重組人p53腺病毒治療肺腺癌惡性胸腔積液的臨床療效

趙鳳芹 張 佳 季 紅

(吉林大學中日聯誼醫(yī)院呼吸內科，吉林 長春 130033)

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重組人p53腺病毒治療肺腺癌惡性胸腔積液的臨床療效

趙鳳芹 張 佳1季 紅2

(吉林大學中日聯誼醫(yī)院呼吸內科，吉林 長春 130033)

目的 觀察短期內胸腔內注射重組人p53腺病毒緩解肺腺癌所致惡性胸腔積液的效果和毒副作用。方法 納入肺腺癌所致惡性胸腔積液的患者226例，隨機分成Ⅰ組、Ⅱ組和Ⅲ組，均給予胸腔置管，反復引流并盡可能排凈胸腔積液。Ⅰ組76例，胸腔內注入重組人p53腺病毒注射液1×1012VP；Ⅱ組82例，胸腔內注入順鉑30 mg/m2；Ⅲ組68例，注入重組人p53腺病毒注射液1×1012VP 72 h后注入順鉑30 mg/m2，1次/w，共注射4 w。結果 Ⅰ組有效率(CR+PR)84.2%，Ⅱ組46.3%，Ⅲ組85.3%，Ⅰ組、Ⅱ組，Ⅲ組和Ⅱ組比較具有顯著差異(P<0.05)，Ⅰ組和Ⅲ組間無明顯差異(P>0.05)；3組生活質量均有提高，而Ⅰ組和Ⅲ組提高幅度明顯優(yōu)于Ⅱ組(P<0.05)，Ⅰ組和Ⅲ組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；副作用方面，除發(fā)熱外，食欲下降、白細胞下降Ⅰ組明顯少于Ⅱ組和Ⅲ組(P<0.05)。結論 重組人p53腺病毒注射液短期內注射入胸腔對于緩解肺腺癌所致惡性胸腔積液有效，毒副作用較少，可提高生活質量，是一種治療肺腺癌惡性胸腔積液的新方法。

惡性胸腔積液；重組人p53腺病毒；肺腺癌；基因療法

肺腺癌晚期最常出現惡性胸腔積液，導致患者喘憋、心悸，甚至呼吸衰竭危及生命，嚴重影響患者生活質量。因此，快速控制惡性胸腔積液是肺腺癌治療中極為關鍵的一環(huán)。然而，對于惡性胸腔積液，目前尚無有效治療方法。近年來，研究發(fā)現重組人p53腺病毒(rAd-p53)聯合鉑類化療可有效治療惡性胸腔積液〔1～4〕，卻因鉑類引起的較多副作用而受到局限，于是單用rAd-p53治療惡性胸腔積液的研究開始引起關注〔5〕。本文擬進一步研究單用rAd-p53治療肺腺癌惡性胸腔積液的近期療效。

1 材料與方法

1.1 對象 2008年5月至2015年9月，共納入吉林大學中日聯誼醫(yī)院呼吸內科收治患者226例，均由病理組織學或細胞學確診為肺腺癌，同時存在惡性胸腔積液(由臨床表現、體征及影像學檢查、胸水脫落細胞或胸膜活檢證實)。所有患者生命體征平穩(wěn)，KPS評分60分以上，預計生存期≥3個月。入院后查心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能及重要臟器功能正常或接近正常。男86例，女140例；年齡41～83歲。隨機分成Ⅰ組76例〔男28例，女48例，年齡(63±12)歲〕，Ⅱ組82例〔男33例，女49例，年齡(59±13)歲〕，Ⅲ組68例〔男25例，女43例，年齡(62±12)歲〕。3組年齡、性別及臨床分期無顯著性差異(P>0.05)。

對所有研究對象遵守醫(yī)學倫理學一般原則，尊重被研究者的知情同意權、隱私權和自主權。研究對象均填寫知情同意書，通過倫理委員會的監(jiān)控和處理。

1.2 研究方法

1.2.1 藥物 rAd-p53注射液(Gendicine)，由深圳市賽百諾公司生產；規(guī)格：1×1012VP/支；-20℃冰箱內保存，避免反復凍融；使用時室溫自然解凍后適量生理鹽水稀釋。順鉑注射液(諾欣)，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產；規(guī)格：6 ml/30 mg/支。

1.2.2 方法 3組患者均于B超引導下行胸腔置管，反復抽取盡量抽凈胸腔積液。Ⅰ組，將解凍的rAd-p53 1×1012VP用生理鹽水稀釋至50 ml后注射入胸腔；Ⅱ組，將順鉑注射液30 mg/m2用生理鹽水稀釋至50 ml后注射入胸腔；Ⅲ組先注入生理鹽水稀釋后的rAd-p53 1×1012VP，72 h后注入生理鹽水稀釋后的順鉑30 mg/m2，共50 ml。3組每周給藥1次，共給藥4次。如未達4次而胸腔積液消失，則不再給藥。每次給藥后，囑患者采取合適體位以利于藥液與胸膜充分接觸，Ⅱ組及Ⅲ組給藥后6 h內給予充分水化。

1.3 觀察指標 治療前后3組患者均行胸腔B超檢查，對比胸腔積液量。治療后行心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質、肝功能、腎功能、凝血功能。觀察治療后患者的一般狀態(tài)變化，并再次行Karnofsky評分；同時觀察治療過程中3組患者出現的所有不良反應。

1.4 療效評定標準 參照《WHO癌性滲液療效評價標準》進行評價〔6〕。完全緩解(CR)：胸腔積液完全消失，并持續(xù)4 w以上；部分緩解(PR)：胸腔積液減少50%以上，并持續(xù)4 w以上；穩(wěn)定(NC)：胸腔積液減少不足50%；進展(PD)：胸腔積液無減少或增多。有效：CR+PR。

1.5 統(tǒng)計學處理 率的比較采用χ2檢驗，不良反應比較采用χ2及Fisher精確概率法。應用SPSS13.0軟件處理。

2 結 果

2.1 3組療效比較 治療后Ⅰ組的有效率為84.2%(64/76),CR 22例，PR 42例，NC 9例，PD 3例；Ⅱ組的有效率為46.3%(38/82，CR 14例，PR 24例，NC 28例，PD 16例),Ⅲ組的有效率為85.3%(58/68，CR 21例，PR 37例，NC 8例，PD 2例)，Ⅰ組與Ⅱ組相比差異顯著(χ2=24.721 ，P<0.01)。Ⅱ組與Ⅲ組相比差異顯著(χ2=24.481，P<0.01)。Ⅱ組與Ⅲ組相比無顯著差異(χ2=0.033，P=0.857)。

2.2 一般狀況改善情況 按Karnofsky法計分,每增加≥10分為改善。Ⅰ組一般狀況改善率為63.16%(48/76)；Ⅱ組改善率為39.02%(32/82)，Ⅲ組改善率為63.24%(43/68)。3組生存質量均有改善，但Ⅰ組和Ⅲ組評分上升人數及比率均顯著高于Ⅱ組(P<0.05)；Ⅰ組和Ⅲ組相比，評分上升人數及比率無顯著差異(P=0.992)。

2.3 毒副反應 3組患者在治療時均未出現心力衰竭、休克、復張性肺水腫等嚴重并發(fā)癥,治療過程順利，無嚴重不良反應。I組有38例(50%)出現自限性發(fā)熱，給予物理降溫后緩解；有3例(3.9%)出現惡心、嘔吐，給予止吐對癥治療后緩解；未出現其他不良反應。Ⅱ組有39例(47.6%)出現發(fā)熱，有14例(17.1%)出現惡心、嘔吐，25例(30.5%)出現食欲下降，17例(20.7%)出現骨髓抑制，表現為白細胞下降，7例(8.54%)出現BUN升高。Ⅲ組有33例(48.5%)出現發(fā)熱，有13例(19%)出現白細胞下降，12例(17.6%)出現惡心、嘔吐，19例(27.9%)出現食欲下降，5例(7.4%)出現BUN升高。Ⅰ組骨髓抑制和胃腸道反應的發(fā)生率明顯低于Ⅱ組及Ⅲ組(P<0.05)；Ⅰ組及Ⅱ組，Ⅰ組及Ⅲ組比較差異顯著(P<0.05)。發(fā)熱3組發(fā)生率相似。

3 討 論

惡性胸腔積液為腫瘤晚期最常見的并發(fā)癥之一，約1/3來源于肺癌，其病理類型以肺腺癌最為多見，一旦出現，提示預后不良，平均生存期約為4個月〔7〕，且嚴重影響患者生活質量。因此，快速有效控制惡性胸腔積液在晚期肺腺癌的治療中至關重要。惡性胸腔積液的治療方法包括治療性胸膜腔穿刺術、化學性胸膜固定術、胸腔鏡下胸膜固定術、長期置管引流術、胸腔-腹腔分流術、胸膜切除術等等〔8〕。然而，幾乎所有的治療手段均存在缺陷，無法獲得滿意療效。目前控制惡性胸腔積液的常用方法是胸腔內注射博來霉素、滑石粉、多西環(huán)素等化學性胸膜固定術，但易于發(fā)生急性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、心血管等嚴重并發(fā)癥。因此，國內外研究集中于尋找更加安全有效控制惡性胸腔積液的方法。

早期學者們即發(fā)現，P53腫瘤抑制基因密切影響腫瘤的發(fā)生、進展及預后〔9〕。而rAd-p53可通過特異性地引起腫瘤細胞程序性死亡，或使腫瘤細胞處于嚴重冬眠狀態(tài)治療腫瘤。p53基因作為“看家基因”，能檢測到腫瘤細胞內損傷的DNA并與之結合成復合物，調節(jié)并激活基因群來修復基因，同時利用自身外切酶的作用修復基因〔10〕。p53基因還可調節(jié)p21、mdm2、GADD45等基因，調整Bax、DR5、IGFs等信號轉導通路。此外，可抑制血管內皮生長因子(VEGF)和多藥耐藥(MDR)基因的表達〔11〕，促進腫瘤細胞凋亡。rAd-p53可高表達P53 蛋白質，能有效刺激機體產生特異性抗腫瘤的免疫反應,且局部注射rAd-p53可通過“旁觀者效應”及吸引如T細胞等腫瘤殺傷性細胞集中在腫瘤組織殺傷腫瘤細胞〔12〕。

rAd-p53的載體腺病毒DNA感染率高，但不會整合到宿主細胞的基因組中，不會產生遺傳毒性〔13〕；Hirai等〔14〕的研究發(fā)現，rAd-p53治療不會影響NOD-SCID小鼠體內造血系統(tǒng)中CD34+細胞的活性，從而推測其對造血系統(tǒng)的影響較小。

目前，國內外對于惡性胸腔積液均缺乏安全有效的治療方法，rAd-p53胸腔內注射為惡性胸腔積液患者帶來一線希望。國內有關單用rAd-p53來控制惡性胸腔積液的報道較少，研究例數較少。本研究采用rAd-p53胸腔內注入的方法治療惡性胸腔積液，擴大了研究例數；所選細胞類型限于對一線治療效果較差的肺腺癌；結果顯示惡性胸腔積液大多數得到有效控制；在安全性方面，胸腔內注入rAd-p53主要表現為輕至中度發(fā)熱，具有一定自限性，少數患者出現高熱(體溫可高達39.5℃)，但均可通過對癥處理后恢復正常。有5例患者出現惡心及嘔吐，可能是由發(fā)熱導致，無明顯骨髓抑制及肝腎功能異常等毒副作用。

Weill等〔15〕的研究發(fā)現，胸腔內局部注射rAd-p53對肺癌原發(fā)灶及轉移灶無治療作用，本研究結果與之符合。但是，由于隨訪時間較短，患者遠期生存率是否受到影響尚未可知。

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〔2016-10-25修回〕

(編輯 曲 莉)

1 航天中心醫(yī)院重癥醫(yī)學科 2 吉林大學中日聯誼醫(yī)院藥劑科

季 紅(1965-)，女，主管藥師，主要從事臨床藥學研究。

趙鳳芹(1964-)，女，博士，教授，主要從事肺癌、肺栓塞及呼吸系統(tǒng)感染性疾病研究。

R561.3

A

1005-9202(2016)23-5921-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.063