非小細胞肺癌腦轉移的治療進展

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非小細胞肺癌腦轉移的治療進展

王卓張玉宇張蘭廣1龔守良董麗華

(吉林大學第一醫院放療科衛生部放射生物重點實驗室,吉林長春130021)

〔關鍵詞〕非小細胞肺癌；腦轉移

1長春市九臺區人民醫院

第一作者：王卓(1988-)，男，在讀碩士，主要從事腫瘤放療研究。

非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%〔1，2〕，5年生存率僅為15.6%，約2/3患者就診時已發生區域或遠處轉移〔3〕。其中，首診NSCLC的患者約有10%伴有腦轉移；初診沒有腦轉移的NSCLC患者也有30%~50%最終發生腦轉移〔4〕，其預后極差，未經治療患者的中位生存期(MST)僅1~2個月。隨著影像學技術的進步、治療手段的發展及各種靶向藥物的應用，生存期得到延長的NSCLC患者腦轉移的發生率及檢出率也呈逐漸增高的趨勢。盡管對癥治療，如激素、甘露醇等脫水藥物的應用及全腦放療(WBRT)等抗腫瘤治療方案給患者帶來了一定程度上的收益，但腦轉移瘤的治療仍然棘手。目前，NSCLC腦轉移瘤的治療手段主要包括手術、立體定向放射外科(SRS)、全腦放療、化療和靶向藥物治療等。本文對NSCLC腦轉移的治療進展作一簡要綜述。

1腦轉移的診斷

高顱壓癥狀及神經精神癥狀高度提示NSCLC腦轉移的發生。在無癥狀的NSCLC腦轉移患者中，影像學檢查具有重要作用。腦轉移病灶數量是影響患者預后的重要因素之一，病灶數量的準確診斷對患者治療起到重要作用。在NSCLC腦轉移瘤患者病情評估過程中，MRI明顯優于CT，增強MRI明顯優于MRI。據統計，1/3CT顯示的單發腦轉移病灶在MRI中為多發〔5〕。頭部增強MRI能夠更好地檢查腦轉移病灶的數量并能更加準確地獲得病灶的特征，如位置、大小及與周邊組織的關系。在單發腦轉移病灶患者中，應用增強MRI能夠更好地排除其他小的病灶，因此在治療方案的選取上可給予更好的指導。近年來發展的CT-MRI圖像融合技術，在NSCLC腦轉移瘤放射治療中得到廣泛的應用，使其治療更加精確。NSCLC不同病理類型發生腦轉移在治療上有很大不同。對于雙原發肺癌發生腦轉移患者，手術前取得病理資料十分必要。

2腦轉移的治療

NSCLC腦轉移的治療原則應考慮以下幾點：患者的狀態、原發病灶病理類型、顱內病灶的數量、顱內病灶體積、顱外病灶是否已控以及之前接受的治療情況等。治療上應根據患者各自情況，預測患者生存期，給予個體化的治療方案，最好通過多學科討論形式進行合理的治療。

2.1支持治療NSCLC腦轉移患者常伴有顱內壓升高造成的頭痛等癥狀，嚴重影響患者的生活質量，給予甘露醇和類固醇激素等對癥治療，可起到一定的緩解作用。類固醇激素，特別是地塞米松，在提高腦轉移患者生活質量方面具有很好的作用；可能由于激素引起血腦屏障通透性增加，使顱內水腫不明顯，使患者臨床癥狀有所改善。無顱內高壓癥狀的患者，應用低劑量地塞米松與高劑量治療效果相似，患者臨床癥狀的改善也相似〔6〕。因此，由于腦轉移患者的臨床癥狀惡性進展迅速，一旦確診，即使沒有臨床癥狀，也應推薦給予類固醇激素治療。由于抗癲癇藥物不能減少癲癇發作次數，只可應用于有發作癥狀的患者，因此不可做預防性應用〔7〕。

2.2放療結合臨床，NSCLC腦轉移主要分為單發病灶、1~3個病灶和多發病灶。放射治療主要圍繞這3種類型實施。

2.2.1腦轉移灶為單發病灶

2.2.1.1手術切除序貫全腦放療或立體定向放射外科(SRS)NSCLC腦轉移病灶單發是較好的預后因素之一。一項包含916例腦轉移患者的回顧性分析，證實了單發腦轉移瘤患者預后明顯優于多發患者〔8〕。到20世紀80年代，NSCLC腦轉移瘤患者手術死亡率低于5%，手術治療腦轉移瘤得到更多的應用。近年來，手術聯合放療腦轉移瘤的研究越來越多。對于NSCLC單發腦轉移患者，手術聯合WBRT與單用WBRT比較，可明顯提高顱內腫瘤控制率(73%~80%)〔9〕。1986年，兩個回顧性試驗均證實，手術 +WBRT能顯著延長單發腦轉移瘤患者生存期，中位生存時間為16~19個月。RTOG9508試驗證實，單發腦轉移灶應用手術治療后可聯合WBRT，其治療效果與SRS類似。兩個隨機臨床對照試驗證實，手術+放療要比單用放療患者明顯受益，局部復發率減少52%〔10〕。因此，在NSCLC顱外病灶已控，患者功能狀態較好，即功能狀態評分(KPS)大于及等于70的情況下，結合放療治療單病灶腦轉移瘤是較理想的選擇。

2.2.1.2SRS+全腦放療或單純SRSNSCLC腦轉移瘤中約有50%是可以手術切除的，還有許多患者需要其他治療方式，放療是其中重要的治療方式。SRS能夠單次給予病灶更高的放射劑量，但不會增加周圍正常組織的損傷，特別適用于治療直徑小于3.5 cm的病灶。大量研究證實，SRS可能對于一些放射抵抗的腫瘤也有效〔11〕。有實驗證實，SRS+WBRT與手術+WBRT相比，患者治療結果差異無統計學意義(P>0.05)〔12〕。SRS或手術聯合WBRT相比較，單用WBRT可明顯提高顱內腫瘤控制率，尤其對于NSCLC單發腦轉移患者〔9〕。一項隨機試驗證實，SRS+WBRT能夠提高單灶患者未經手術的生存期〔13〕。同時，SRS可以作為WBRT后復發患者的挽救性治療措施〔14〕。然而，至今為止，沒有大型的前瞻性臨床試驗證實SRS治療單發腦轉移灶優于手術治療。目前，應選擇手術還是SRS，取決于很多因素：患者狀態、腫瘤大小、腫瘤位置以及顱外病情情況等。目前，術后或SRS后應用WBRT(在2~3 w內照射30~40 Gy)仍然存在爭議：術后或SRS后給予WBRT能夠減少顱內復發，維持患者較好的神經功能，但是不能影響生存期〔15〕。對于狀態好、顱外病灶已控的NSCLC患者，SRS可作為治療的選擇，尤其適用于病灶小于3.5 cm的病例，可代替手術治療。腦轉移病灶體積較大的NSCLC病例，可以選擇性地應用立體定向放射治療(SRT)，根據病情需要調整每次治療的劑量。

NSCLC腦轉移病灶單發且不具有其他遠處轉移，稱為孤立性腦轉移，預后較好。許多研究表明，在延長這類患者生存時間方面上，手術治療要明顯優于其他任何治療方式。在手術無法切除的患者中，放療(如γ-刀等)更具有優越性。對于NSCLC合并孤立性腦轉移瘤患者，應盡可能早日手術，術后輔以適當的綜合治療，以延長患者生存期。

2.2.2腦轉移灶為1~3個對于NSCLC多發腦轉移瘤(≤3個)患者，狀態好可耐受手術，可考慮完整切除病灶的手術治療。一些病例中，患者年輕狀態好，顱內病灶≤3個，全身病情已控，給予病灶完整切除，術后病灶局控率與單發腦轉移灶相似〔16〕。RTOG9508一項試驗證實，1~3個腦轉移灶患者應用SRS+WBRT較單獨應用WBRT能顯著提高患者總生存期(OS)〔14〕。但是，一項薈萃分析〔17〕顯示，SRS后輔助WBRT較單獨應用SRS，可顯著降低腦轉移瘤復發率和新發腦轉移瘤發生率，但不能改善1年生存率，反而增加了晚期神經毒性。SRS后是否需要給予WBRT，需要大型前瞻性臨床試驗證實。

2.2.3腦轉移為多發病灶對于NSCLC腦轉移為多發病灶，多數病例不適于手術，但原發灶病理類型不確切的病例可以應用手術達到明確診斷的目的。WBRT(30~40 Gy，給予10~15次，每天分次照射)一直是NSCLC多發腦轉移患者的標準治療方案，尤其對于狀態差及全身病情未控的患者，能延長中位生存期至3~6個月，同時，對臨床癥狀有一定的控制；更高的放療劑量不增加存活時間或局控，而且大于3Gy治療劑量會增加相應神經毒性的風險〔18〕。回顧性研究證實，接近50%全腦放療患者死于全身疾病的進展，而不是顱內病灶未控。在長期生存的患者中，雖然WBRT后神經認知功能衰退全影響后續治療方案，但最近的研究顯示神經認知功能主要受顱內腫瘤控制情況影響〔19〕。

NSCLC多發腦轉移瘤患者可以選擇放療結合WBRT的治療方式。SRS后給予WBRT能提高顱內病灶的控制率，但對患者總生存期無影響〔20〕。WBRT+SRS會增加患者神經認知功能毒性〔21〕，對于能夠耐受放療副反應的病例，單用SRS仍然是很好的選擇。SRS作為挽救性治療的使用，僅應用于顱外病灶已控且狀態好的患者。

2.2.4預防性全腦放療預防性全腦放療(PCI)雖然可以降低腦轉移的發生率，但不能延長患者的中位生存期，反而增加放療并發癥的概率及降低患者的生存質量〔22〕。此種治療方式能否對患者帶來廣泛的效益，還未明確，因此不推薦PCI作為NSCLC腦轉移的常規治療。

2.2.5放射增敏劑一項Ⅲ期隨機試驗，對于NSCLC腦轉移患者，應用一種放射增敏劑motexafin-gadolinium(MGd)+WBRT，延長顱內病灶控制時間至8.8~24.2個月(P=0.004；HR=0.53)，患者可耐受其毒性。

2.3化療在NSCLC腦轉移患者中，系統化療很少作為一線治療方案使用，尤其作為單一治療模式。但對化療敏感的腦轉移瘤患者，有時需要進行系統化療，這類患者應該根據腦轉移瘤數量、病情程度或控制程度進行全面評估。在大量的NSCLC研究中，腦轉移病灶通常具有與原發灶及顱外轉移病灶相同的化療敏感性；然而，由于血腦屏障(BBB)的存在，藥物進入顱內有限，藥物之間相互作用及顱內轉移病灶腫瘤細胞的逐漸耐藥，都對腦轉移瘤的治療有所影響。因此，NSCLC多發腦轉移仍應該采用以WBRT為基礎的治療方案，化療僅在手術或放療不能實施情況下應用。但是，也有研究表明，Ⅳ期無癥狀的NSCLC腦轉移患者應該給予以鉑類為基礎的系統化療，而不是WBRT的治療方案〔23〕。近年來研究表明，NSCLC腦轉移過程中BBB受到破壞，應用全腦放療及甘露醇等脫水藥物使血腦屏障不同程度的開放，可使許多化療藥物能夠透過血腦屏障作用于顱內轉移病灶〔24〕。許多研究證實，系統的藥物治療應該選用腫瘤敏感的藥物，而不是理論上認為易透過BBB的藥物〔25〕。一項回顧性分析證明，在明確診斷NSCLC顱內轉移瘤進展而應用全腦放療后，再給予單藥培美曲塞化療，對患者有效〔26〕。也有研究證實，應用順鉑+依托泊苷方案化療，可延長患者中位生存期。一項西班牙的研究證實，多西紫杉醇+順鉑聯合長春瑞濱或吉西他濱，可作為NSCLC腦轉移的一線治療方案(WBRT在疾病早期介入并作為鞏固治療)，能延長中位生存期及中位無進展生存期〔27〕，此方案與顱外疾病控制水平相似。

近年來，一些易透過BBB的藥物也應用于NSCLC的腦轉移治療中。替莫唑胺(TMZ)是一種口服的、可在人體內自發轉化成有活性的烷化劑前體，可透過BBB。TMZ已經廣泛應用于復發或進展的NSCLC腦轉移患者中，應用TMZ的顱內有效率為8%~9%〔28〕。在一些隨機臨床試驗中，一些化療藥物，包括卡鉑和TMZ輔助WBRT應用于NSCLC的腦轉移患者中，可增加局控率，但不能增加總生存期〔29〕。在新發NSCLC腦轉移或放療后進展的患者中，TMZ也顯示其有效性。一項Ⅱ期試驗證實，在53例NSCLC患者中，通過改變給藥方式，TMZ能延長患者無病生存期及總生存期。福莫司汀(FTM)在NSCLC的腦轉移患者中，聯合順鉑也有很好的反應率〔30〕。因此，這些藥物可考慮應用于預后較好且無全身疾病進展的患者中。值得注意的是，NSCLC腦轉移患者單純應用化療后，中樞神經系統病灶仍進展，因此，可以考慮應用放療，化療和放療結合能夠提高應答率和無進展生存率，但不能提高總生存率〔31〕。對于化療敏感的腦轉移瘤患者，應用聯合化療的治療模式對患者是有益的。

2.4靶向藥物治療近些年來，隨著對NSCLC患者表皮生長因子受體(EGFR)不同突變亞組的研究，高度選擇性此EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)靶向藥物治療方式，給患者帶來了明顯的效益。早在2004年，EGFR突變是第一個從肺癌中鑒別的獨特分子，隨著NSCLC中EGFR基因的測序，吉非替尼或厄洛替尼開始應用于該類患者治療中。到目前為止，有8項大型隨機臨床試驗相繼證實，EGFR突變的NSCLC患者應該將TKIs作為一線治療藥物應用〔32〕。第二代EGFR-TKIs可與靶形成不可逆的共價鍵，能夠增加其作用效果，其特別之處在于，即使第一代TKIs藥物發生耐藥，第二代TKIs仍然有效。NSCLC腦轉移應用靶向藥物治療時多與WBRT聯合。大量研究證實，EGFR突變的NSCLC患者對口服EGFR的TKI藥物，如吉非替尼和厄洛替尼，有相似的治療效果，客觀緩解率為10%~38%，平均響應時間為9~13.5個月〔33〕。

2.4.1第一代分子靶向藥物第一代分子靶向藥物主要包括吉非替尼和厄洛替尼，經大量的臨床試驗證實吉非替尼可作為EGFR基因突變NSCLC進展期的一線治療藥物〔32〕。目前，應用EGFR抑制劑治療NSCLC的腦轉移臨床資料，多為小樣本臨床試驗及病例報道。在一項前瞻性的Ⅱ期臨床試驗中，41例NSCLC患者未經EGFR基因突變檢測，應用吉非替尼，腦轉移瘤的客觀反應率為10%〔34〕、在已知EGFR基因突變的患者中，反應率更高，在一項已知EGFR基因突變，包含28例NSCLC腦轉移患者的Ⅱ期臨床試驗中，應用吉非替尼或厄洛替尼局部反應率為83%，疾病局控率為93%〔35〕。

有試驗證實，厄洛替尼在腦脊液中濃度及滲透率均比吉非替尼高(P=0.000 8和P<0.000 1)〔36〕。一項研究證實，初始應用吉非替尼后的NSCLC患者出現腦轉移時，更改為應用厄洛替尼是有效的〔37〕；另一報道〔38〕也證實了此種更換治療方案的可行性。此外，靶向藥物治療或化療與放療有協同作用。一項研究報道，聯合應用WBRT增加TKIs在CSF中的濃度〔39〕。另一項回顧性分析證實，聯合WBRT較單獨應用TKIs對NSCLC腦轉移瘤患者可起到更好的療效〔40〕。此外，初始治療應用TKIs，還能推遲或阻止中樞神經系統病灶的轉移〔41〕。一項包含40例NSCLC腦轉移患者的Ⅱ期臨床研究的分析得出：厄洛替尼+WBRT在已知17例患者EGFR野生型與突變型各自的總生存期為9.3和19.1個月〔42〕。另一項研究報道：3例非小細胞肺癌多發腦轉移患者應用TKIs后，顱內病灶達到了完全緩解〔43〕。

2.4.2第二代分子靶向藥物第二代分子靶向藥物相比較第一代，能夠不可逆地抑制EGFR，同時作用效果更加持久。一項研究證實，NSCLC腦轉移患者應用埃克替尼治療顱內病灶的有效率(RR)和疾病控制率(DCR)分別為25.8%和83.9%，全身病灶的RR和DCR分別為38.7%和87.1%。同時，有試驗〔32〕證實，對于第一代耐藥的患者，使用第二代分子靶向藥物仍能對腫瘤細胞起到殺傷作用。

2.4.3抗血管生成藥物-貝伐單抗的應用在腫瘤的發生發展中，新血管的生成起著重要作用，血管內皮生長因子(VEGF)是腫瘤血管生成很重要的調節因子。貝伐單抗是一種抗VEGF的重組人源性單克隆抗體，與化療藥物合用比單用化療藥對一線進展期NSCLC更好的療效。一項研究證實了其對于NSCLC腦轉移是安全、有效的〔44〕。一項Ⅱ期的臨床試驗〔45〕和一項來自日本的回顧性試驗及Zustovich等〔46〕的研究也均證實，化療聯合貝伐單抗對于NSCLC腦轉移患者安全并可耐受。

3影響預后的因素

發生腦轉移的NSCLC患者，預后極差是影響患者生活質量的主要因素。然而，給予不同腦轉移患者正確的分類及相適應的治療是十分重要的。影響腦轉移患者預后的主要因素為：KPS、原發腫瘤情況、原發病灶病理類型、腦轉移瘤數量、顱外病情(是否有轉移)、腦轉移發生時間長短及年齡等。基于以上因素，學者們提出了3種方法把腦轉移瘤患者進行分組：RPA、SIR和BSBM〔47〕。美國腫瘤放療協會〔48〕(RTOG)曾常用RPA方法對腦轉移患者進行分級，其分級(RPA 1級：KPS ≥ 70，年齡< 65歲，原發腫瘤得以控制，無顱外轉移病灶；RPA 3級：KPS<70；其他的則為RPA 2級)越低，預后越好。患者RPA分級與MST有關(1級為6.2~7.1個月，2級為3.8~4.2個月)。 但是，以往的分類方式都具有一定的局限性。2008年公布了更為詳盡及準確的GPA預后分級方法。此方法更加客觀、更加定性，使用了更新的數據，能夠為腦轉移瘤患者提供更好的治療選擇，同時，GPA分級更易于應用和記憶〔47〕。

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〔2015-04-22修回〕

(編輯滕欣航)

通訊作者：董麗華(1964-)，女，主任醫師，主要從事胸部惡性腫瘤放射治療研究。

〔中圖分類號〕R734.2

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)04-0994-05；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.111