侯文群,楊小敏
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·新進展·
甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移的研究進展
侯文群,楊小敏
臨床上頸部淋巴結轉移是甲狀腺乳頭狀癌(PTC)最主要的轉移途徑,轉移順序通常是由中央區轉移至頸側區,其發病隱匿,診斷較困難,手術方案的選擇尚未統一,本文就PTC頸部淋巴結轉移的一般規律、高危因素、診斷、治療及預后等情況作一個綜述,期望為臨床篩選PTC頸部淋巴結轉移高危患者、確定合理的治療方案提供幫助。
甲狀腺腫瘤;淋巴轉移;頸淋巴結清掃術
侯文群,楊小敏.甲狀腺乳頭狀癌頸部轉移淋巴結的研究進展[J].中國全科醫學,2016,19(36):4533-4536.[www.chinagp.net]
HOU W Q,YANG X M.Research progress of cervical lymph node metastasis in papillary thyroid carcinoma[J].Chinese General Practice,2016,19(36):4533-4536.
分化型甲狀腺癌(DTC)是內分泌系統最常見的惡性腫瘤,其中80%以上為甲狀腺乳頭狀癌(PTC)。PTC易發生頸部淋巴結轉移,特別是一些存在高危因素的患者;PTC手術方式多種多樣,其頸部淋巴結轉移的早期確診能為合理的治療方案尤其是手術方式的制定提供有益的參考價值,本文就目前PTC頸部淋巴結轉移的相關臨床研究進行綜述,以期為PTC頸部淋巴結轉移的臨床診斷和治療提供幫助。
為建立一種一致性的、易重復且大家愿意使用的一種描述區域性頸淋巴結的方法,在臨床醫師、病理醫師間建立一種通用語言,紀念Sloan-Kettering癌癥中心頭頸外科描述了一種頸部淋巴結的分區系統。該系統將頸側區淋巴結分成5組或5個區域;除此之外,頸中央區淋巴結分成Ⅵ區和Ⅶ區。Ⅰ區:頦下及頜下淋巴結,頜下腺周圍淋巴結和面動脈周圍淋巴結均屬于該組;Ⅱ區:頸內靜脈上區淋巴結;Ⅲ區:頸內靜脈中區淋巴結;Ⅳ區:頸內靜脈下區淋巴結;Ⅴ區:頸外側區淋巴結;Ⅵ區:中央區淋巴結;Ⅶ區:上縱隔淋巴結[1]。
2.1 PTC頸部淋巴結轉移率及其轉移規律 關于PTC中央區轉移淋巴結,目前尚有的臨床證據存在一定爭議,有研究表明Ⅵ區和Ⅶ區的淋巴結隱匿性轉移率高達82%[2-3]。在PTC患者中,大約有10%的患者臨床懷疑存在區域淋巴結轉移,然而,在剩余的90%早期階段或術中淋巴結陰性患者中,其淋巴結轉移最終通過病理確診,臨床及術中無可疑的淋巴結,行預防性中央區淋巴結清掃術后又有1/5的患者被證實存在淋巴結轉移[4]。PTC術后診斷頸部淋巴結的轉移率為9%~20%。頸部Ⅵ區淋巴結轉移常出現在PTC的早期階段,甲狀腺外的侵襲也傾向于Ⅵ區,當腫瘤直徑≤1 cm時常出現同側Ⅵ區淋巴結轉移,腫瘤直徑>1 cm時常出現雙側Ⅵ區淋巴結轉移,PTC頸部淋巴結轉移可能單獨出現Ⅵ區淋巴結轉移或Ⅵ區合并頸側區淋巴結轉移[5]。
2.2 PTC頸部淋巴結轉移的高危因素 一項關于年齡、甲狀腺炎影響PTC頸部淋巴結清掃的研究結果顯示,伴有甲狀腺炎的PTC患者淋巴結切除更多,然而惡性淋巴結較少,因此該部分患者(年齡為18~29歲或≥60歲)頸部淋巴結轉移率較低[6]。在原發性甲狀腺腫瘤中,AdipoR1和AdipoR2的表達率分別為27%和47%,兩個脂聯素受體表達陰性與甲狀腺外浸潤、多中心性、高臨床分期顯著相關[7]。有研究認為,PTC包膜侵犯與結節大小、腫瘤直徑和中央區淋巴結轉移有關,結節大小與腫瘤直徑和淋巴結轉移相關[8]。一項回顧性研究認為,PTC淋巴結轉移與年齡、腫瘤直徑間存在一定關系[9]。
一般來說,外科醫生術前應充分評估PTC患者頸部淋巴結轉移情況。超聲是觀察PTC患者預后情況和評估其頸側區淋巴結轉移情況的可靠方法,但CT或MRI的橫斷面圖像優于超聲,若是發現頸側區淋巴結轉移,尤其是上縱隔淋巴結區(Ⅶ區),多選用CT或MRI檢查。一個多變量的分析研究顯示,PTC患者常規運用MRI判斷頸部淋巴結轉移情況,其特異度較高,而靈敏度有限,因此PTC頸部磁共振平掃陰性患者不應該拒絕行頸部淋巴結清掃術[10]。相關研究認為,99mTc-MIBI對于診斷DTC轉移范圍有較高的靈敏度,因此,甲狀腺切除術后和放療后應立即行MIBI掃描,其對臨床以下情況是有幫助的:(1)甲狀腺剩余組織和/或DTC的轉移情況;(2)轉移淋巴結手術的重新評估,臨床可依據易切除或治療的碘活性來選擇最好的治療方法[11]。一項前瞻性研究納入了46例復發或曾接受頸部手術的持續存活的PTC患者,術前通過超聲定位和放射性示蹤劑直接定位到病態結節,并進行最大范圍的放射,最后通過手術進行轉移淋巴結的切除,結果顯示放射引導下的轉移淋巴結切除可安全地用于檢測和切除中央及側頸的復發性甲狀腺癌[12]。在復發性PTC觸診陰性的淋巴結轉移患者中,通過放射引導的隱匿性病灶定位和術中超聲檢查能得到很高的手術成功率,放射引導下區域淋巴結切除可以最大限度地去除術前未顯影的轉移結節[13]。淋巴結轉移的重要性和淋巴結切除的優選分區仍然是PTC非常有爭議性的話題,有研究認為一步核酸擴增(First one-step nucleic acid amplification testing)評價PTC淋巴結轉移比較可靠,這種方法和CK19、Tg mRNA實時定量PCR具有相同的正確率[14]。關于術前PTC頸部淋巴結轉移的診斷,寶石能譜CT成像定量參數的定量評估較傳統CT影像特征的定性評估精確度更高[15]。曾有研究證實,傅里葉轉換紅外光譜(FTIR)法能區分甲狀腺良惡性,現用于診斷淋巴結轉移的靈敏度為80.3%,特異度為91.9%,正確率為88.0%,表明FTIR是一個用于診斷淋巴結轉移和為PTC手術提供幫助的新方法[16-17]。有研究認為淋巴結轉移細針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白濃度測定范圍為0.22~90.90 ng/ml,而非淋巴結轉移患者轉移淋巴結細針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白濃度測定范圍為0.20~56.70 ng/ml,最好的診斷值是在轉移淋巴結細針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白濃度為5.00 ng/ml時,其ROC曲線下面積為0.76,靈敏度、特異度、正確率分別為69.0%、83.0%、76.8%,這些結果分別在不同實驗室條件下進行了驗證[18]。一項病例報告顯示,PTC患者行甲狀腺全切除術后甲狀腺球蛋白抗體的出現可能提示淋巴結的轉移或甲狀腺癌的局部復發,即使是在頸部超聲和131I全身掃描無異常的情況下[19]。轉移淋巴結細針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白檢測的診斷效能與放射碘(RAI)消融和血清甲狀腺球蛋白抗體水平無相關性,因此轉移淋巴結細針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白的檢測具有一定的臨床價值,且細針穿刺細胞學檢查與轉移淋巴結細針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白聯合檢測PTC淋巴結轉移較單用細針穿刺細胞學檢查更敏感、更準確[20]。有研究認為,超聲引導下細針穿刺細胞學檢查對檢測淋巴結轉移靈敏度不足,但特異度為100%,轉移淋巴結細針穿刺洗脫液甲狀腺球蛋白濃度檢測的靈敏度為100%,但有假陽性風險,這兩種方法應該聯合應用于PTC患者淋巴結轉移的早期篩查[21]。也有研究認為,無論外科醫生的經驗水平如何,根據術中的檢查和觸診的臨床評估來確定中央區淋巴結的轉移情況,其靈敏度和特異度均較差,靈敏度的提高與較大體積的陽性淋巴結有明顯的相關性,但是不應與多個陽性淋巴結或結節外侵犯同時存在[22]。有研究顯示,超聲引導下的酒精注射用于治療PTC的有限淋巴結轉移是有意義的,頸部轉移的4個淋巴結可通過該方法治療,經過4~8周的隨訪發現該方法對縮小淋巴結直徑和降低血漿甲狀腺球蛋白水平是有意義的[23]。
4.1 PTC頸部淋巴結轉移的治療 部分PTC通常轉移到頸部,最常見的轉移區域為中央區淋巴結(即Ⅵ區和Ⅶ區),第二轉移區域為側頸淋巴結(最常見為Ⅲ區和Ⅳ區)。根治性頸部淋巴結清掃術一度被認為是一種合適的治療方案[24],其手術時間快且安全性較高,能宏觀上清除病變,但卻存在高風險的致死率。隨著頸部手術技術的提高與臨床經驗的進一步豐富,對于確診為頸部淋巴結轉移的甲狀腺癌患者來說,擇區性頸部淋巴結清掃術被大多數學者、醫師、患者接受[25]。部分學者對于術前無頸部淋巴結轉移證據的PTC患者,推薦行預防性側頸淋巴結清掃術[26],然而大部分學者還是認為PTC患者并不能從術中獲益[24-26],因為選擇切除無明確頸部淋巴淋轉移的側頸淋巴結患者,其術后常得到淋巴結轉移的明確病理確診[27]。28%~33%的頸部淋巴結轉移患者在術前影像學和術中檢查時未被發現,而是在預防性中央區淋巴結清掃術后得到明確診斷[28],并因此改變了術后處理方案。有研究認為,預防性中央區淋巴結清掃術僅適合高復發風險(甲狀腺嗜酸粒細胞亞型和大細胞亞型,多病灶和甲狀腺外的侵犯)的PTC的患者,免疫組化法和基因標志物的廣泛使用及術中診斷淋巴結轉移的多種方法均可為其手術提供依據[29]。中央區淋巴結清掃術是高風險PTC患者治療中不可或缺的一部分,這類氣管旁頸部淋巴結清掃術的清掃范圍上部應不含淋巴組織或淋巴結轉移,作為傳統的頸部淋巴結清掃術的一部分,解剖這一部分的必要性受到了挑戰[30]。沒有證據表明預防性中央區淋巴結清掃術能改善PTC患者的生存率,然而其被推薦于初次手術,因為復發的再手術中,在這個區域可能引起嚴重的并發癥,另一方面,預防性頸側區淋巴結清掃術可以減少復發的風險,并提高無病生存率,但證據不足[31]。以往關于PTC的數據表明,PTC復發率和頸部淋巴結轉移之間的關系要比以前所認為的更密切,PTC手術的基本原則是甲狀腺全切除術和中央區淋巴結清掃術,以頸靜脈鏈為中心的淋巴結腫大和或T3、T4期腫瘤,應行雙側頸部淋巴結清掃術,而對微小PTC應行同側中央區淋巴結清掃術[32]。有研究認為,PTC患者中Ⅵ區<1 cm的轉移淋巴結占很大比例,決定執行Ⅵ區淋巴結清掃術不能單獨根據術前超聲進行判斷,常規行Ⅵ區淋巴結清掃術對于PTC的手術治療是安全的[33]。探討術前分期為N0的行預防性中央區淋巴結清掃術的PTC患者的無病生存結果示:5年總體無病生存率為86.8%,頸淋巴結清掃組為88.2%,未行頸淋巴結清掃組為85.6%,Cox回歸風險模型中無病生存率與中央區淋巴結清掃術無關,因此預防性中央區淋巴結清掃術在臨床分期為N0的頸部復發患者中沒有顯示出任何的臨床優勢[34]。超聲引導下的激光手術是門診可行性手術,可以使PTC頸部淋巴結轉移的體積明顯縮小,微創手術可能代替普通手術作為甲狀腺疾病小范圍復發的附加治療,這些微創手術的結果可能與解剖或生化治療有關,但仍需要長期隨訪或對照試驗進一步研究[35]。
4.2 PTC頸部淋巴結轉移的預后 LEE等[36]進行的單因素分析結果顯示,PTC復發影響因素在一定程度上與甲狀腺切除范圍、腫瘤直徑、包膜侵犯情況、T分期、N分期、淋巴結轉移數量、TNM分期和RAI治療有關,多因素分析中,淋巴結轉移的數量、N分期和復發的預后因素顯著相關,轉移淋巴結數量為1個和≥2個者相比復發率有統計學意義,因此,轉移淋巴結≥2個的患者可能會從甲狀腺全切除術及術后血清甲狀腺球蛋白水平隨訪的后續RAI治療中獲益。轉移淋巴結的包膜外侵犯是PTC區域復發的一個重要預后因素,PTC>3個淋巴結轉移預測PTC復發的靈敏度和特異度分別為63.6%和77.0%,中央區淋巴結轉移的數量用于預測甲狀腺疾病的復發也是有意義的,但仍需研究來進一步證實其中的關系[37]。一項多變量分析中,性別、淋巴結轉移數量、淋巴結轉移率與局部復發存在相關性,>6個轉移淋巴結預測PTC復發的靈敏度和特異度分別為64.0%和69.7%,0~6個轉移淋巴結和>6個轉移淋巴結的PTC患者5年局部無復發率分別為93.4%和79.2%,在多變量分析中,只有雙側頸部淋巴結轉移與肺轉移顯著相關[38]。有研究發現,PTC淋巴結轉移率≥0.42是淋巴結轉移疾病特異性病死率的一個理想的區分點,淋巴結轉移率≥0.42的疾病特異性病死率占整體淋巴結轉移的77.0%,與其他已知的預后相關因素比較,淋巴結轉移率是一個強有力的影響預后的因素[39]。PTC淋巴結轉移的形態特征差別很大,然而卻缺乏針對這些差異的研究,淋巴結結節外侵犯的存在對于PTC的預后是有意義的,臨床醫生應意識到這些變化,其可能對復發風險和疾病特異性生存率有影響[40]。有研究回顧了PTC淋巴結結節外侵犯以前研究的局限性并總結了這些研究的證據,證明淋巴結結節外侵犯增加了PTC復發風險,淋巴結結節外侵犯對于甲狀腺癌的風險分層影響應該重新考慮[41]。
綜上所述,PTC頸部淋巴結轉移較常見,有大量的相關研究對其診斷、治療、預后等進行研究。PTC術前診斷頸部淋巴結轉移仍缺乏靈敏度、特異度、正確率均高的診斷方法,需進一步研究。預防性中央區淋巴結清掃術的適應證仍存在較多爭議,結合頸部淋巴結的轉移規律、轉移或復發的高危因素、臨床病理特征、選擇合適的診斷手段等綜合判斷為PTC頸部淋巴結轉移患者手術方式的選擇提供參考價值。PTC頸部單個陽性轉移淋巴結的存在不足以賦予可靠的預后意義,還需結合轉移淋巴結的數量、淋巴結轉移率、淋巴結外侵犯等影響進行綜合判斷。
作者貢獻:侯文群進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責;楊小敏進行質量控制及審校。
本文無利益沖突。
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(本文編輯:毛亞敏)
Research Progress of Cervical Lymph Node Metastasis in Papillary Thyroid Carcinoma
HOU Wen-qun,YANG Xiao-min.
Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,China
YANG Xiao-min,Huizhou Municipal Central People′s Hospital,Huizhou 516000,China;E-mail:hzyxm01@163.com
Cervical lymph node metastasis is the main transfer pathway of papillary thyroid carcinoma (PTC),the transfer order is usually from the central zone to lateral area.The diagnosis is difficult because of its occult onset,and the surgical scheme has not yet unified.Here we reviewed general rules,risk factors,diagnosis,treatment and prognosis of cervical lymph node metastasis in PTC,in order to help clinic screen high-risk patients with cervical lymph node metastasis of PTC and determine the reasonable treatment options.
Thyroid neoplasms;Lymphatic metastasis;Neck dissection
524000廣東省湛江市,廣東醫科大學(侯文群);惠州市中心人民醫院(楊小敏)
楊小敏,516000廣東省惠州市中心人民醫院;
E-mail:hzyxm01@163.com
R 736.1
A
10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.026
2016-06-26;
2016-09-21)