ASICs在心血管疾病中的研究進展

曾　萍　楊　簡　范致星　王輝波

(三峽大學(xué)心血管病研究所　三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北　宜昌　443003)

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ASICs在心血管疾病中的研究進展

曾萍楊簡范致星王輝波

(三峽大學(xué)心血管病研究所三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科，湖北宜昌443003)

〔關(guān)鍵詞〕酸敏感離子通道；心血管疾病(CVD)；發(fā)病機制

心血管疾病(CVD)是一類臨床常見疾病，其病種豐富、發(fā)病率逐年增高，嚴重影響人們的生活。酸敏感離子通道(ASICs)有調(diào)控水鹽重吸收、傳導(dǎo)心臟感覺等作用而引起了人們的關(guān)注。目前針對CVD發(fā)病機制進行了大量研究，并且發(fā)現(xiàn)ASICs除了在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布外，在心血管系統(tǒng)中也大量存在并起到了重要作用。本文總結(jié)歸納ASICs在CVD中的最新研究進展，并對ASICs相關(guān)性藥物在CVD中的治療作用進行簡要介紹。

1ASICs簡介

ASICs屬于退化蛋白/上皮細胞Na+通道(DEG/ ENaC)超家族，是一類可以由H+激活的陽離子通道。ASICs除廣泛分布于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)外，也存在于血管平滑肌細胞和上皮細胞〔1〕。在哺乳動物體內(nèi)一共有6種亞型：ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3、ASIC4，這些亞型由4種基因編碼〔2〕，每一個亞基大約包含500個氨基酸，且所有類型通道都有一段高度保守的結(jié)構(gòu)區(qū)域：富含半胱氨酸的胞外環(huán)、兩次疏水跨膜區(qū)(TM1和TM2)、胞內(nèi)N端和C端〔3〕。這些亞型可以組成各種同聚體或異聚體通道，對細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和興奮性的維持起到重要作用。

2ASICs在CVD中的作用

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，ASICs在心血管系統(tǒng)中分布廣泛，具有機械感受器和化學(xué)傳感器的作用。腎臟可以通過興奮ASICs通道進行水鹽重吸收來調(diào)節(jié)血壓，然而過度興奮會導(dǎo)致高血壓，興奮不足會導(dǎo)致低血壓〔4〕。ASICs與pH值敏感性、疼痛感覺傳導(dǎo)之間具有緊密聯(lián)系，可以作為心臟缺血性疼痛的痛覺傳感器。

2.1ASIC1與肺心病ASIC1是由多種ASICs亞型組成的三聚體蛋白復(fù)合物〔5〕。相關(guān)研究表明，細胞內(nèi)的Ca2+是重要的第二信使，相同ASIC1a亞基和不同亞基ASIC1a/2b能形成Ca2+可穿透性通道，ASIC1是肺血管平滑肌細胞Ca2+通道的重要調(diào)節(jié)器，它能調(diào)節(jié)肺動脈平滑肌細胞收縮、遷移、增殖和基因表達，介導(dǎo)慢性缺氧時肺部血管收縮及重建，最終導(dǎo)致肺動脈高壓。另外一些能促進肺動脈高壓的細胞內(nèi)第二信使如PKC、ROS也可以用來調(diào)節(jié)ASIC1的活性。同時研究者用敲除了ASIC1基因的小鼠進行研究發(fā)現(xiàn)，ASIC1的確促進了肺小血管重構(gòu)〔6〕。長期肺動脈高壓，會導(dǎo)致右心功能不全，最終嚴重影響心功能。

2.2ASIC2與高血壓外周皮膚和胃腸神經(jīng)的機械感受器中存在ASIC2亞型，并且這種亞型的酸敏感度是最低的〔7〕。在一項敲除了ASIC2基因的小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，與對照組小鼠相比，實驗組小鼠的血壓、心率每天都會增長，尤其是24 h后比對照組增長得更加明顯。正常小鼠平均壓力感受器強度反應(yīng)增加2.3 ms/mmHg，而實驗組為1.2 ms/mmHg。ASIC2缺乏會抑制壓力感受性反射，導(dǎo)致血壓升高、心率加快〔8〕。ASIC2對動脈壓力感受性反射通路的完整性和敏感性起到重要作用。

2.3ASIC3與心絞痛ASIC3是最敏感的酸感受器，主要表達在外周感覺神經(jīng)細胞中〔9〕。它對乳酸高度敏感，能介導(dǎo)心肌缺血性疼痛。心臟感覺神經(jīng)細胞中包含ASIC3的離子通道，ASIC3抑制劑會抑制心肌疼痛。一項小鼠研究表明，頸動脈體內(nèi)ASIC3通道的過高表達會促進交感神經(jīng)的活性，誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生高血壓前期狀態(tài)；同時ASIC3是心臟背側(cè)神經(jīng)節(jié)酸敏感通道的重要組成部分，有調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能的作用〔10〕。在心肌缺血時細胞外液pH值小范圍下降，當波動范圍為7.3～7.6，ASIC3對pH值的敏感性是用酸度計測量的4倍，pH值的細微波動會促進ASIC3通道中Na+的持續(xù)內(nèi)流〔11〕，從而介導(dǎo)心絞痛痛覺的傳導(dǎo)。

3ASIC抑制劑與CVD治療

大多數(shù)離子通道(如ASICs)的功能可以被金屬離子(如Zn2+、Ca2+、Mg2+、Cu2+等)調(diào)節(jié)，ASICs抑制劑分為特異性抑制劑和非特異性抑制劑，針對不同ASICs亞型的抑制劑作用不同，其中部分ASICs抑制劑能用來治療CVD，以下針對幾種ASICs相關(guān)性藥物在CVD中的治療作用進行簡要介紹。

3.1阿米洛利阿米洛利是一種利尿劑，可以抑制Na+/H+交換體、Na+/Ca+交換體，它是ASICs的一種非特異性抑制劑，可以作用于ASIC1a、 ASIC1b、 ASIC2a、ASIC3。阿米洛利也應(yīng)用于臨床治療高血壓，且需要較大劑量才能關(guān)閉ASICs。它雖然能輕度增強心肌感覺神經(jīng)細胞中ASIC3的功能，但主要還是表現(xiàn)為抑制外周感覺神經(jīng)的痛覺傳導(dǎo)作用(如心絞痛)〔12〕。阿米洛利常與排鉀利尿藥合用來治療心力衰竭引起的水腫，它還可以抑制肺動脈平滑肌細胞增殖、遷移，從而預(yù)防肺動脈高壓的形成〔13〕。

3.2A317567A317567是ASICs的非特異性小分子抑制劑，它可以持續(xù)抑制ASIC3通道的離子流動，并且對ASICs的特異性高于阿米洛利，緩解酸介導(dǎo)的缺血性疼痛的能力也比阿米洛利更強〔14〕。但目前還不清楚A317567是否還作用于其他通道及膜受體，這需要進行更多的動物實驗和臨床研究。

3.3非甾體類抗感染藥(NSAIDs)NSAIDs(如阿司匹林)在臨床廣泛應(yīng)用，它通過抑制環(huán)氧合酶(COX)活性，緩解疼痛，也可以治療炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，布洛芬和氟比洛芬可以抑制外周神經(jīng)的ASIC3通道，抑制痛覺傳導(dǎo)〔15〕。NSAIDs還可以抑制ASIC1a，有治療缺血性腦卒中的效果；低劑量的阿司匹林能抑制血小板聚集、抗血栓形成從而預(yù)防缺血性疾病〔16〕，常用于防治血栓性疾病如動脈粥樣硬化性心臟病等；然而大劑量應(yīng)用會增加出血風險。

3.4利多卡因利多卡因作為一種局麻藥，其功能多樣，包括抗心律失常、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護等，大多數(shù)局麻藥可以抑制電壓門控Na+通道。利多卡因特異性作用于ASIC1a，其作用強度與劑量相關(guān)，并且其作用是可逆的〔17〕。它在心肌梗死區(qū)能抑制折返激動的發(fā)生，常用于室性心律失常的治療。

4總結(jié)與展望

CVD種類多樣、發(fā)病率高，其中冠心病、風心病、心力衰竭等會嚴重影響人們的生活質(zhì)量和身體健康。通過研究ASICs的不同亞型在CVD發(fā)病過程中的作用以及ASICs抑制劑治療CVD的效果，為治療CVD提供了新方法。然而ASICs相關(guān)機制還有待進一步完善，ASICs抑制劑的效果還需進行更多的動物實驗和臨床研究。

5參考文獻

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〔2016-01-20修回〕

(編輯曲莉)

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(No.81200088，81470387)；宜昌市科技研究與開發(fā)項目(No.A12301-01)

通訊作者：楊簡(1982-)，男，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事冠心病研究。

〔中圖分類號〕R714.252

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)09-2282-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.111

第一作者：曾萍(1990-)，女，在讀碩士，主要從事冠心病研究。