維生素D3與系統性紅斑狼瘡相關研究進展

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維生素D3與系統性紅斑狼瘡相關研究進展

沈穎李曄白潔

(昆明理工大學醫學院，云南昆明650500)

〔關鍵詞〕系統性紅斑狼瘡；維生素D3；自身免疫疾病

第一作者：沈穎(1968-)，女，主任醫師，碩士生導師，主要從事臨床腎臟疾病與分子生物學研究。

系統性紅斑狼瘡(SLE)在不同國家和地區的患病率和發病率差異明顯，流行病學調查證實，美國、英國、澳大利亞、日本、瑞典人群患病率為0.5%~0.7%〔1〕，我國的患病率約為1%。SLE多發生于育齡期女性，男女之比為1∶7~1∶13〔2〕。SLE的發病原因和機制還不十分清楚，與遺傳缺陷、環境危險因子、性激素異常等因素有關；目前，該病不能徹底根治，需長期反復的激素及免疫抑制劑治療，發病機制不清楚，因此，進一步明確SLE的發病機制可為其提供新的治療靶點。

1SLE發病機制

抗雙鏈DNA抗體(anti-dsDNA)和核小體及細胞因子增高，可造成多系統損傷。大量自身抗體的產生是SLE的特征，anti-dsDNA是一類抗染色質抗體，是SLE活動的血清標記抗體。在SLE中存在免疫反應和細胞因子表達異常，這些因素相互作用可導致B淋巴細胞增加，B細胞在T細胞輔助下產生損傷性抗體和免疫復合物，繼而作用于各臟器組織，導致組織器官如腎臟、皮膚、骨髓等損傷；SLE患者除B淋巴細胞活化外，免疫系統對免疫復合物的吞噬清除作用也存在缺陷，抗體與免疫復合物進一步大量堆積。因此，DNA、抗DNA抗體或核小體、層粒蛋白、干燥綜合征A型抗原(SSA/R0)、染色質C1q和核粒體的聚合等組成的免疫復合物沉積在臟器組織如腎臟系膜，最終引起狼瘡膜性腎病。

SLE的自身抗體結合細胞的表面自身抗原，誘導炎癥及細胞凋亡〔3〕。并且自身抗原可經過翻譯后修飾導致自身抗原的免疫原性增加，繼而促使自身抗體的生成增強，進一步加重炎癥反應。凋亡細胞可釋放DNA或核糖核蛋白至胞外，提供胞外DNA，可以通過刺激Toll樣受體(TLR)或(和)不通過TLR的先天免疫，誘導抗原特異性反應，在相應組織形成免疫復合物的沉積，并刺激Ⅰ型干擾素生產〔4〕。脫氧核糖核酸和核糖核蛋白在微粒表面與SLE血清抗體結合〔5〕，這表明細胞凋亡釋放蛋白復合DNA在SLE發病中起重要作用。此外，細胞凋亡途徑Apo-1/Fas通路是機體防止發生自身免疫反應的重要途徑，Apo-1/Fas通路可以清除機體具有自身免疫性的淋巴細胞，在狼瘡動物模型MRL/lpr中，發現Fas介導的細胞凋亡通路缺陷，巨噬細胞對凋亡細胞的吞噬清除存在缺陷，導致核小體積累，增加自身抗體的產生。

2維生素(V)D3與SLE的相關性

VD3的水平在中國SLE患者顯示低下〔6〕。VD3缺乏在沙特阿拉伯的SLE病人中也很普遍〔7〕。在抗核抗體陽性患者中，VD3水平與SLE關系更為密切，VD3與SLE活動性呈負相關并與anti-dsDNA呈負相關〔8〕。57.7%的SLE患者發現有25-羥基VD3〔25-(OH)D3〕缺失〔9〕，并且VD3缺失與狼瘡性腎損傷關系密切〔10〕。在治療SLE患者時，增加1，25二羥VD3〔1,25-(OH)2D3〕劑量，可以抑制SLE活動〔11〕。此外，盡管有些SLE患者補充1,25-(OH)2D3治療后，仍然存在著1,25-(OH)2D3不足，原因是由于高皮質醇治療后1,25-(OH)2D3敏感性降低〔12〕。在SLE患者中呈現出25-(OH)D3缺失及C3、C4降低，而anti-dsDNA水平較高〔13〕。Abou-Raya等〔14〕研究表明補充VD3可以改善SLE患者的炎癥反應和臨床癥狀。Sakthiswary 等〔15〕就有關SLE和VD相關研究文獻進行綜述，證實SLE和VD確實存在負相關。也有研究報道VD3受體單核苷酸多態性(SNP)與SLE關系密切相關〔16〕。VD受體(VDR)多樣性與SLE相關〔17〕。然而，不同的SNP多樣性在不同的種族表現不同，例如在波蘭人群中，限制性內切酶(FokⅠ)的VDRF/F和F/f基因型與SLE關系密切〔17〕，在中國漢族人群中，VD3受體基因多樣性與SLE有關，并且與抗核抗體水平相關〔18〕。VD3受體BB基因型可以引發SLE的發展，而且BB基因型與狼瘡性腎炎相關〔19〕。

3VD在SLE中作用的分子機制

VD3是脂溶性維生素，屬于類固醇化合物，可以從食物中攝取，也可由皮膚中的7-脫氫膽固醇經中波紫外線照射異構而成。VD3被血漿中的VD結合蛋白運送至肝臟，首先經肝細胞線粒體內的25-羥化酶羥化形成25-(OH)D3，這是VD3在血液循環中的主要形式，25-(OH)D3轉運到腎臟后，被近端腎小管上皮細胞線粒體25-(OH)D3的1α羥化酶(即細胞色素P450)羥化，形成1,25-(OH)2D3，1,25-(OH)2D3又稱作活性VD，是體內最重要的VD活性代謝產物。其主要通過細胞內特異性受體，核VD受體(nVDR)介導來發揮生物效應。在人體中nVDR存在于30個靶細胞內，除經典的小腸上皮細胞、甲狀腺細胞、骨細胞、腎細胞之外，還包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、抗原呈遞細胞、肌細胞、脂肪細胞、腫瘤細胞等，提示1,25-(OH)2D3除調節鈣磷代謝之外，還存在免疫調節的作用〔20〕。

自從發現激活的T細胞有VDR的表達后，1,25-(OH)2D3對T細胞的調節作用開始被證實：CD4+T細胞是1,25-(OH)2D3作用的直接靶點，CD4+T細胞在功能上可分為兩個子集：Th1和Th2。Th1細胞主要分泌白細胞介素(IL)-2、干擾素(IFN)γ、腫瘤細胞壞死因子(TNF)β，介導細胞免疫，誘導免疫排斥；Th2細胞主要分泌IL-6、IL-4、IL-5、IL-10，介導體液免疫，誘導免疫耐受，Th1和Th2互為抑制性T細胞。有研究表明當VD3缺乏或者VDR傳遞信號減弱時，Th1細胞活動會增強，而Th2細胞和調節性T細胞活動減弱，由此可誘導出Th1優勢免疫應答〔20，21〕。1,25-(OH)2D3能夠直接抑制Th1細胞分泌的細胞因子，如IL-2、IFN-γ，1,25-(OH)2D3還能特異地抑制IFN-γ的分泌，配體VDR復合體能與IFN-γ啟動子區的VD反應元件(VDRE)結合，直接抑制其表達〔22〕。并且1,25-(OH)2D3能夠促進CD4+T細胞分化時偏向Th2細胞，即1,25-(OH)2D3能調控Th1/Th2免疫偏移〔23，24〕，誘導免疫耐受的產生，抑制自身免疫疾病。1,25-(OH)2D3通過VDR介導，下調IL-12并且促進IL-10產生，促進成熟樹突細胞(DCs)的凋亡，抑制其呈遞抗原，最終導致免疫活性降低〔25〕。VD3可以通過抑制脂多糖(LPS)誘導的p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活性，從而抑制DCs的分化〔25〕。所以，VD3總體反映了免疫抑制的作用，如果VD3水平降低，免疫活性增強，容易導致自身免疫性疾病。VD3抑制狼瘡血液導致的抗原提呈細胞(APC)成熟及抑制主要組織相容性復合體(MHC)Ⅱ表達、CD40和CD86的表達〔26〕，從而減低SLE的免疫刺激作用，抑制抗原抗體產生。VD3可以維持免疫內環境平衡，抑制SLE患者DC的變異與激活，抑制IFN-α的活性〔27〕。此外，1,25-(OH)2D3治療SLE患者，發現T調節細胞效應Th1和Th17下降、B細胞降低及抗DNA抗體降低，同時抑制SLE的DCs成熟，阻礙SLE病程的進展，證明1,25-(OH)2D3可以抑制SLE的發展〔28〕。SLE患者VD3水平較低，骨密度也低，在1,25-(OH)2D3治療后，SLE患者的骨密度增加并且療效好〔29〕。VD3水平下降時，可以導致B細胞的胞外調節蛋白激酶(ERK)1,25-(OH)2D3可以增加熱休克蛋白(HSP)60的表達，進而提高Fas的表達及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)的活性，增強自然殺傷細胞的敏感性〔30〕。p38MAPK是誘導細胞凋亡的重要途徑，研究報道，VD3具有上調p38MAPK的表達作用，因此，可以激活細胞凋亡，清除核小體〔31〕。

綜上，VD3水平、維生素受體與SLE關系密切，并且1,25-(OH)2D3獨特的免疫調節作用〔32〕，在抑制SLE發展過程中起著重要作用。隨著對VD3作用機制不斷深入研究，VD3將成為臨床治療SLE重要方法。

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〔2014-07-06修回〕

(編輯王一涵)

通訊作者：白潔(1966-)，女，博士，教授，博士生導師，主要從事醫學神經生物學研究。

基金項目：云南省應用基礎項目(2009ZC165M)；昆明理工大學醫學神經生物學重點實驗室項目(14078142)

〔中圖分類號〕R3

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)04-1009-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.116