炎性衰老、肌肉丟失與抗阻運動

徐 唯

(鹽城師范學院體育學院，江蘇 鹽城 224002)

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炎性衰老、肌肉丟失與抗阻運動

徐 唯

(鹽城師范學院體育學院，江蘇 鹽城 224002)

炎性衰老；肌肉丟失；抗阻運動

炎性衰老是一種長期的、低度的慢性炎癥反應狀態。它表現為循環血中炎癥反應的標志物如白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、C- 反應蛋白(CRP)等明顯升高，可增加2～4倍〔1〕。適度的炎癥反應是機體抵御外界病原體入侵與清除自身壞死組織的一種正常生理反應，因而對人體是有益的。但是持續、穩定、低度的炎癥刺激存在時，炎癥就會成為一種慢性持續損害而影響周圍組織的狀態，最終能導致嚴重的組織損傷，造成一個或多個器官的損害。因此，炎性衰老是引發許多老年病的基礎。研究表明，炎性衰老與許多衰老相關性疾病發生發展相關，如動脈粥樣硬化、關節炎、腫瘤、糖尿病、骨質疏松、癡呆、血管病變、肥胖和代謝綜合征等〔2〕。自Franceschi等在2000年首次提出炎性衰老以來，研究工作者對其機制進行了大量的研究，并提出了許多理論，這些理論包括自由基學說、應激學說、免疫衰老學說、氧化炎癥學說、細胞因子學說、自噬學說等來闡述其產生的原因〔2〕，然而，這些學說并不能完全說明炎性衰老發生的原因，說明炎性衰老的發生是復雜的多因素相互作用的結果。隨著進入老年，人的各個器官都會出現衰老現象，而這些衰老又會是相互影響的。炎性衰老是導致老年肌肉衰退的一個重要原因，炎性衰老與肌肉衰退是一種雙向的作用，老年骨骼肌減少也是炎性衰老的一個重要原因。而抗阻運動可對此種炎性衰老因素進行有效的干預，因此，在預防與延緩炎性衰老中，應加強抗阻訓練。

1 肌肉丟失是炎性衰老的一個重要因素

1.1 肌肉因子IL-6、IL-15具有抗感染性 長期以來，人們把骨骼肌系統一直當作動力供應系統和能量代謝系統，骨骼肌還是一個重要的內分泌器官，骨骼肌細胞可以分泌許多類肌肉因子，包括IL-6、 IL-8、Il-15、腦源性神經營養因子(BDNF)等，它們發揮自分泌、旁分泌及內分泌作用，對骨骼肌的代謝和重建及機體的其他系統發揮著調節功能，考慮到骨骼肌系統占人體體重的40%左右，即使骨骼肌系統分泌微量因子，也會對整體系統產生較大影響〔3〕。因此，骨骼肌系統的肌肉因子應該對機體有著重要的調節作用。骨骼肌細胞分泌的IL-6、 IL-15發揮著重要的抗感染功能，對機體促-抗感染細胞因子平衡具有重要的調節作用。

1.1.1 IL-6 研究〔4〕證實，IL-6是運動時骨骼肌分泌最早與最多，并對機體具有多功能調節作用的肌肉因子。IL-6在炎癥系統中是緊隨TNF-α、IL-1其后早期出現的細胞因子，在許多老年疾病中伴隨著外周血IL-6的升高，因此，早期傾向于認為它是一個前炎癥因子。IL-6主要具有抗感染性，它應該被歸類為抗感染因子。IL-6的抗感染性主要表現在以下幾方面：①IL-6 對促炎性因子TNF-α的產生具有抑制作用。IL-6能抑制脂多糖引起的人單核細胞 TNF-α 的分泌，給小鼠注射 IL-6 的拮抗劑，小鼠的 TNF-α水平顯著升高，IL-6 基因敲除小鼠TNF-α 水平也顯著高于對照組〔5〕，給健康人注射外源性的 IL-6 能抑制內毒素引起的 TNF-α 水平升高〔6〕。②IL-6能誘導抗感染因子IL-1受體拮抗劑(IL-1ra)和可溶性TNF受體(sTNF-R)和IL-10的產生。研究〔7〕證實，給人體注入IL-6會引發IL-1ra和sTNF-R的產生；IL-1ra與IL-1β競爭結合IL-1β受體可以阻斷IL-1β的活性。IL-10是一種強效抗感染因子，它可以阻斷許多細胞因子的合成，包括IL-1β,TNF-α。而且，IL-6是來自肝細胞急性期蛋白的主要誘導者。而這些大多數急性期蛋白具有抗感染性。③IL-6能夠刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)分泌皮質醇從而抑制炎癥因子的作用。在下丘腦，垂體組織都有IL-6受體，激活這些受體會引起腎上腺皮質分泌皮質醇，而皮質醇對前炎癥因子具有很大的抑制作用。綜上，IL-6具有非常大的抗炎癥特性，運動時骨骼肌大量分泌的IL-6發揮著重要的抗感染功能。

1.1.2 IL-15 IL-15 是一種分子量為14～15 kD的因子，最初認為它是由免疫細胞分泌的、并證明具有誘導T細胞增殖、提高自然殺傷細胞(NK)的細胞毒性、促進活化的B細胞增殖和分化等重要功能的一種細胞因子〔8〕。研究〔9〕表明，機體的肌肉組織是IL-15 mRNA表達最高的組織，機體的肌肉組織也可以表達IL-15，并對機體組織的能量代謝、肌肉構建發揮著重要的調節作用。因此，IL-15也是一種重要的肌肉因子。IL-15是肌肉-脂肪相互交流作用的一個重要因子，它具有抑制脂肪組織生成的作用。而IL-15之所以具有這種作用是因為，①IL-15可以刺激脂解、抑制脂肪細胞分化和脂肪生成〔10〕;②脂肪組織本身幾乎不分泌IL-15，因此，脂肪組織一般不會產生IL-15的自分泌作用，但是，脂肪組織大量表達IL-15受體(IL-15R)，因此，脂肪組織具有接受外來IL-15作用的受體；③肌肉組織是IL-15 mRNA表達最高的組織,機體的肌肉組織可以表達IL-15〔11〕。同時，許多研究表明，力量練習或有氧運動可導致循環血液中IL-15的升高，說明，肌肉因子IL-15可進入外周循環血中并作用于脂肪組織〔12,13〕。④肌肉組織IL-15 mRNA表達量與身體質量指數(BMI)、總脂肪量、軀干脂肪質量和四肢脂肪量呈負相關，說明肌肉因子IL-15確實對脂肪組織有作用。因此，以上研究結果說明，肌肉因子IL-15具有抑制脂肪組織積累的作用。研究證實，脂肪組織不僅是一個能量儲存器官，也是一個巨大的炎癥因子內分泌器官，脂肪細胞本身與浸入脂肪組織的白細胞可分泌大量的前炎癥因子，如IL-1β,TNF-α等進入循環血液中，因此，老年個體的脂肪組織是引起“低度炎癥反應狀態”的一個重要因素〔14〕。由于肌肉因子IL-15可抑制脂肪組織的生成，從而降低脂肪組織的炎癥因子的分泌，因此說，肌肉因子IL-15也具有抗感染性。運動時或體力活動時肌肉分泌的IL-15發揮著重要的抗感染功能。

1.2 肌肉丟失降低肌肉因子IL-6、IL-15的分泌 正常人在40歲左右開始出現衰老性肌肉丟失,到75歲以后丟失程度加劇。肌肉丟失是一個復雜的生理生化變化過程，它不僅是一個結構變化過程，更是一個肌肉功能變化過程。肌肉因子的分泌是骨骼肌的一個重要功能，因此，肌肉丟失會影響肌肉因子的分泌過程〔15〕。Hamada〔16〕研究報道，老年人股外側肌 IL-6 mRNA 低于青年人。王今越等〔17〕研究表明，老年大鼠與青年大鼠腓腸肌/體重，IL-6 mRNA表達降低。Donatto〔18〕研究表明，肌肉丟失導致肌肉因子IL-6表達降低。肌肉IL-15 mRNA在翻譯合成IL-15蛋白的過程中受許多因素的復雜調控，因此，肌肉IL-15 mRNA與肌肉IL-15表達并不相關。而肌肉可溶性IL-15R(sIL-15R)α表達是肌肉IL-15表達的重要控制因素，肌肉sIL-15Rα表達高低可以反映IL-15表達的大小，因此，肌肉sIL-15Rα表達與肌肉IL-15表達呈正相關。肌肉丟失導致肌肉IL-15 mRNA表達升高，然而肌肉丟失卻導致肌肉IL-15蛋白表達下降〔19〕。另外，研究證實，隨著年齡的增長，肌肉sIL-15Rα mRNA表達降低，它的降低會導致肌肉IL-15蛋白表達下降〔20〕。機體的炎癥系統包括促炎癥反應系統與抗炎癥反應系統，正常情況下，機體的促炎癥介質與抗炎癥介質相互作用，使系統保持在一個促-抗感染平衡狀態。骨骼肌收縮產生的肌肉因子IL-6、IL-15具有重要的抗感染性，它們參與系統的促-抗感染相互作用，對于維持系統的促-抗感染平衡具有重要作用。然而，隨著年齡的增長，肌肉丟失會降低肌肉因子IL-6、IL-15的分泌，導致系統抗炎能力下降，從而導致系統促炎癥反應升高。因此，肌肉丟失應該是炎性衰老的一個重要因素。

2 抗阻運動可對肌肉丟失引發炎性衰老因素進行有效的干預

2.1 抗阻運動是肌肉重建的最佳運動方式 肌肉丟失不僅降低了肌肉系統本身的功能，也給全身健康帶來不利影響。衰老的肌肉具有一定的可塑性，通過一定方式的運動干預與營養干預，衰老的肌肉丟失可以得到延緩或一定程度的重建。而抗阻訓練是肌肉重建最有效的運動方式，它也是臨床醫學與康復醫學治療與預防肌肉丟失最重要的手段〔21〕。老年人進行抗阻訓練后，肌肉的力量、質量,肌纖維橫斷面增粗都較訓練前有顯著的增加，而且，力量增加的幅度要明顯高于質量增加的幅度，這種力量與質量不成比例的增加說明，肌肉重建不僅是力量、體積的重建，也是肌肉深層次功能的重建〔22〕。

2.2 肌肉重建提高了IL-6、IL-15的分泌 肌肉丟失引起IL-6、IL-15分泌降低，然而肌肉丟失通過抗阻訓練進行肌肉重建以后，IL-6、IL-15分泌功能是否也得到重建，對此問題的研究還未見報道。然而，通過抗阻訓練進行肌肉重建以后，IL-6、IL-15分泌功能也得到重建，IL-6、IL-15分泌功能增強。

2.2.1 肌肉重建提高IL-6分泌 IL-6是一個重要的促進肌肉生長的因子，它對促進肌肉肥大有著至關重要的作用。Serrano〔23〕研究報道，IL-6對維持肌纖維基本大小不起作用，而在肌纖維的增大中，IL-6起關鍵作用；IL-6對肌肉肥大的促進作用是通過IL-6/信號傳導與轉錄激活因子(STAT)3路徑刺激衛星細胞增殖和遷移實現的；肌肉肥大與IL-6分泌呈正相關。Begue〔24〕對成年大鼠進行了10 w的力量訓練，研究結論證實以前的報道，10 w的力量訓練引起了肌肉肥大，同時IL-6在靜息狀態下分泌明顯增加，而IL-6分泌增加與肌肉肥大顯著相關。王今越等〔17〕研究說明，肌肉丟失導致大鼠肌肉質量下降，IL-6 mRNA表達降低；而通過6 w跑臺運動后，老年大鼠肌肉質量增加，IL-6 mRNA表達增加，IL-6 mRNA表達增加是肌肉質量增加的重要因素。Donatto〔18〕的研究同樣說明了這個觀點。通過對惡質病大鼠進行8 w的力量訓練，與對照組相比，訓練組腓腸肌的質量與IL-6的表達均增加，IL-6的增加與肌肉增大呈正相關。

2.2.2 肌肉重建提高IL-15分泌 IL-15不僅是一個脂肪降解因子，同時它還是一個肌肉合成因子。它的合成作用表現在兩個方面：①IL-15是一個強勁的刺激肌肉蛋白質合成與抑制肌肉蛋白質分解的因子〔25〕；②IL-15是拮抗TNF-α引發肌肉細胞的凋亡作用。IL-15這種促進骨骼肌蛋白合成、抑制骨骼肌蛋白降解的作用提示肌肉因子IL-15可能是一種重要的內源性抗肌肉萎縮因子。IL-15 確實具有強大的抗肌肉萎縮的作用，它對緩解因為肌肉丟失的疾病,如:惡病質，肌肉減少和失用性萎縮的效果非常明顯，有的甚至恢復到正常水平〔9，26〕。而Steven〔27〕研究表明，對不同性別、不同種族人群進行10 w力量訓練后，肌肉增大明顯， IL-15與肌肉肥大密切相關。肌肉丟失通過力量訓練進行肌肉重建的過程中，IL-15是一個重要的調節因子，肌肉重建應該伴隨著肌肉因子IL-15分泌的增加，只有這樣才能保證肌肉萎縮的逐漸恢復。因此，肌肉重建過程，也是一個IL-15分泌增加的過程。

抗阻運動可有效地促進肌肉重建，肌肉重建不僅是力量、質量的重建，也是肌肉分泌功能的重建，肌肉重建提高了IL-15、IL-6的分泌。老年人肌肉因子IL-15、IL-6分泌降低是炎性衰老的一個重要原因，因此，抗阻運動可對此種炎性衰老因素進行有效的干預，所以，抗阻運動具有重要的預防與緩解炎性衰老作用。在抗炎性衰老的研究中，有氧運動是被大量研究證明具有有效抗感染性的運動方式，而抗阻運動對抗炎性衰老的作用，并沒有得到應有的重視。抗阻運動通過肌肉重建獲得的抗感染性衰老能力是有氧運動所不可替代的，與有氧運動抗感染作用結合后產生的效果是兩種作用效果的疊加，產生了更大的抗炎性衰老效果。因此，在抗炎性衰老中，應加強抗阻運動，科學的方法是有氧運動與抗阻運動相結合，只有這樣，抗炎性衰老的效果才會更好。長期以來，在老年鍛煉中，有氧運動、柔韌運動，身心運動一直是老年人經常選擇與樂于接受的運動方式，而抗阻運動是許多老年人所回避的運動項目，然而，從抗炎性衰老的角度講，老年人應加強抗阻訓練。

1 夏世金.炎性衰老研究的現狀和新策略〔J〕.實用老年醫學,2010;24(1):7-9.

2 夏世金.前言-重視炎性衰老的研究〔J〕.實用老年醫學,2014;28(2):91-2.

3 田振軍,賀志雄,蔡夢昕.運動干預骨骼肌內分泌功能〔J〕.生理科學進展,2013;44(4):275-80.

4 Fisman EZ,Tenenbaum A.The ubiquitous interleukin-6:a time for reappraisal〔J〕.Cardiovasc Diabetol,2010;9(8):60-2.

5 Matthys P.Anti-gamma interferon and anti-interleukin-6 antibodies affect staphy lococcal enterotoxin B-induced weight loss，hypo glycemia and cytokine release in D-galactosamine-sensitized and unsensitized mice〔J〕.Infect Immun,1995;63(4)：1158-64.

6 Starkie R.Exercise and IL-6 infusion inhibit endotoxin-induced TNF-α production in humans〔J〕.FASEB,2003;17(8):884-6.

7 Akira S，Kishimoto T.IL-6 and NF-IL6 in acute-phase response and viral infection〔J〕.Immunol Rev,1992;127(1):25-50.

8 趙 煜.白細胞介素 15 的研究進展〔J〕.醫學綜述，2013;19(3):414-7.

9 蔡曉紅,張 靚,楊洪濤.運動與肌肉因子IL-15〔J〕.沈陽體育學院學報,2011;30(3):86-9.

10 Bilski J，Mazur-Bialy AI,Wierdak M,etal.The impact of physical activity and nutrition on inflammatory bowel disease :the potentia role of cross talk between adipose tissue and skeltal muscle〔J〕.J Physiol Pharmacol,2013;64(2):143-55.

11 LeBris S.Interleukin-15,IL-15 receptor-alpha,and obesity:concordance of laboratory animal and human genetic studies〔J〕.Obesity,2011;10(2):1155-2000.

12 Riechman SE.Association of interleukin-15 protein and interleukin-15 receptor genetic variation with resistance exercise trainingresponses〔J〕.Appl Physiol,2004;97(6):2214-9.

13 Tamura Y,Watunabe K,Kantuni T,etal.Upregulation of circulating IL-15 by treadmillrunning in healthy individuals:is IL-15 an endocrine mediator of the beneficial effects of endurance exercise〔J〕? Endocrine J,2011;58(3):211-5.

14 陳 偉.肥胖性慢性炎癥與運動研究現狀〔J〕.中國運動醫學雜志,2010;29(2):238-41.

15 朱志鋒.肌肉丟失、運動干預及肌肉重建〔J〕.中國組織工程研究,2013;17(33):6034-40.

16 Hamada K.Senescence of human skeletal muscle impairs the local inflammatory cytokine response to acute eccentric exercise〔J〕.FASEB,2005;9(2):264-6.

17 王今越,王小虹,馮維斗.p38、NF-кB、IL-6在少肌癥發生及其運動性緩解中的作用〔J〕.山東體育學院學報,2012;28(4):51-6.

18 Donatto FF.Resistance exercise modulates lipid plasma profile and cytokine content in the adipose tissue of tumour-bearing rats〔J〕.Cytokine,2013;61(2):426-32.

19 Quinn LS.Serum and muscle interleukin-15 levels decrease in aging mice:correlation with declines in soluble interleukin-15 receptor alpha expression 〔J〕.Exp Gerontol,2010;45:106-12.

20 Gangemi S,Basile G,Monti D,etal.Age-related modifications in circulating IL-15 levels in humans〔J〕.Med Inflamm,2005;36(4):245-7.

21 瞿惠芳,張文忠,閆萬軍.老年人肌肉功能的重建及其可訓練性〔J〕.中國組織工程研究與臨床康復,2010;14(2):325-8.

22 Cederholm T.Sarcopenia and fragility fractures 〔J〕.Phys Rehabil Med,2013;49(1):111-7.

23 Serrano AL.Interleukin-6 is an essential regulator of satellite cell-mediated skeletal muscle hypertrophy 〔J〕.Cell Metab,2008;7(1):33-4.

24 Begue G,Douillard A,Galbes O,etal.Early activation of rat skeletal muscle IL-6/STAT1/STAT3 dependent gene expression in resistance exercise linked to hypertrophy 〔J〕.PLoS One,2013;8(2):e57141.

25 唐 暉,周 亮,蔡建光.“運動因子”的研究進展〔J〕.湖南理工學院學報(自然科學版),2011;24(2):83-6.

26 曹 璐,吳 德,方正鋒.白介素15對骨骼肌和脂肪組織的調節作用〔J〕.動物營養學報,2010;22(2):246-50.

27 Steven E.Association of interleukin-15 protein and interleukin-15 receptor genetic variation with resistance exercise training responses 〔J〕.Appl Physiol,2004;97(6):2214-9.

〔2015-12-17修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

徐 唯(1966-)，男，副教授，碩士，主要從事運動與健康研究。

R875

A

1005-9202(2016)23-6035-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.115