IgG4升高的腎病：IgG4相關性腎病與特發性膜性腎病的研究進展

申嬡文,林 鷺，郁勝強

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IgG4升高的腎病：IgG4相關性腎病與特發性膜性腎病的研究進展

申嬡文,林 鷺，郁勝強

IgG4相關性疾病是以血清IgG4升高、組織IgG4漿細胞浸潤以及纖維性病變為特征的多系統疾病，可累及胰腺、腎臟、唾液腺等多種器官，累及腎臟時稱為IgG4相關性腎病，主要表現為IgG4相關性腎小管間質性腎炎，累及腎小球時以膜性腎病多見。而特發性膜性腎病的免疫復合物沉積也以IgG4為主，在臨床上區分IgG4相關性疾病繼發的膜性腎病與特發性膜性腎病非常重要。本文從發病機制、臨床表現、診斷及治療等方面探討IgG4相關性腎病與特發性膜性腎病的區別，為臨床的診治提供一定的理論基礎。

腎病；免疫球蛋白G；IgG4相關性腎病；特發性膜性腎病

申嬡文,林鷺，郁勝強.IgG4升高的腎病：IgG4相關性腎病與特發性膜性腎病的研究進展[J].中國全科醫學，2016，19(36)：4537-4540.[www.chinagp.net]

SHEN A W,LIN L,YU S Q.Advances in kidney diseases with elevated IgG4 levels:IgG4-related kidney disease and idiopathic membranous nephropathy[J].Chinese General Practice，2016，19(36)：4537-4540.

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一種免疫介導的纖維炎癥性疾病，導致多器官受累并產生腫塊、組織損傷和器官衰竭[1]，絕大多數IgG4-RD患者IgG4明顯升高。IgG4-RD好發于中老年男性，其中大多數人屬于過敏體質[1-2]。IgG4-RD累及腎臟時稱為IgG4相關性腎病(IgG4-related kidney disease,IgG4-RKD)，主要表現為IgG4相關性腎小管間質性腎炎(IgG4-related tubulointerstitial nephritis,IgG4-TIN)，當腎小球受累時，最常表現為以IgG4沉積為主的膜性腎病，稱為IgG4相關性膜性腎病(IgG4-related membranous nephropathy,IgG4-MN)，7%的IgG4-TIN患者伴發膜性腎病(membranous nephropathy,MN)[3]。

MN是引起成人腎病綜合征的主要原因，根據病因分為特發性MN和繼發性MN，75%的MN病因不明被稱為特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)[4]，繼發性MN常繼發于自身免疫性疾病(系統性紅斑狼瘡)、感染、藥物以及腫瘤等。IMN患者的腎活檢組織中免疫球蛋白沉積以IgG4為主[5]，因此IgG4-RKD與IMN均存在IgG4升高的異常表現，但二者在發病機制、臨床表現、診斷及治療等方面均存在差異。

1 發病機制

1.1 IgG4-RKD 15%的IgG4-RD患者存在腎臟受累[6]，雖然關于IgG4-RKD的發病機制仍不清楚，但一些關于自身免疫、變態反應和固有免疫等相關機制的研究認為其可能與IgG4-RKD的發病有關[2]。IgG4-RD累及的器官中多出現調節性T細胞升高，其特異性轉錄因子過表達，輔助性T淋巴細胞(Th細胞)2或調節性T細胞產生白介素(IL)-4、IL-10，刺激B細胞分化增殖，致使IgG4分泌增多[7]。且轉化生長因子-β(TGF-β)在IgG4-TIN中較腎小管間質性腎炎(tubulointerstitial nephritis，TIN)的其他類型中明顯增多，促進體液免疫和變態反應，還可能與疾病的進展有關[8]。

2015年KAWAMURA等[9]研究顯示，在IgG4-RKD中，調節性T細胞對IgG4的異常分泌起重要作用，且調節性T細胞誘導產生的TGF-β1促進Ⅲ型和Ⅳ型膠原分泌，加速間質纖維化的形成。

關于IgG4-MN的發病機制存在兩種假說：一種是漿細胞增殖產生IgG4，與足細胞抗原發生自身免疫性反應；另一種是Th2因子通過刺激B細胞引起IgG4大量增殖[8-10]。

1.2 IMN IMN病因不明，發病機制復雜，且患者的預后差別較大。關于MN的發病機制，研究者圍繞上皮下免疫復合物沉積提出過3種假說：(1)循環免疫復合物在腎小球毛細血管內解離，穿過腎小球基底膜，再次在上皮側形成免疫沉積物；IMN免疫沉積物僅局限于上皮側，而不伴內皮下和系膜區沉積；(2)腎小球足細胞表面分子作為抗原，觸發機體免疫反應，致原位免疫復合物形成；(3)外源性抗原(分子量小，帶正電荷)種植在上皮側，致原位免疫復合物形成[11]。

2 臨床表現

2.1 IgG4-RKD IgG4-RKD好發于男性，占總患者的73%～87%，平均年齡65歲左右[3]。ALEXANDER等[12]在2012年對9例IgG4-MN患者進行觀察研究，發現大多數患者出現蛋白尿、低蛋白血癥，75%的患者血肌酐升高，當患者出現腎功能或腎臟影像學異常時，臨床癥狀加重。腎小球受損患者出現水腫，當有腹膜后纖維化改變時，可出現腎盂積水。大多數IgG4-RKD患者存在IgG4相關的腎外其他器官損傷，如唾液腺、淋巴結及胰腺等。

2.2 IMN IMN是成人腎病綜合征的常見類型，IMN好發于40～50歲人群，男女比例為2∶1[13]。蛋白尿是IMN典型的臨床表現，70%～80%的患者表現為嚴重的蛋白尿、水腫、低蛋白血癥和高脂血癥[14-15]。大多數患者在診斷時腎功能正常或輕度減退，約1/3患者自發緩解，30%～40%在5～15年進展為終末期腎病。一項針對328例IMN患者的多中心、回顧性研究顯示，第1年內尿蛋白下降50%以上是自發緩解患者的獨立影響因素，且自發緩解患者的病死率和終末期腎病發生率明顯低于非自發緩解患者，自發緩解患者長期預后良好，且復發率低[16]。通常情況下IMN患者腎功能異常發展較慢，一旦腎功能突然減退，提示有并發癥的發生，如新月體性腎小球腎炎、雙側腎靜脈栓塞以及藥物毒性[17]。

3 診斷與鑒別診斷

3.1 IgG4-RKD 2011年，日本KAWANO等[18]提出IgG4-RKD的診斷標準為：(1)存在腎臟損害，如尿液檢驗或尿液標志物異常、腎功能減退，伴血清IgG或IgE升高或低補體血癥中的一種。(2)腎臟影像學表現異常：①增強CT示多發低密度影；②腎臟彌漫性腫大；③缺少血供的腎臟孤立腫塊；④腎盂壁肥厚性損傷，腎盂表面光滑。(3)血清IgG4升高(>1 350 mg/L)。(4)腎臟組織學表現:①淋巴漿細胞高度浸潤，IgG4陽性漿細胞數>10個/HPF，和/或IgG4/IgG>40%；②特征性(硬化性)纖維化環繞在淋巴細胞和/或漿細胞巢周圍；③腎外組織學表現：淋巴漿細胞高度浸潤，IgG4陽性漿細胞數>10個/HPF，和/或IgG4/IgG>40%。

同年，美國的RAISSIAN等[19]提出IgG4-TIN的診斷標準：(1)組織學：①必要診斷：腎小管間質內有大量漿細胞浸潤，漿細胞最密集區IgG4陽性細胞數>10個/HPF；②支持診斷：電鏡、免疫組化或免疫熒光可見腎小管基底膜上有免疫復合物沉積(>80%的患者存在)；(2)影像學檢查：雙腎皮質區可見小灶性、楔形甚至是彌漫性低密度影，嚴重時可累及整個腎臟；(3)血清學檢查：IgG4或IgG升高；(4)其他臟器受累：其他IgG4-RD受累器官有特征性表現。

診斷IgG4-TIN需排除可能誘發TIN的疾病，包括自身免疫性疾病、感染和腫瘤[19]。同時，還需根據血清IgG4檢查和IgG4免疫熒光技術排除具有相同臨床特征的疾病，例如系統性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、冷球蛋白血癥等。此外，髓過氧化物酶-抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎、小血管炎肉芽腫、Churg-Strauss綜合征等均具有IgG4漿細胞增多的特征[20]。HOUGHTON等[20]報道在一些糖尿病腎病、狼瘡性腎炎和特發性TIN的患者中也存在腎實質中IgG4漿細胞浸潤。因此，必須根據患者的臨床表現、影像學和組織學檢查共同診斷。

3.2 IMN IMN的診斷主要依賴于腎組織活檢，電鏡下表現為上皮下電子致密物沉積[21],免疫熒光下免疫球蛋白和補體沿毛細血管呈顆粒狀分布，其中IgG和C3沉積最常見。光鏡下，腎小球基底膜彌漫增厚、釘突形成(嗜銀染色),上皮細胞下及釘突之間顆粒狀嗜復紅蛋白沉積[17]。

2009年，BECK等[22]發現了一個新的足細胞抗原，M-型磷脂酶A2受體(M-type phospholipase A2 receptor,PLA2R)，MN患者可檢測到抗-PLA2R抗體，且其水平與蛋白尿程度相關，同時發現IMN患者血清中抗-PLA2R自身抗體主要為IgG4。在IMN患者中，抗-PLA2R抗體血清學檢測的靈敏度約為70%，而特異度接近100%。同時，抗-PLA2R抗體還是區分IMN和繼發性MN的生物學標志物,其他原因引起的腎病綜合征或正常人血清中無抗-PLA2R抗體，繼發性MN血清中抗-PLA2R抗體非常低[23]。

2014年，TOMAS等[24]發現IMN的第二個自身抗原——1型血小板反應蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing 7A,THSD7A)，并且估計2.5%～5.0%的IMN患者存在針對THSD7A的自身抗體，與8%～14%的IMN患者PLA2R陰性這一結果較一致。THSD7A在足細胞基底部表達比在腎小球內皮和系膜細胞處高得多，可以認為THSD7A相關性MN的機制與THSD7A在足細胞處形成原位免疫復合物有關。

THSD7A與PLA2R具有相似的結構和理化特性，例如均在足細胞膜處表達且分子量較大，細胞外有重復的二硫化物結合區和N-糖基化部位。此外針對THSD7A和PLA2R的抗體以IgG4為主，并且在非還原狀態下識別抗原，表明每個蛋白均有一個以上的構象表位[24]。

因此，診斷IMN前必須先排除繼發性MN，且兒童繼發性MN較成人更常見，分別占75%和25%。臨床可以通過IgG亞型來區別特發性MN和繼發性MN,IMN早期可存在大量的IgG4沉積，有時伴有IgG1[5]，而IgG1、IgG2和IgG3主要沉積在繼發性MN中[25]。

4 治療

4.1 IgG4-RKD 糖皮質激素是IgG4-RD的一線治療藥物，且大多數IgG4-TIN患者也能得到較快的緩解[6]。許多免疫抑制劑和利妥昔單抗對復發和難治性腎外受累的IgG4-RD有效。在日本，IgG4-RD的常規治療是口服糖皮質激素0.6 mg·kg-1·d-1，誘導治療2～4周后逐漸減量，以較低劑量持續治療[26]。一項觀察19例日本IgG4-TIN患者的研究顯示，經過上述糖皮質激素治療1個月后，18例患者的腎功能、低補體血癥和腎臟影像學均有改善[6]。最近一項研究發現,低劑量激素維持治療一段時間(平均隨訪34個月),IgG4-RD患者腎功均能恢復[27]。然而，并不是所有患者能好轉，IgG4-TIN引起的進行性腎損傷會導致不可逆轉的腎衰竭，從而需行持續性血液透析。20%的IgG4-RKD患者在維持治療期間疾病復發，治療前患者血清補體水平與IgG4-RD的復發相關，這一特征可以用來預測IgG4-RKD的復發。

IgG4-RD患者惡性腫瘤發生率是正常人的3.5倍，所以IgG4-RKD患者需注意惡性腫瘤的發生[28]。IgG4-RKD患者必須長期密切隨訪和監測，從而預防并發癥和惡性腫瘤的發生、發展。

4.2 IMN IMN患者應該接受有效的支持治療，包括血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、降脂、降壓藥。單一的激素治療對IMN效果不明顯，對于單用激素治療不緩解、頻繁復發或高危的IMN患者，臨床可加用苯丁酸氮芥、環磷酰胺和硫唑嘌呤等細胞毒藥物。根據最新KDIGO(Kidney Disease Improving Global Outcomes)指南，患者出現下列情況時需進行免疫抑制治療：(1)表現為腎病綜合征的MN患者經過6個月降尿蛋白治療，但尿蛋白仍持續>4 g/d；(2)尿蛋白維持在高于基線水平50%以上，且無下降趨勢；(3)存在腎病綜合征相關的嚴重并發癥；(4)6～12個月內血清肌酐升高≥30%。但當出現血肌酐>3.5 mg/dl(或估算腎小球濾過率< 30 ml/min)、腎臟縮小(超聲下<8 cm)、伴有嚴重或潛在的威脅生命的感染時，不推薦免疫抑制治療[29]。

PONTICELLI等[30]對IMN患者使用苯丁酸氮芥或環磷酰胺與激素周期治療的經典方案，發現其在降低尿蛋白和保護腎功能方面均較支持治療更有效，但要注意避免骨髓抑制、感染和出血性膀胱炎等不良反應。鈣調神經磷酸酶抑制劑對IMN的緩解率達80%，常用的鈣調神經磷酸酶抑制劑有環孢素A與他克莫司。對其他免疫抑制劑包括細胞毒藥物不敏感的患者，對鈣調神經磷酸酶抑制劑反應良好[31]。此外，嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗、促腎上腺皮質激素和雷公藤均能不同程度地延緩病情。

綜上所述，雖然IgG4-RKD和IMN均出現IgG4的異常升高，但這兩種疾病仍有一定的區別，主要見于以下5個方面：(1)雖然均有IgG4沉積，但病變累及部位、具體病理改變不相同；(2)IgG4-RKD存在低補體血癥和IgG4漿細胞增多；(3)70%的IMN患者血清中能檢測出抗-PLA2R抗體，但是IgG4-RKD患者血清中檢測不到；(4)糖皮質激素單一治療對IgG4-RKD有效，但對IMN需應用激素聯合免疫抑制劑；(5)IgG4-RD為多器官受累的疾病，因此IgG4-RKD會有腎外病變的表現，而在IMN中較少見。

作者貢獻：申嬡文、林鷺進行資料收集整理；申嬡文撰寫論文；郁勝強進行質量控制及審校并對文章負責。

本文無利益沖突。

[1]STONE J H,ZEN Y,DESHPANDE V.IgG4-related disease[J].N Engl J Med,2012,366(6):539-551.

[2]UMEHARA H,OKAZAKI K,MASAKI Y,et al.A novel clinical entity,IgG4-related disease (IgG4-RD):general concept and details[J].Mod Rheumatol,2012,22(1):1-14.

[3]CORNELL L D.IgG4-related kidney disease[J].Semin Diagn Pathol,2012,29(4):245-250.

[4]GLASSOCK R J.Diagnosis and natural course of membranous nephropathy[J].Semin Nephrol,2003,23(4):324-332.

[5]DOI T,MAYUMI M,KANATSU K,et al.Distribution of IgG subclasses in membranous nephropathy[J].Clin Exp Immunol,1984,58(1):57-62.

[6]SAEKI T,NISHI S,IMAI N,et al.Clinicopathological characteristics of patients with IgG4-related tubulointerstitial nephritis[J].Kidney Int,2010,78(10):1016-1023.

[7]ZEN Y,FUJII T,HARADA K,et al.Th2 and regulatory immune reaction are increased in immunoglobulin G4-related sclerosing pancreatitis and cholangitis[J].Hepatology,2007,45(6):1538-1546.

[8]NAKASHIMA H,MIYAKE K,MORIYAMA M,et al.An amplification of IL-10 and TGF-beta in patients with IgG4-related tubulointerstitial nephritis[J].Clin Nephrol,2010,73(5):385-391.

[9]KAWAMURA E,HISANO S,NAKASHIMA H，et al.Immunohistological analysis for immunological response and mechanism of interstitial fibrosis in IgG4 related kidney disease[J].Mod Rheumatol,2015,5(4):571-578.

[10]KUROKI A,IYODA M,SHIBATA T,et al.Th2 cytokines increase and stimulate B cells to produce IgG4 in idiopathic membranous nephropathy[J].Kidney Int,2005,68(1):302-310.

[11]黎磊石,劉志紅.中國腎臟病學[M].北京：人民軍醫出版社,2008:387-388. LI L S，LIU Z H.Kidney disease in China[M].Beijing:People′s Military Medical Press,2008:387-388.

[12]ALEXANDER M P,LARSEN C P,GIBSON I W,et al.Membranous glomerulonephritis is a manifestation of IgG4-related disease[J].Kidney Int,2013,83(3):455-462.

[13]HOGAN S L,MULLER K E,JENNETTE J C,et al.A review of therapeutic studies of idiopathic membranous glomerulopathy[J].Am J Kidney Dis,1995,25(6):862-875.

[14]SHERMAN R A,DODELSON R,GARY N E,et al.Membranous nephropathy[J].J Med Soc N J,1980,77(10):649-652.

[15]NOEL L H,ZANETTI M,DROZ D,et al.Long-term prognosis of idiopathic membranous glomerulonephritis.Study of 116 untreated patients[J].Am J Med,1979,66(1):82-90.

[16]POLANCO N,GUTIERREZ E,COVARSI A,et al.Spontaneous remission of nephrotic syndrome in idiopathic membranous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2010,21(4):697-704.

[17]NACHMAN P H,JENNETTE J C,FALK R J.Brenner and Rector′s the kidney[M].9th.Philadelphia:Elsevier/Saunders，2012:1100-1191.

[18]KAWANO M,SAEKI T,NAKASHIMA H,et al.Proposal for diagnostic criteria for IgG4-related kidney disease[J].Clin Exp Nephrol,2011,15(10):615-626.

[19]RAISSIAN Y,NASR S H,LARSEN C P,et al.Diagnosis of IgG4-related tubulointerstitial nephritis[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(7):1343-1352.

[20]HOUGHTON D C,TROXELL M L.An abundance of IgG4+plasma cells is not specific for IgG4-related tubulointerstitial nephritis[J].Mod Pathol,2011,24(11):1480-1487.

[21]SCHWARTZ M M.Heptinstall′s pathologyof the kidney[M].6th.Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins，2007:205-252.

[22]BECK LH J R,BONEGIO R G,LAMBEAU G,et al.M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy[J].N Engl J Med,2009,361(1):11-21.

[23]HOXHA E,KNEIβLER U,STEGE G,et al.Enhanced expression of the M-type phospholipase A2 receptor in glomeruli correlates with serum receptor antibodies in primary membranous nephropathy[J].Kidney Int,2012,82(7):797-804.

[24]TOMAS N M,BECK LH J R,MEYER-SCHWESINGER C,et al.Thrombospondin type-1 domain-containing 7A in idiopathic membranous nephropathy[J].N Engl J Med,2014,371(24):2277-2287.

[25]HAAS M.IgG subclass deposits in glomeruli of lupus and nonlupus membranous nephropathies[J].Am J Kidney Dis,1994,23(3):358-364.

[26]KAMISAWA T,OKAZAKI Y,KAWA S,et al.Japanese consensus guidelines for management of autoimmune pancreatitis:Ⅲ.Treatment and prognosis of AIP[J].J Gastroenterol,2010,45(5):471-477.

[27]SAEKI T,KAWANO M,MIZUSHIMA I,et al.The clinical course of patients with IgG4-related kidney disease[J].Kidney Int,2013,84(4):826-833.

[28]YAMAMOTO M,TAKAHASHI H,TABEYA T,et al.Risk of malignancies in IgG4-related disease[J].Mod Rheumatol,2012,22(3):414-418.

[29]Chapter 7:Idiopathic membranous nephropathy[J].Kidney Int Suppl(2011),2012,2(2):186-197.DOI:10.1038/kisup.2012.20

[30]PONTICELLI C,ALTIERI P,SCOLARI F,et al.A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,1998,9(3):444-450.

[31]CHEN M,LI H,LI X Y,et al.Tacrolimus combined with corticosteroids in treatment of nephrotic idiopathic membranous nephropathy:a multicenter randomized controlled trial[J].Am J Med Sci,2010,339(3):233-238.

(本文編輯：毛亞敏)

Advances in Kidney Diseases with Elevated IgG4 Levels:IgG4-related Kidney Disease and Idiopathic Membranous Nephropathy

SHEN Ai-wen,LIN Lu,YU Sheng-qiang.

Department of Nephrology,Shanghai Changzheng Hospital,the Second Military Medical University,Shanghai 200003,China

YU Sheng-qiang,Department of Nephrology,Shanghai Changzheng Hospital,the Second Military Medical University,Shanghai 200003,China;E-mail:ysqdd1@126.com

IgG4-related disease is a multi-system disease,which often manifests as elevated serum IgG4 concentrations,IgG4-positive plasma cell infiltration and fibrosis lesions.IgG4-related disease can affect many organs,such as pancreas,kidney,and salivary glands.When kidney is involved,we call it IgG4-related kidney disease,and its most common renal manifestation is IgG4-related tubulointerstitial nephritis.In addition,glomerulus involvement,most commonly membranous nephropathy(MN),could also be found.Meanwhile,idiopathic membranous nephropathy is associated with high IgG4.It is important to distinguish between the MN secondary to IgG4-related disease and idiopathic membranous nephropathy,which is a separate disorder.In this paper,through the discussion from pathogenesis,clinical manifestation,diagnosis and treatment,we compared the differences between IgG4-related kidney disease and idiopathic membranous nephropathy，in order to provide some theoretical foundations for clicinal diagnosis and treatment.

Nephrosis；Immunoglobulin G；IgG4-related kidney disease；Idiopathic membranous nephropathy

200003上海市，第二軍醫大學附屬長征醫院腎內科

郁勝強，200003上海市，第二軍醫大學附屬上海長征醫院腎內科；E-mail：ysqdd1@126.com

R 256.59

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.027

2016-05-23；

2016-10-29)