anand KS.Glucocorticoids may initiate Alzheimer's disease: A potential therapeutic role for ifepristone (RU-486) 〔J〕.Med Hypotheses,2007；68:1088-92.

12Petersen RC,Stevens JC,Gandulim M,etal.Practice parameter:early detection of dementia:mild cognitive impairment(an evidence-based review).Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology〔J〕.Neurology，2001；56:1133-42.

13Csernansky JG,Dong H,Fagan AM,etal.Plasma cortisol and progression of dementia in subjects with Alzheimer-type dementia〔J〕.Am J Psychiatry,2006；163:2164-9.

14Hoogendijk WJ,Meynen G,Endert E,etal.Increased cerebrospinal fluid cortisollevel in Alzheimer's disease is not related to depression〔J〕.Neurobiol Aging,2006；27：780-1.

15Huang CW,Lui CC,Chang WN,etal.Elevated basal cortisol level predicts lower hippocampal volume and cognitive decline in Alzheimer's disease〔J〕.J Clin Neurosci,2009；16:1283-6.

16Schrijvers EM,Direk N,Koudstaal PJ,etal.Associations of serum cortisol with cognitive function and dementia: the Rotterdam Study〔J〕.J Alzheimers Dis,2011；25:617-71.

〔2014-12-13修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

胡衛紅(1968-)，男，碩士，副主任醫師，主要從事老年精神醫學研究。

R743

A

1005-9202(2016)17-4295-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.17.080