調脂藥物聯合使用的臨床策略選擇

王欣越

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·專題研究·

調脂藥物聯合使用的臨床策略選擇

王欣越

調脂治療是心血管疾病一級預防和二級預防的基本措施，他汀類藥物仍是目前調脂治療的基石。但他汀類藥物不適用于治療所有血脂異常類型。本文通過分析聯合藥物治療的適用人群，歸納了臨床上用于降低低密度脂蛋白膽固醇的聯合方案及用于改善混合型血脂異常的聯合方案，進一步探討了聯合使用降脂藥物的疑慮與前景，旨在為臨床工作提供可供選擇的聯合方案以及相關的注意事項。

調脂藥；多種藥物療法；臨床方案

王欣越.調脂藥物聯合使用的臨床策略選擇[J].中國全科醫學，2016，19(36)：4413-4416.[www.chinagp.net]

WANG X Y.Clinical selection of combined lipid-regulating drug therapies[J].Chinese General Practice，2016，19(36)：4413-4416.

調脂治療是心血管疾病一級預防和二級預防的基本措施，雖然近年來不斷有新的調脂藥物問世，但基于強有力的循征醫學證據，他汀類藥物仍是現代調脂治療的基石[1-2]。有研究結果顯示,我國接受藥物治療的血脂異常患者中超過七成者為高危或極高危，全部患者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)達標率為61.5%，其中極高危、高危、中危和低危患者達標率分別為39.7%、54.8%、73.4%和91.2%；危險程度越高，達標率越低[3]。面對單用他汀類藥物常不能使血脂達標的事實，以及對大劑量他汀類藥物所帶來的不良反應的擔心，討論聯合調脂治療成為臨床必要。另外，第二次中國臨床血脂控制達標率及影響因素的多中心協作研究顯示，膽固醇和三酰甘油同時升高的混合型高脂血癥在血脂異常的患者中占37%，然而所有患者中聯合使用調脂藥物者僅占3%[4]，顯著升高的三酰甘油使患者面臨胰腺炎風險和較高的心血管殘留風險。

世界范圍內，對血脂異常的聯合治療也是研究熱點。許多國家和地區相繼推出或更新針對本區域患者特點的臨床指南。本文將多項臨床指南進行分析，歸納了部分臨床常見的血脂異常情況，提供可供選擇的聯合用藥方案以及相關的注意事項。

1 聯合方案的適用人群

1.1 他汀類藥物治療不達標或不耐受患者 從動脈粥樣硬化性疾病的發生機制考慮，LDL-C是最重要的致病因素。通常的治療方式是通過臨床風險評估體系區分出不同危險分層的人群，并給予相應的藥物以使LDL-C達到“靶目標”。如：2007年《中國成人血脂異常防治指南》要求高危患者LDL-C目標值<2.59mmol/L(100mg/dl)，極高危患者LDL-C目標值<2.08mmol/L(80mg/dl)[1]；2016年歐洲心臟病協會(ESC)最新血脂異常管理指南要求極高危患者LDL-C目標值<1.8mmol/L(70mg/dl)，或達到1.8～3.5mmol/L(80～135mg/dl)時較基線下降50%[2]。臨床治療中越來越多的患者即使應用較大劑量的強效他汀類藥物也很難達到降低LDL-C的目的，這可能是殘余風險的一個主要原因。大劑量的他汀類藥物治療可使部分患者易發生肝酶升高或肌病等不良反應，雖然他汀類藥物導致的嚴重肝功能損害或橫紋肌溶解發生率不高，但臨床中經常出現持續性肝酶輕度升高或肌酸激酶輕度升高患者，甚至有患者長期受到肌肉乏力或肌肉酸痛等癥狀的困擾，從提高患者長期耐受性的角度考慮，聯合其他藥物(如依折麥布、膽酸螯合劑)可以增加LDL-C的達標率，同時減少大劑量他汀類藥物治療的相關不良反應[5-6]。

1.2 混合性高脂血癥患者 除了降低LDL-C以外，降低三酰甘油和升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)也是聯合降脂治療的重要適應證。高三酰甘油或低HDL-C均是冠心病發生的獨立危險因素。目前觀點認為在強化他汀類藥物治療的條件下LDL-C已經達標者，新發的心血管病殘余風險可能主要來自以上兩個方面，他汀類藥物降低三酰甘油和升高HDL-C的能力有限，而貝特類藥物和煙酸類藥物聯合應用則可以有效彌補這些不足。

2 用于降低LDL-C的聯合方案

2.1 他汀類藥物聯合依折麥布 依折麥布是一種特異性的膽固醇吸收抑制劑，通過抑制膽固醇跨腸壁的轉運來減少食物中和膽源性膽固醇的吸收，而對三酰甘油、脂肪酸、膽酸或脂溶性維生素的吸收沒有影響。目前已經上市的辛伐他汀/依折麥布固定劑量復方制劑(依折麥布10mg/辛伐他汀20mg)在與阿托伐他汀或瑞舒伐他汀單獨治療的對照研究顯示，其降低LDL-C的能力達到甚至超過了傳統的強效他汀類藥物[7]。尤其在純合子家族性高膽固醇血癥的患者中，他汀類藥物聯合依折麥布降低LDL-C的作用較單純增加他汀類藥物劑量強4倍[8]。這些有效性目前在依折麥布和普伐他汀、阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的聯合治療中均已得到證實[9-10]。

在安全性方面，他汀類藥物聯合依折麥布與單獨使用他汀類藥物相比具有相似的耐受性和安全性，沒有增加肌病的發生率[8]。由于依折麥布不通過細胞色素P450代謝，在藥代動力學方面其對他汀類藥物、地高辛或華法林均沒有影響[11]。

2.2 他汀類藥物聯合普羅布考 普羅布考能降低膽固醇合成，促進膽固醇分解，使LDL-C降低，同時也降低HDL-C。普羅布考具有顯著的抗氧化作用，能抑制泡沫細胞形成，延緩甚至消退動脈粥樣硬化斑塊。常用劑量2次/d，0.5g/次。單獨應用普羅布考常見的不良反應是腹瀉，罕見不良反應包括心電圖Q-T間期延長和室性心動過速。他汀類藥物聯合普羅布考的安全性目前缺乏系統評價。

3 用于改善混合型血脂異常的聯合方案

3.1 他汀類藥物聯合貝特類藥物 貝特類藥物是目前最強的降低三酰甘油的藥物。對于三酰甘油>500mg/dl的患者，貝特類藥物常作為首選治療以緩解急性胰腺炎的風險。除了強效降低三酰甘油以外，貝特類藥物還能降低LDL-C和升高HDL-C[12]。

對于三酰甘油為200～500mg/dl的高危心血管疾病發生風險患者，他汀類藥物聯合貝特類藥物是最常見的聯合方案。目前非諾貝特類藥物(常用量200mg/d)是臨床使用最普遍的降低三酰甘油的藥物，其安全性較好。由于非諾貝特類藥物主要經腎臟代謝，所以建議開始他汀類藥物聯合非諾貝特類藥物治療之前檢查血清肌酐、肌酸激酶水平。當估算腎小球濾過率(eGFR)<30ml·min-1·(1.73m2)-1時不推薦使用非諾貝特類藥物。小劑量他汀類藥物聯合非諾貝特類藥物時患者的總體耐受性良好，ACCORD血脂研究在糖尿病患者中有選擇地聯合應用非諾貝特類藥物與辛伐他汀未發現不良反應增加[13]，但在臨床實際操作中仍建議留心患者新出現的肌痛、乏力癥狀，并定期對肌酸激酶水平進行復查。

3.2 他汀類藥物聯合煙酸類藥物 他汀類藥物聯合煙酸類藥物常用于治療混合性高脂血癥，尤其是在HDL-C偏低的患者中，可以升高HDL-C的21%。雖然貝特類藥物也可以升高HDL-C，但其升高能力與基線三酰甘油水平呈正相關。對于未合并高三酰甘油血癥患者，他汀類藥物聯用煙酸類藥物是升高HDL-C最有效的手段[14]。煙酸類藥物對LDL-C和三酰甘油的降低作用也比較明顯，不過并不強于他汀類藥物，所以聯合使用較單獨使用煙酸類藥物在臨床上有更廣闊的前景。

目前制約臨床應用煙酸類藥物或煙酸緩釋劑的主要阻力來自其不良反應。常見的不良反應包括皮膚潮紅(如感覺溫熱、皮膚發紅、瘙癢或麻刺感)，可伴有頭暈、心動過速、心悸、氣促、出汗、寒顫和/或水腫，在極少數患者可導致暈厥。其他不良反應有腹痛、腹瀉、消化不良和皮疹，偶見惡心、嘔吐及鼻炎等。女性患者不良反應的發生率普遍高于男性。禁忌證包括對本品中任何其他成分過敏，出現嚴重或原因未明的肝功能障礙、活動性消化性潰瘍或動脈出血。他汀類藥物聯合煙酸類藥物使用并未發現增加肌病的風險。

阿昔莫司是一類煙酸衍生物，可抑制游離脂肪酸從脂肪組織中釋放，從而降低三酰甘油和總膽固醇(TC)，升高HDL-C。國內臨床將其與他汀類藥物聯合應用，治療混合型血脂異常，常用劑量2～3次/d，250mg/次。該藥不良反應發生率低且輕微，多數患者耐受良好。

3.3 他汀類藥物聯合魚油制劑 他汀類藥物與魚油制劑聯合應用是治療混合型高脂血癥有效而安全的選擇，不但可以大幅度降低三酰甘油，對LDL-C的降低作用和對HDL-C的升高作用也十分顯著。有研究顯示辛伐他汀40mg/d與ω-3酸乙酯4g/d聯合治療后非HDL-C下降比例顯著高于安慰劑聯合辛伐他汀(9.0%比2.2%，P<0.000 1)[15]。國內上市的多烯酸乙酯膠囊常用劑量為2～3次/d，500mg/次。

他汀類藥物聯合魚油制劑不會增加各自的不良反應。但是服用較大劑量的魚油制劑有增加出血的危險，應注意慎用于有出血風險的患者，并定期檢測凝血功能。另外對于糖尿病和肥胖患者，因能增加熱量的攝入而不利于長期應用。

4 聯合降脂治療的疑問與前景

上文所涉及的聯合方案可以進一步改善血脂譜，極大地彌補他汀類藥物單藥治療的不足，在降低LDL-C、三酰甘油或提高HDL-C的有效性方面效果卓越，并且改善了降脂治療的安全性，降低了潛在的風險。大部分藥物與他汀類藥物之間沒有藥代動力學的相互影響，因此在臨床實踐中具有非常現實的實用價值。目前尚存疑問的是這些方案能否有效降低心血管風險。ENHANCE研究(他汀類藥物與依折麥布)[8]、ACCORD血脂研究(他汀類藥物與非諾貝特類藥物)[13]以及2011年的AIM-HIGH研究(他汀類藥物與煙酸緩釋片)[16]顯示，雖然試驗組較他汀類藥物單藥治療的對照組分別取得了更低的LDL-C、三酰甘油或更高的HDL-C，但均未能證實這些聯合方案較他汀類藥物單藥治療更能降低心血管風險。顯然臨床獲益較單純的血脂譜改善具有更高的價值，所以現階段應當首先確保他汀類藥物治療在各個適應人群中優先開展，而不是一開始就給予聯合降脂治療。只有在他汀類藥物單藥治療有效性或安全性上遇到問題時，選擇聯合方案才有可能使臨床獲益最大化。

基礎醫學尚未完全理清血脂各組分在動脈粥樣硬化過程中的生物學角色，所以今后的降脂治療方案仍有極大的改進空間，針對不同人群進行聯合降脂治療的隨機對照試驗在今后還會陸續開展，進一步評估聯合方案對降低心血管風險的臨床獲益才能讓臨床醫生更好地使用這些方案。

本文無利益沖突。

[1]中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會.中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35(5)：390-419.CommitteeforthePreventionandTreatmentofDyslipidemiainChineseAdults.AguideforthepreventionandtreatmentofdyslipidemiainChina[J].ChineseJournalofCardiology，2007，35(5)：390-419.

[2]CATAPANO A L,GRAHAM I,DE BACKER G,et al.2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias:The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS)Developed with the special contribution of the European Assocciation for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR)[J].Eur Heart J，2016.[Epub ahead of print].

[3] SONG P,LI H,JIA S,et al.Serum total cholesterol status among urban residents aged 18 and above in China from 2010 to 2012[J].Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi,2016,50(3):208-212.

[4]第二次中國臨床血脂控制狀況多中心協作研究組.第二次中國臨床血脂控制達標率及影響因素多中心協作研究[J].中華心血管病雜志,2007,35(5):420-427. The Collaborative Research Group for the Second Multi-center Survey of Clinical Management of Dyslipidemia in China.The second multi-center survey of dyslipidemia management in China:goal attainment rate and related factors[J].Chinese Journal of Cardiology,2007,35(5):420-427.DOI：10.3760/j.issn:0253-3758.2007.05.004.

[5]KNAPP H H,SCHROTT H,MA P,et al.Efficacy and safety of combination simvastatin and colesevelam in patients with primary hypercholesterolemia[J].Am J Med,2001,110(5):352-360.

[6]HUNNINGHAKE D,INSULL W J R,TOTH P,et al.Coadministration of colesevelam hydrochloride with atorvastatin lowers LDL cholesterol additively[J].Atherosclerosis,2001,158(2):407-416.

[7]DAVIDSON M H,BALLANTYNE C M,KERZNER B,et al.Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with statins:randomized,placebo-controlled,blinded experience in 2382 patients with primary hypercholesterolemia[J].Int J Clin Pract,2004,58(8):746-755.

[8]KASTELEIN J J,AKDIM F,STROES E S,et al.Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia[J].N Engl J Med,2008,358(14):1431-1443.

[9] BAIGENT C,BLAZING M A,KING T R,et al.Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia[J].Am J Cardiol,2004,93(12):1487-1494.

[10]CATAPANO A L,DAVIDSON M H,BALLANTYNE C M,et al.Lipid-altering efficacy of the ezetimibe/simvastatin single tablet versus rosuvastatin in hypercholesterolemic patients[J].Curr Med Res Opin,2006,22(10):2041-2053.

[11] GAGNE C,GAUDET D,BRUCKERT E，et al.Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with atorvastatin or simvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia[J].Circulation，2002，105(21):2469-2475.

[12] CHANG J T，STAFFA J A，Parks M,et al.Rhabdomyolysis with MHG-CoA reductase inhibitors and gemfibrozil combination therapy[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf,2004,13(7):417-426.

[13] ACCORD Study Group,GINSBERG H N,ELAM M R,et al.Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus[J].N Engl J Med,2010,362(17):1563-1574.

[14] TAYLOR A J,SULLENBERGER L E,LEE H J,et al.Arterial Biology for Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2:a double-blind placebo-conrolled study of extended-release niacin on Atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins[J].Circulation,2004,110(23):3512-3517.

[15] DAVIDSON M H,STEIN E A,BAYS H E,et al.Efficacy and tolerability of adding prescription Omega-3 fatty acids 4 g/d to Simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemiac patients:an 8-week,randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].Clin Ther,2007,29(7):1354-1367.

[16] AIM-HIGH Investigators,BODEN W E,PROBSTIFIELD J L,et al.Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy[J].N Engl J Med,2011,365(24):2255-2267.

(本文編輯：趙躍翠)

Clinical Selection of Combined Lipid-regulating Drug Therapies

WANG Xin-yue.

Department of Cardiovascular，Beijing Hospital，Beijing 100730，China

Bloodlipidregulating-therapyisanessentialmanagementinprimaryandsecondarypreventionofcardiovasculardisease.Statinsremainthecornerstoneofmodernlipid-regulatingtherapy.Butstatinshardlysolvealltypesofdyslipidemia.Inordertoofferavailablecombineddrugtherapiesandrelatedconsiderationsforclinicalpractice,thispapersummarizedthecombinedtherapiesoflowingLDL-Candthoseofimprovingmixeddyslipidemia,answeredthequestionsaboutwhetherapplicationofthesetherapiescouldeffectivelyreducethecardiovascularrisksandexploredtheapplicationprospectofthesetherapiesbasedonanalyzingthepopulationsuitableforcombinedlipid-regulatingdrugtherapies.

Lipidregulatingagents；Polypharmacy；Clinicalprotocols

100730北京市，北京醫院心血管內科

R 972.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.001

2016-10-25；

2016-11-05)

【編者按】 調脂治療是心血管疾病一、二級預防的重要措施，世界范圍內，血脂異常的聯合治療是當前的研究熱點，許多國家和地區相繼推出或更新了針對本區域患者特點的臨床指南。本期“專題研究”結合國內外最新的血脂管理指南，針對調脂藥物聯合使用的臨床策略、調脂藥物不良反應及其處理措施、糖尿病患者血脂管理理念等問題進行了深入分析，旨在降低調脂藥物的不良反應，提高治療心血管疾病的臨床獲益。