白介素-17在慢性阻塞性肺疾病中的表達變化研究概況

周　鵬　梁愛武　張惠敏　韋筱園　駱盅霖

1. 廣西中醫(yī)藥大學，廣西　南寧　530001；2 .廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西　南寧　530001

?

文獻綜述

白介素-17在慢性阻塞性肺疾病中的表達變化研究概況

周鵬1梁愛武2張惠敏1韋筱園1駱盅霖1

1. 廣西中醫(yī)藥大學，廣西南寧530001；2 .廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧530001

【摘要】目的：探討慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病機制和白介素-17在該病中的作用機理和表達情況。方法：檢索近15年來有關文獻進行整理和分析。結果：該病是一種慢性炎癥疾病，且白介素-17在該病炎癥中發(fā)揮了重要的介導炎癥作用；目前研究認為該病患者的痰液、血液中均存在白介素-17水平異常升高，且與該病的嚴重程度相關。結論：目前關于白介素-17與慢阻肺的防治仍有諸多方面可發(fā)掘、探討和研究，且臨床意義重大。

【關鍵詞】慢性阻塞性肺疾病；白介素-17；綜述

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一種以肺組織、氣道、肺血管炎癥為主的慢性疾病，主要以呼吸氣流持續(xù)受限為特征，呈進行性發(fā)展。據估計,至2020年慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)將分別位列全球的致死原因第3位和經濟負擔第5位[1]。其發(fā)展進程比較慢，但嚴重影響了患者的身心健康和生活能力，發(fā)病率及致死病例日益增多而備受關注[2]。慢阻肺臨床分為急性加重期(AECOPD)和穩(wěn)定期(SCOPD),癥狀主要有：咳嗽，咳痰，呼吸困難，胸悶喘息等為主。白介素-17(interleukin17，IL-17)是淋巴細胞亞群Th17細胞產生，具有誘導生長因子和粒細胞趨化因子產生的作用，能招募和激活氣道內大量中性粒細胞，促進氣道黏液腺分泌大量黏液，導致氣道高反應性增加，可能與COPD的發(fā)生發(fā)展有密切相關[3-5]。本文對近15年來研究IL-17在慢阻肺疾病中的表達情況的文獻進行綜述。

1慢阻肺的病因和發(fā)病機制

慢阻肺患者自身防御和免疫功能下降并且加上環(huán)境各種有害因素，很有可能導致該疾病的反復發(fā)作，若慢阻肺患者急性發(fā)作，就會使其肺功能受到嚴重的損害[6]。目前該病發(fā)病機制還尚未完全明確，根據近年最新研究表明，其最主要發(fā)病機制與炎癥反應、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應激等密切相關且相互作用。

1.1炎癥反應機制慢阻肺患者肺內炎癥反應的不同部位主要集中有較多的肺泡巨噬細胞、T淋巴細胞和中性粒細胞,且慢阻肺炎癥過程中粒細胞作用較為突出，其激活與活化過程中有大量炎癥因子參與如白介素-17(IL-17)、白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)等，然而IL-17能進一步誘導和激活多種炎癥因子，并使中性粒細胞進一步在呼吸道內聚集,故白介素-17在COPD患者肺組織炎癥中發(fā)揮了積極和重要的介導炎癥作用[7-8]。

1.2蛋白酶-抗蛋白酶失衡機制研究表明，肺內蛋白水解酶增多可導致肺組織和氣道不可逆損傷，最終產生肺氣腫，減低慢阻肺患者的肺功能，抗蛋白酶能抑制包括彈性蛋白酶在內的多種蛋白酶。其中蛋白酶3(PR3)在慢阻肺加重期的活性比穩(wěn)定期明顯升高[9]。Papakonstantinou等[10]研究發(fā)現，慢阻肺急性發(fā)作期支氣管肺泡灌洗液中基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的活性水平比穩(wěn)定期明顯升高，并推測MMP-9抑制劑可能有預防慢阻肺急性加重的作用。IL-17在中性粒細胞局部浸潤中起推動作用，同時它還誘導上皮細胞分泌粘液及產生基質金屬蛋白酶(MMP)-9參與氣道炎癥[11]。

1.3 氧化應激機制氧化應激參與了抗蛋白酶和表面活性劑的滅活、黏液的過度分泌、氣管細胞外基質的重塑及細胞凋亡和細胞質膜的破壞等[12]。氧化物包括H2O2、超氧陰離子(O2-)、羥自由基(OH)及一氧化氮NO等。Murata等[13]的研究表明，慢阻肺患者呼出氣冷凝物(EBC)中過氧化氫水平與慢阻肺評估測試(CAT)得分明顯相關(r=0.52，P<0.01)。提示過氧化氫水平可能反應慢阻肺患者的健康狀況。Cristovao等[14]研究發(fā)現慢阻肺患者與健康對照者相比，氧化應激標記物水平顯著升高，而抗氧化能力卻明顯下降，慢阻肺急性加重時氧化應激進一步增加。

2白介素-17的結構與作用

目前編碼IL-17及其受體的基因核苷酸序列已被部分測定，IL-17的cDNA序列的編碼基因在種屬間有較高的同源性。在人類和小鼠中至少存在6個IL-17家族成員(IL-17A～F)，這些成員及其受體的分子結構與已知的細胞因子家族無明顯相似性[15]。IL-17主要是由CD4+T細胞產生，其靶細胞廣泛，且分泌IL-17的細胞是一類不同于Th1和Th2的細胞亞群，可激活轉錄因子NF-KB，誘導纖維母細胞產生IL-6[16]。IL-17能進一步刺激各粒細胞因子的產生，從而募集大量的中性粒細胞到氣道并增強局部炎癥，導致上皮纖維化。同時誘導其他致炎細胞因子進入炎性組織，增加CD8+T細胞在氣道壁的表達，引起組織損害，造成氣道重塑[17]。

3臨床研究

3.1血清中IL-17表達水平研究表明，慢阻肺患者血清中IL-17表達水平明顯高于正常健康者，且急性加重期明顯高于緩解期，表明IL-17參與了慢阻肺的炎癥過程。李蓓等[18]選擇AECOPD患者85例和健康對照者77例,測定入選人群的血漿IL-17、IL-8含量,結果AECOPD組血漿IL-17、IL-8含量明顯高于健康對照者,提示IL-17、IL-8可能參與慢性阻塞性肺疾病的炎癥過程。吳燈香等[19]選擇AECOPD患者40例,其中吸煙者20例,SCOPD患者和同期健康者各40例,無吸煙史。采用酶聯免疫法(ELISA)對各組受試者的血清IL-17和ICAM-1含量進行測定,并同步測定外周血中性粒細胞計數及動脈血氧分壓。結果提示：①IL-17和ICAM-1可能參與了COPD發(fā)病過程且與疾病分期及缺氧嚴重程度相關;②IL-17可能促進ICAM-1的表達均與COPD全身炎癥相關;③吸煙是促進COPD患者IL-17和ICAM-1表達的重要因素。劉仁杰等[20]采用ELISA法測定AECOPD組、SCOPD組各30人及健康體檢者30人血清IL-17、IL-23濃度；血常規(guī)中性粒細胞百分比(N%)、FEV1%，結果提示所有COPD患者血清中IL-23與IL-17，血清中IL-17與N(%)呈直線正相關，所有研究對象血清中IL-17與FEV1%呈直線負相關。彭清等[21]選取SCOPD患者30例作為SCOPD組，不吸煙的健康者30名為對照組。檢測外周血TH17細胞的表達，血漿中白介素(IL)-17、IL-4、干擾素(IFN)-γ水平,結果提示外周血中TH17細胞比例SCOPD組要高于正常對照組，SCOPD組血漿中IL-17和IFN-γ水平均明顯高于正常對照組，兩組血漿中IL-4水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示TH17細胞在COPD中的表達增加，參與了COPD慢性炎癥過程。

3.2痰液中IL-17表達水平研究表明，慢阻肺患者痰液中IL-17表達水平明顯高于正常健康者，且AECOPD明顯高于SCOPD患者。耿秀娟等[22]選擇20例老年AECOPD、SCOPD患者及15例健康非吸煙者留取痰液,采用ELISA法測定痰中IL-17水平,散射比濁法測定血清CRP，結果提示AECOPD組中IL-17，CRP水平較穩(wěn)定期明顯增高，均高于正常對照組，痰IL-17與血清CRP呈明顯正相關。謝娟等[23]選取AECOPD、SCOPD患者及健康者各30例,收集3組人群的誘導痰,結果示AECOPD組誘導痰中APN、IL-17水平顯著高于SCOPD組和對照組,且兩組均顯著高于對照組。AECOPD組、SCOPD組誘導痰中APN與IL-17均呈正相關，AECOPD組誘導痰中APN與氣道中性粒細胞數呈正相關。莊志[24]選擇30例AECOPD、SCOPD患者及20例健康非吸煙者留取痰液,采用ELISA法測定痰中IL-17和TNF-α水平,散射比濁法測定血清hs-CRP,結果AECOPD組中IL-17、TNF-α和hs-CRP水平較穩(wěn)定期及對照組升高，且穩(wěn)定期較對照組升高，提示IL-17、TNF-α與hs-CRP參與COPD的急性炎性反應過程。

3.3藥物干預后的IL-17表達水平研究表明COPD患者通過藥物治療后，患者血漿中IL-17等炎癥因子的表達水平有所下降，肺通氣功能得以顯著改善。高云霄等[25]選取氨溴索組和對照組各60例，比較兩組治療后血清IL-17水平和肺功能的變化，結果氨溴索組治療前后血清IL-17水平差值顯著大于對照組，FEV1%、FEV1/FVC差值顯著大于對照組，提示氨溴索能顯著降低COPD患者血清炎癥細胞因子IL-17水平，減輕炎癥反應，顯著改善通氣功能。彭清等[26]取30例COPD患者為穩(wěn)定期組，將該組患者給予吸入布地奈德治療后，并與不吸煙的健康體檢者30例為正常對比。通過流式細胞術檢測外周血TH17細胞的表達，ELISA檢測血漿中IL-17、IL-4、IFN-γ水平，結果穩(wěn)定期組顯著高于治療組，且治療組外周血中TH17細胞比例顯著高于正常對照組。ELISA檢測表明，COPD穩(wěn)定期組要高于治療組和正常對照組，而治療組也均高于正常對照組。血漿中IL-4水平在三組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示TH17細胞在COPD中的表達增加，糖皮質激素可能通過對TH17細胞的調節(jié)達到抑制COPD慢性炎癥過程。吳偉等[27]選擇32例AECOPD患者和經治療后轉為SCOPD的外周血單個核細胞(PBMC)各32例為研究對象，各分為谷氨酰胺(Gln)組和空白對照組，并選擇16例健康體檢者的PBMC為健康對照組。采用實時定量熒光PCR(RT-PCR)法檢測5組PBMC中P38絲裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)、IL-17的基因表達水平，結果提示Gln可抑制COPD患者炎細胞中P38MAPK通路的活化并下調IL-17的表達水平。

4結語與展望

通過以上綜述，慢阻肺患者的痰液、血液中均存在IL-17水平異常升高，且與慢阻肺疾病的發(fā)展有十分密切的關系。故從目前研究可認為IL-17水平明顯增加與慢阻肺疾病嚴重程度相關，表明該疾病患者存在持續(xù)氣道炎癥反應。COPD患者肺組織的中性粒細胞的聚集和活化是最為主要的炎癥過程，中醫(yī)認為此病乃機體久病元氣較虛，易反復發(fā)作，故其標很難祛除，進而引起氣道反復炎癥，纖維化而重塑，導致患者肺功能不可逆的損害，生活質量嚴重下降，病程遷延難愈。目前慢阻肺無法根治，只能積極防治，常規(guī)治療以“祛痰，氣道擴張劑和激素，抗感染，氧療”等措施為主，患者需如此長期反復，不僅經濟負擔過大，副作用亦大，及加大耐藥性增加可能。根據目前研究報道，中醫(yī)藥在防治COPD也有較好的療效，中醫(yī)聯合西醫(yī)治療能更有效減輕慢阻肺患者氣道炎癥反應，降低各種炎癥指標，改善該病患者肺通氣功能，且中醫(yī)藥易推廣，副作用相對較小，適合在各階層患者推廣，今后研究能更多從此角度出發(fā)，發(fā)掘出更多且有效中西醫(yī)結合的療法。但關于白介素-17與慢阻肺的研究中，樣本量過少，且研究在分配上也存在一些不嚴謹之處，導致測量結果可靠程度降低，故在今后相關研究中應采用更加合理和科學的研究方案，如“大樣本，多中心，隱藏分配，雙盲等”。綜上所述，IL-17與慢阻肺的防治仍有諸多方面可發(fā)掘、探討和研究，且臨床意義重大。

參考文獻

[1]中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中國醫(yī)學前沿雜志,2014,6(02):67-80.

[2]Matsunaga K,Hayata A,Akamatsu K,et al.Stratifying the risk of COPD exacerbation using the modified Medical Research Council scale: A multicenter cross-sectional CAP study[J].Respir Investig,2015,53(2):82-85．

[3]劉仁杰,萬毅新,王曉平,等.慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-17,IL-23水平及臨床意義[J].重慶醫(yī)科大學學報,2011,36(8):976-978.

[4]Fujiwara M,Hirose K,Kagami S,et al.T-bet inhibitsboth TH2 cell-mediated eosinophil recruitment and TH17 cell-mediated neutrophil recruitment into the airways[J].Allergy Clin Immunol,2007,119(9):662-670.

[5]董宇,崔廣慧,鈔麗紅,等.慢性阻塞性肺疾病患者痰液及肺組織Th17和IL-17表達的研究[J].現代中西醫(yī)結合雜志,2012,21(11):1150-1153.

[6]D’Urzo A D,Rennard S I,Kerwin E M,et al.Efficacy and safety of fixed-dose combinations of aclidinium bromide/formoterol fumarate:the 24-week,randomized,placebo-controlled AUGMENT COPD study[J].Respir Res,2014,15(1):123．

[7]Miyamoto M,Prause O,Sjostand M,et al.Endogenous IL-17 as amediator of neutrophil recruitment causedby endotoxin exposure inmouse airways[J].J Immunol,2003,170(09): 4665-4672.

[8]Ye P,Rodriguez FH,Kanaly S,etal.Repuirement of interleukin-17 receptor signaling for lung CXC chemokine and granulocyte colonystimulating factor expression,neutrophil recruitment and host defense [J].J Exp Med,2001,194(4):519-528．

[9]Sinden N J,Stockley R A.Proteinase 3 activity in sputum from subjects with alpha-1-antitrypsin deficiency and COPD[J].European Respiratory Journal,2013,41(5):1042-1050．

[10]Papakonstantinou E,Klagas I,Karakiulakis G,et al.Activation of MMP-9 in BAL is increased in COPD exacerbation independently of smoking,lung function,microbiology and treatment[J].European Respiratory Journal,2014,44( Suppl 58):4855．

[11]劉衛(wèi)敏,吳開松.慢性阻塞性肺疾病患者白介素2、6、10、17及22表達的研究[J].中國現代醫(yī)學雜志,2011,21(24):3067-3072.

[12]振鈞,鄧炯.慢性阻塞性肺疾病發(fā)生相關因素的研究進展[J].上海交通大學學報(醫(yī)學版),2016,36(01):128-132.

[13]Murata K,Fujimoto K,Kitaguchi Y,et al.Hydrogen peroxide content and pH of expired breath condensate from patients with asthma and COPD[J].COPD:Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,2014,11(1):81-87.

[14]Cristovao C,Cristovao L,Nogueira F,et al.Evaluation of the oxidant and antioxidant balance in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease[J].Revista Portuguesa de Pneumologia(English Edition),2013,19(02):70-75.

[15]劉嘉琳,李慶云.產白介素-17T細胞在肺部細菌感染中的研究進展[J].生命科學,2010,22(8):66-70．

[16]KurtsC.Th17 cells:A third subset of CD4+ Teffector cellsinvolvedin organ-specificautoimmunity[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(3):816-819.

[17]Cazzola m,Matera MG.IL-17 in chronic obstruct ivepulmonary disease[J].Expert Rev Respir Med,2012,6(2):135-138.

[18]李蓓,朱福音,張燕.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血漿白介素-17、白介素-8水平觀察[J].中國誤診學雜志,2008,08(07):1552-1553.

[19]吳燈香,張湘燕,張程,等.白介素-17和細胞粘附分子-1與慢性阻塞性肺疾病相關性的研究[J].貴州醫(yī)藥,2010,34(08):695-697.

[20]劉仁杰,萬毅新,王曉平,等.慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-17、IL-23水平及臨床意義[J].重慶醫(yī)科大學學報,2011,36(08):976-978.

[21]彭清,溫雪萍,顏志軍,等. 慢性阻塞性肺疾病患者TH17細胞的表達及功能研究[J].臨床醫(yī)學,2012,37(04):399-401.

[22]耿秀娟,于慧敏,徐波,等.白介素-17及C反應蛋白在慢性阻塞性肺病患者中的表達及意義[J].中國現代醫(yī)學雜志,2008,18(13):1928-1932.

[23]謝娟,鄧星奇,施勁東,等.慢性阻塞性肺病患者誘導痰中脂聯素水平及其與白介素-17的相關性[J].中國臨床醫(yī)學,2011,18(02):173-176.

[24]莊志.慢性阻塞性肺疾病患者誘導痰白介素-17和腫瘤壞死因子-α的檢測意義[J].吉林醫(yī)學,2010,31(31):5495-5496.

[25]高云霄,劉元昆.氨溴索對COPD患者血清白細胞介素-17和肺功能的影響[J].臨床探討,2011,49(18):231-232.

[26]彭清,溫雪萍,顏志軍,等.COPD患者TH17細胞的表達及糖皮質激素的調節(jié)作用[J].基礎研究,2012,33(06):22-26.

[27]吳偉,黃美健,張云霞,等.谷氨酰胺對慢性阻塞性肺疾病患者外周血單個核細胞中P38MAPK及IL-17的影響[J].中國現代應用藥學,2015,32(12):1452-1456.

作者簡介：周鵬，男，漢族，在讀碩士研究生，中西醫(yī)結合防治慢性阻塞性肺疾病方向。

通信作者：梁愛武，女，漢族，主任醫(yī)師，研究生導師，從事呼吸內科臨床、教學、科研工作。

【中圖分類號】R563

【文獻標志碼】A

【文章編號】1007-8517(2016)12-0055-03

(收稿日期：2016.04.16)

Research overview about interleukin-17expression level in chronic obstructive pulmonary disease

ZHOU Peng1LIANG AiWu2ZHANG HuiMin1WEI XiaoYuan1LUO ZhongLing1

1. GuangXi university of Chinese medicinegraduate school,NanNing 530001,China；2. Affiliated RuiKang hospital of GuangXi university of Chinese medicine, NanNing 530001,China

Abstract:Objective To understand the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease(COPD) and the mechanism and the expression of interleukin-17 in COPD.Methods To retrieve literatures in the recent 15 years and make the collation and analysis.Results COPD is a chronic inflammatory disease,and interleukin-17 plays an important role in inducing inflammatory reaction in COPD inflammatory response.The present studieshave confirmed that interleukin-17 had a abnormal rise in patients’ with COPD sputum and blood,and associated with the severity of the disease.ConclusionAt present,interleukin-17 and the prevention and therapy of COPD still have many fields to discover,explore, research,and have also a great clinical significance.

Key words:Chronic obstructive pulmonary disease;Interleukin-17;overview