影響他克莫司血藥濃度的基因多態性的研究進展

蔡宜朋，陳泉金，謝培華，宋洪濤#（.南京軍區福州總醫院藥學科，福州 350025；2.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，沈陽 006）

影響他克莫司血藥濃度的基因多態性的研究進展

蔡宜朋1，2＊，陳泉金1，謝培華1，宋洪濤1#（1.南京軍區福州總醫院藥學科，福州 350025；2.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，沈陽 110016）

目的：了解影響他克莫司血藥濃度的基因多態性的研究進展。方法：查閱近年來國內外相關文獻，就相關基因多態性對他克莫司血藥濃度的影響的研究進展進行歸納和總結。結果與結論：細胞色素P450（CYP）3A是他克莫司體內代謝過程的最主要代謝酶，而CYP3A5*3基因多態性與他克莫司的血藥濃度有著極強的相關性，是目前研究最成熟的他克莫司體內代謝相關基因。基于基因多態性的他克莫司個體化給藥可通過計算公式、數據庫系統和相關指南進行。CYP3A5*1*1和CYP3A5*1*3基因型患者他克莫司推薦給藥劑量為標準劑量的1.5～2.0倍。CYP3A4*18B、CYP氧化還原酶（POR）*28、多耐藥基因1等相關基因多態性也被證實與他克莫司血藥濃度個體差異有關，但具體作用結果仍存在爭議。有待于進一步明確除CYP3A5外其他影響他克莫司血藥濃度的相關基因多態性，并以此為基礎設計出更為合理的、適用于我國人群的他克莫司給藥模型，以及更合理的有統計學意義的試驗方法，來證實該給藥模型能有效控制患者血藥濃度在合理范圍內。

他克莫司；基因多態性；CYP3A5；個體化給藥模型

他克莫司（Tacrolimus，FK506）屬于鈣調磷酸酶抑制劑（Calcineurin inhibitor，CNI），作為腎移植經典三聯免疫抑制方案（環孢素/他克莫司+嗎替麥考酚酯/麥考酚鈉+糖皮質激素）的基礎藥物之一，是器官移植術后預防和治療急性排斥反應的一線藥物。他克莫司臨床療效顯著，其免疫抑制的藥效強度是環孢素A的10～100倍[1]，且他克莫司可更有效地保護移植器官，減少發生心血管事件的風險，提高移植器官的長期存活率，逐漸成為器官移植術后首選CNI藥物[2-3]。他克莫司治療窗窄，口服生物利用度的個體差異大，相同劑量下部分患者的血藥濃度低于預期水平，導致免疫抑制效率低，易發生排斥反應；部分患者血藥濃度過高，易產生感染，以及難以與排斥反應區分的腎毒性，嚴重影響患者器官移植后的生存率。基因多態性是導致他克莫司藥動學個體差異大的最主要原因。筆者查閱近年來國內外相關文獻，就基因多態性對他克莫司血藥濃度影響的研究進展進行歸納和分析，為進一步完善個體化給藥模型，保障他克莫司的安全用藥提供依據。

1 他克莫司的藥動學

他克莫司脂溶性強，難溶于水，口服后主要在胃腸道上部吸收，吸收迅速卻不完全，存在較大的個體差異。他克莫司平均口服生物利用度僅25%，在肝、腎和心臟移植患者中為4%～89%[4]。他克莫司吸收后分布廣泛，可與紅細胞和血漿蛋白結合，其蛋白結合率高達99%[5]。他克莫司主要由肝臟及腸道中細胞色素P450（CYP）3A酶系（CYP3A4和CYP3A5）代謝，在肝臟中主要經去甲基化、羥化和結合反應等產生近15種代謝產物。他克莫司受到多耐藥基因1（MDR1、ABCB1）編碼的P糖蛋白（P-gp）轉運調節，P-gp主要分布于肝、腎和小腸，能

夠通過將藥物排入膽汁、尿液和腸腔中而減少藥物的吸收。他克莫司的半衰期長，清除率低，血漿半衰期為3.5～40.5 h。他克莫司在消除前幾乎被完全代謝，其代謝產物近97%通過膽汁排泄，＜1%的藥物以原型出現在尿液中[6]。由此可見，參與他克莫司體內代謝過程的CYP3A和MDR1等相關基因的多態性很可能是造成他克莫司藥動學個體差異的相關因素。

2 基因多態性對他克莫司血藥濃度的影響

2.1 CYP3A5基因多態性

CYP3A5酶活性差異的主要原因是由于CYP3A5基因突變，CYP3A5基因位于7q21.1～22.1，包含13個外顯子，全長31.8 kb，編碼502個氨基酸，最常見的突變是CYP3A5*3突變，為第3內含子6986A/G（rs776746）突變，我國人群的發生率為77.8%[7]。若CYP3A5*1被CYP3A5*3替換，可使CYP3A5酶喪失活性[8]，進而使主要經其代謝的他克莫司無法被正常代謝，造成他克莫司的體內蓄積和血藥濃度的變化。

國內外學者關于CYP3A5*3對他克莫司血藥濃度影響的觀點較為一致。相較于CYP3A5*3/*3基因型，CYP3A5*1等位基因攜帶者需要更高的藥物劑量才能達到相同的目標血藥濃度。Lesche D等[9]的研究納入52例心臟移植患者，測量其術后第1、3、6、12個月的他克莫司血藥谷濃度（cmin），研究評估了CYP3A4、CYP3A5、CYP氧化還原酶（POR）、孕烷X受體編碼基因（NK1I2）與MDR1等多種基因多態性對他克莫司cmin的影響，結果顯示CYP3A5的基因多態性對他克莫司血藥濃度影響最大，且CYP3A5*1等位基因攜帶者需要2.2～2.6倍的藥物劑量才可達到CYP3A5*3/*3攜帶者相同的目標血藥濃度。Niioka T等[10]的研究納入50例給予他克莫司的腎移植患者，結果顯示移植前的第2次給藥前，CYP3A5*3/*3基因型與CYP3A5*1等位基因攜帶者的cmin分別為0.97 ng/（ml·mg）和0.59 ng/（ml·mg），差異有統計學意義（P＜0.001）；CYP3A5*1/*3對他克莫司給藥的影響在移植后第14～28天逐漸增強，第14、21、28天分別增強7.2%、18.4%、19.5%。Yang TH等[11]的研究分析了136對肝移植器官捐獻者與接受者后發現，捐獻者與接受者的CYP3A5基因多態性都會對他克莫司的血藥濃度造成影響。以上研究均表明，CYP3A5*3是造成他克莫司血藥濃度個體差異的主要因素之一，臨床給予他克莫司并計算其初始劑量時，應將CYP3A5基因型作為參考因素之一。

Togashi M等[12]的研究納入有結締組織疾病的患者，給予他克莫司單用或聯用伊曲康唑，結果顯示患者CYP3A5基因型與他克莫司劑量均相同的情況下，聯用伊曲康唑的患者給藥后12 h的他克莫司血藥濃度較單用他克莫司的患者更高。伊曲康唑對CYP3A5與P-gp有抑制作用，不排除其他因素干擾的可能性，但一定程度上體現了除CYP3A5外CYP3A4與P-gp等其他基因多態性對他克莫司血藥濃度的影響。

2.2 CYP3A4基因多態性

CYP3A4是肝臟和腸道中含量最豐富的同工酶，參與約45%～60%的臨床常用藥物的代謝。CYP3A4的表達同樣存在個體差異。CYP3A4基因位于染色體7q21.1～22.1，包含13個外顯子和12個內含子，長約27.2 kb，編碼CYP3A4的基因單核苷酸多態性（SNP）已有40多個被確定。

目前，CYP3A4的SNP對他克莫司的血藥濃度的影響尚存在爭議。國外研究比較深入且觀點較為一致的對他克莫司血藥濃度存在影響的基因為位于啟動子區域的CYP3A4*1B（392A＞G，rs2740574）以及距CYP3A4內含子7上游192個堿基對的內含子6上的功能性基因CYP3A4*22（rs35599367C＞ T），該突變會降低CYP3A4信使RNA（mRNA）的水平和CYP3A4酶活性。Kurzawski M等[13]的研究納入241例接受他克莫司治療的腎移植患者，探討CYP3A4與cmin的相關性，結果顯示CYP3A4*1B和CYP3A4*22在單變量分析中均與他克莫司的cmin顯著相關。然而，也有證據顯示CYP3A4*1B與他克莫司血藥濃度差異的相關性可能是由CYP3A4*1B與CYP3A5*3等位基因間存在連鎖不平衡相關導致[14-16]。

CYP3A4*1B和CYP3A4*22突變在亞洲人群中的突變率幾乎為0[17-19]，因此該突變不可能成為我國人群他克莫司血藥濃度個體差異大的原因。早在2004年，日本學者通過大規模測序，在CYP3A4基因第10內含子上發現了新的高突變SNP位點CYP3A4*18B（或CYP3A4*1G）突變率為24.9%，該位點被證實為我國人群CYP3A4基因突變率最高的位點，該突變可能會提高CYP3A4酶活性[20]。朱琳等[21]進行CYP3A4*18B和CYP3A5*3基因多態性對我國腎移植患者他克莫司劑量及血藥濃度影響的研究時發現，227例腎移植患者中，CYP3A4* 18B基因型組患者他克莫司的初始給藥劑量無明顯差異，按體質量計算他克莫司給藥劑量，給藥3 d后，CYP3A4*1/*1基因型患者的血藥濃度明顯高于CYP3A4*1/*18B型和CYP3A4* 18B/*18B型患者，且各基因型組間他克莫司藥動學參數差異有統計學意義（P＜0.01）。在消除CYP3A5*3等位基因的影響后，3種CYP3A4*18B基因型組間他克莫司血藥濃度無顯著差異，這一結果可能為CYP3A4*18B與CYP3A5*3間存在一定的連鎖不平衡相關。目前，關于CYP3A4*18B對他克莫司血藥濃度影響的研究還在不斷更新中。

2.3 CPY氧化還原酶（POR）*28基因多態性

POR是定位于內質網上的一種重要的黃素蛋白，作為所有肝微粒體POR的唯一電子供體，CYP只有接收到經其傳遞的電子才能與底物發生氧化還原反應，發揮代謝活性。

目前，已確定超過100個POR的SNP以及48個POR等位基因位點，其中突變率最高的為POR*28（rs1057868，C＞T），在華裔美國人群中突變率約為36.7%[22]。POR*28突變對不同的CYP酶活性影響不同，而且對于同一CYP酶，不同底物測得的酶活性也不盡相同。目前，關于POR*28對他克莫司血藥濃度的影響也存在爭議。2011年，de Jonge H等[23]分析了298例給予他克莫司的腎移植患者的基因多態性與cmin之間的相關性，結果顯示同為CYP3A5*1攜帶者，POR*28突變型患者口服相同劑量的他克莫司1 d后cmin明顯降低，且POR*28T型患者調整劑量后想要達到有效的cmin需要更長時間。2013年，Zhang JJ等[24]的研究納入我國71名健康女性受試者的研究也提出了相同的觀點。然而，Lesche D等[9]的研究結果卻與之相反，認為POR*28突變型患者在所有時間點均表達出更高的他克莫司cmin，雖然可能是由于未校正CYP3A5基因型所致，但這一結果與之前的體外研究結果相符。POR*28對他克莫司代謝的具體影響效果至今還存在爭議，但不斷有新的研究表明POR*28在CYP3A5表達型患者中確實影響著他克莫司的血藥濃度。

2.4 MDR1基因多態性

藥物轉運體P-gp是MDR1編碼的產物，主要作用是能量依賴性地將作用底物由細胞膜內轉運至細胞膜外，即跨膜滲透泵的作用。P-gp表達增加可使底物大量被轉運至膜外。MDR1基因位于染色體7q21.1～21.12，基因全長約209 kb，其基因多態性會影響P-gp的活性和功能。MDR1基因外顯子121236C＞T（rs1128503）、212677G＞T/A（rs2032582）和263435

C＞T（rs1045642）的SNP對他克莫司的血藥濃度均有一定影響，但研究結果并不一致，存在較大爭議。

Yang TH等[11]的研究結果表明，在CYP3A5*1攜帶者中，MDR1 1236CC基因型攜帶者較非MDR1 1236CC基因型攜帶者達到目標血藥濃度所需的他克莫司給藥劑量更大，MDR1 1236CC基因型攜帶者更易發生急性腎損害與移植相關感染，但CYP3A5*3/*3基因型患者卻沒有這一區別。2013年，Shilbayeh S等[25]的研究納入38例給予他克莫司的腎移植患兒，結果顯示與MDR1 3435TT基因型患兒相比，MDR1 3435C等位基因攜帶者的cmin劑量比（cmin/D）更高。2015年，Naito T等[26]的研究結果卻與之相反，納入的70例給予同等劑量他克莫司治療的風濕病患者，MDR1 3435TT基因型患者的血藥濃度更高。Dessilly G等[27]的研究發現MDR1 1199G＞A基因突變型患者能夠加速他克莫司的體內轉運。但是，也有諸多學者的研究并未發現MDR1基因多態性能夠顯著影響他克莫司的藥動學參數[13，28-32]。這些研究結果可能與MDR1的SNP之間存在連鎖不平衡相關，于是部分學者開始對其進行單倍體分析，將單個基因連鎖的SNP進行組合分析，比僅分析單一的SNP更能準確了解其對某一藥物的作用。他克莫司是CYP3A酶和P-gp的共同底物，胃腸道P-gp的活性能夠調整CYP3A5酶對他克莫司的代謝，因此評價P-gp獨立的功能應該選擇不表達CYP3A5酶的患者，即攜帶CYP3A5*3/*3基因型的患者。2014年，Cusinato DA等[33]的研究納入108例腎移植接受者，按照基因型CYP3A5[包括CYP3A5*1/*1（11%）、CYP3A5*1/*3（31%）、CYP3A5*3/*3（58%）]與MDR1單倍體型[CGC/CGC（42%）、GCG/TTT（41%）、TTT/TTT（17%）]進行分組。結果顯示，在CYP3A5*3/*3組患者中，MDR1 TTT/TTT患者較非TTT/TTT患者表現出更高的cmin/D，差異有統計學意義[167.8（130.4～218.0）vs.119.4（100.2～166.3），P＝0.04]。

3 基因多態性指導的他克莫司個體化給藥模型

國內外對影響他克莫司血藥濃度的相關基因多態性的研究已逐漸趨于成熟。2012年，Passey C等[34]分析681例腎移植患者他克莫司的口服清除速率（CL/F），得出他克莫司的個體化給藥模型為CL/F（L/h）＝38.4×[（0.86，6～10 d）或（0.71，11～180 d）]×[（1.69，CYP3A5*1/*3）或（2.00，CYP3A5*1/* 1）]×（0.70，若移植后使用無固醇類激素免疫抑制方案）×[（年齡/50）－0.4]×（0.94，若聯用鈣離子拮抗藥），然后根據公式計算他克莫司每日給藥總劑量（D0）＝CL/F×cmin×24/1 000。中南大學湘雅三醫院于2015年成功研發了他克莫司個體化用藥數據庫系統，該系統利用定量藥理模型制訂個體化給藥方案。同年，臨床藥物基因組學應用聯盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）出臺了一份指南，鑒于目前CYP3A5基因型對他克莫司血藥濃度個體差異的影響研究結果比較一致，指南給出了根據不同的CYP3A5基因型推薦的他克莫司初始給藥劑量，CYP3A5*1*1和CYP3A5*1*3基因型患者的推薦劑量為標準劑量的1.5～2.0倍，而CYP3A5*3*3基因型患者推薦使用標準劑量，該推薦方案適用范圍包括腎臟移植、心臟移植、肺移植、造血干細胞移植以及供體和受體基因型一致的肝臟移植[35]。

4 結語

目前，器官移植患者需要終身使用免疫抑制劑，并且個體差異大、不良反應嚴重，監測他克莫司的血藥濃度已成為口服他克莫司患者的常規檢查項目。臨床主要通過監測他克莫司cmin，不斷進行劑量調整來發揮藥物的最佳療效，并最大限度地降低不良反應，但根據血藥濃度來調整他克莫司劑量并不能最大限度地降低給藥初期不良反應的發生。因此，預測患者維持治療目標濃度所需的最佳藥物劑量以盡快達到治療目標濃度，成為他克莫司安全用藥的關鍵。

CYP3A是他克莫司體內代謝過程的最主要代謝酶，而CYP3A5*3基因多態性與他克莫司的血藥濃度有著極強的相關性，是目前研究最成熟的他克莫司體內代謝相關基因。CYP3A5、CYP3A4、POR和MDR1等其他基因多態性對他克莫司的影響程度還尚未達成共識，但隨著他克莫司的個體化給藥模型的建立，更多基因多態性將被逐漸加入給藥模型中。國內外鮮有臨床研究報道基于影響他克莫司基因多態性指導的給藥模型能夠將口服他克莫司患者的血藥濃度控制在合理范圍內，亦不能證實該給藥模型能夠使所有患者從中獲益，例如降低急性排斥反應發生率、提高患者/移植腎存活率、提高移植器官功能以及降低術后不良反應的發生率等。

可以預見，他克莫司在未來5～10年依然可以在臨床發揮巨大作用，在目前日漸成熟的研究基礎上進一步發現并明確除CYP3A5外其他影響他克莫司血藥濃度的相關基因多態性，并以此為基礎設計出更為合理的、適用于我國人群的他克莫司給藥模型，以及更合理的有統計學意義的試驗方法，有助于有效控制患者血藥濃度在合理范圍內。

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（編輯：陶婷婷）

R975

A

1001-0408（2016）26-3741-04

2016-02-28

2016-07-26）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學。電話：0591-22859853。E-mail：454853177@qq.com

#通信作者：主任藥師，教授，博士生導師，博士。研究方向：藥劑學、臨床藥學、藥理學。電話：0591-22859459。E-mail：sohoto@vip.163. com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.46