牙周病與糖尿病關系的進展研究

楊靖靖 劉明宏 吳迎濤

(濰坊醫學院，山東 濰坊 261053)

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牙周病與糖尿病關系的進展研究

楊靖靖 劉明宏1吳迎濤1

(濰坊醫學院，山東 濰坊 261053)

牙周病；糖尿病；牙周基礎治療；血糖監測；相關性

牙周病是指細菌感染、宿主反應等多種因素引起的以牙支持組織破壞為臨床表現的口腔疾病，主要包括牙周炎和牙齦炎兩種，是人類最常見的慢性炎癥〔1〕。牙周病變主要發生在牙周組織，常侵犯牙周膜、牙齦、牙槽骨和牙骨質。全世界約90%的人群受到過牙周病的影響，約30%的50歲以上人群患嚴重牙周病〔2〕。我國在距今2000年的《黃帝內經》中指出，腎虛為牙周病之根本原因，而且多數人認為本型屬于慢性牙周炎或牙周變性〔3〕。按照牙周病的病因病機，中醫將其分為：腎虛胃熱型、脾胃濕熱型、脾腎陽虛型、肝腎陰虛型和痰濕阻絡型〔4〕。牙周病引起的組織損傷基本上是不可逆的，同時因牙周病發病無痛感，造成了其常被患者忽視，影響患者日常生活和生活質量。糖尿病是一組因胰島素分泌障礙或者胰島素作用缺陷導致的以高血糖(血糖升高)為臨床特征的代謝紊亂疾病，主要包括1型糖尿病，2型糖尿病和妊娠糖尿病。吸煙、年齡老化、營養不良、內分泌紊亂、骨質疏松、免疫缺陷病毒(HIV)感染等都會增加糖尿病發病風險。糖尿病與多個系統疾病密切相關，如心血管疾病，腎臟疾病，周圍血管疾病，眼疾病和神經疾病等。本研究就牙周病與糖尿病的關系和相互機制進行探討，為相關研究提供參考依據〔5〕。

1 糖尿病與牙周病發病的流行病研究

調查研究發現，患者對糖尿病與牙周病的認識普遍存在不足：49%的患者不清楚早期牙周病應盡早就診；59%的患者不知道牙齦紅腫是糖尿病牙周病患者的早期臨床表現之一；超過64%的糖尿病患者對牙菌斑積聚、牙結石是糖尿病合并牙周病的主要因素認識不足〔6〕。國內外多項研究探討了牙周病和糖尿病之間的關系。喻學洲等〔7〕通過對852 名老年人群牙周病和血糖狀況的分析，發現老年人糖尿病和牙周病之間存在一定的相關性。李浩萍〔8〕研究發現牙周病與糖尿病相互影響，合并糖尿病的牙周病患者對血糖進行控制時治療效果較好。郭晶等〔9〕對150名合并糖尿病的老年牙周病患者進行相關性分析，發現患者血糖水平和牙周治療需要量指數呈正相關關系，糖尿病和牙周病的治療互相影響。

一項在重度牙周炎對Ⅱ型糖尿病患者血糖控制的影響研究中發現，對照組患者血糖控制水平明顯優于重度牙周炎患者〔10〕。研究發現，非牙周病組的糖尿病患病率為11.9%，明顯低于糖尿病組患病率17.6%，二者差異有統計學意義(P<0.05)，提示糖尿病與牙周病發病的相關性。最早發現牙周病對糖尿病有負面影響的研究是一項針對高糖尿病患病率美國人的研究，研究結果表明牙周病的嚴重程度與血糖控制的效果相關，提出牙周病可能會影響糖尿病〔11〕。其他研究發現遞增的糖尿病并發癥，如心血管系統并發癥、視網膜疾病、神經疾病和腎病患者具有更嚴重的牙周病〔12〕。最近的研究表明，具有中度牙周病、重度牙周病和牙列缺失的2型糖尿病患者糖尿病的患病率分別是無牙周病糖尿病患者的2.0倍、2.1倍和2.6倍，發生終末期腎病的風險分別是2.3倍、3.5倍和4.9倍〔13〕。一項在皮馬印第安人2型糖尿病患者的研究中發現，牙周病對心血管并發癥和糖尿病腎病患者的死亡有一定的影響：無牙周病、中度牙周病和重度牙周病2型糖尿病患者標化年死亡率分別為3.7/1 000、19.6/1 000、28.4/1 000；通過調整混雜因素，發現合并重度牙周病的2型糖尿病患者心血管病死亡風險增加3.2倍〔14〕。

同時，還有大量的研究探討了糖尿病患者血糖控制在牙周炎治療中的效果，其中不乏一些隨機對照試驗。流行病學研究結果表明，糖尿病是牙周病的主要危險因素，糖尿病患者牙周病患病風險高于非糖尿病患者。

2 糖尿病對牙周組織的影響

2.1 糖尿病對牙槽骨和牙周膜的影響 糖尿病患者的牙周組織中糖代謝分解和蛋白質合成均降低，牙周膜乳酸脫氫酶和蘋果酸脫氫酶活性下降，引起炎細胞浸潤，使牙周纖維排列紊亂，損傷牙周膜〔15〕。糖尿病患者胰島素含量不足，骨基質轉換下降，甲狀旁腺異常激活、促進骨鈣分解，破壞牙槽骨。牙槽骨局部纖維排列紊亂，出現不規則吸收陷窩。隨著患者病情加重，牙槽骨的破壞范圍逐漸加大，最終形成死骨和肉芽組織〔16〕。

2.2 糖尿病與牙齦和牙骨質的關系 研究發現，2型糖尿病患者牙骨質厚度明顯厚于非糖尿病患者，說明糖尿病引起的牙周病既于牙槽骨和牙周膜的改變相關，也與牙骨質相關〔17〕。糖尿病合并牙周病患者牙骨質表面覆蓋不同厚度的牙小皮，這些無結構的物質層滲出的蛋白質黏附在牙根表面，為細菌的生長提供了條件。糖尿病患者小血管病變、毛細血管脆性增加，使局部組織缺血缺氧、神經營養不良、膠原纖維被破壞，組織再生能力下降，引起牙齦組織萎縮〔18〕。同時，糖尿病患者免疫功能降低，中性粒細胞減少，趨化、吞噬功能降低，殺菌能力下降，牙齦疾病發生風險增加。

3 糖尿病影響牙周病的機制

糖尿病和牙周病相互作用的機制尚不明確，但涉及炎癥反應、免疫、嗜中性粒細胞的活性以及細胞因子炎癥介質，如白細胞介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α等。

(1)糖尿病患者抵抗力較低，易感染口腔細菌，發生牙周炎癥。研究認為：牙菌斑中的大量細菌能夠加速血液凝固和血栓形成，是牙周病的重要原因〔19〕。糖尿病患者牙周局部供血不足、基底膜糖化血紅蛋白沉積、牙周養分壓降低，為口腔牙周細菌和毒素的侵襲提供條件。牙齦組織中的小血管基底膜增厚，局部供氧和供血減少，高血糖狀態為細菌生長提供豐富營養，有利于牙周細菌的生長。糖尿病患者微血管病變使正常血液流動受到影響，血小板黏附聚集，紅細胞脆性增加、組織缺氧，導致血管內皮破裂，容易造成毒素侵害。同時，牙齦疾病導致細菌進入血液，引起機體炎癥反應、激活免疫細胞和細胞因子的釋放，造成機體損傷的惡性循環〔20〕。

有研究提出，糖尿病患者病程和牙周損害程度與其牙齦下細菌種類和菌群的數量有關。病程越長、牙周損害越重的糖尿病患者，其菌群的種類和數量與血糖的相關性越強〔21〕。通過使用原子力顯微鏡分析細菌表面的超微結構，發現糖尿病合并牙周病組織優勢菌菌體呈規則的桿菌形態，菌體表明結構飽滿，均勻隆起〔22〕。

(2)糖尿病患者炎性細胞功能改變。糖尿病患者血糖水平升高，機體炎癥因子如C-反應蛋白、TNF-α發生過度激活。C-反應蛋白能夠激活炎癥介質和防御機制，調節吞噬細胞的活性。TNF-α通過減少胰島素受體數目和活性，造成胰島素抵抗。同時，糖尿病患者巨噬細胞趨化因子活性降低，分解糖代謝產物能力下降，導致其不斷聚集，刺激炎性介質分泌增多，組織修復緩慢。

(3)晚期糖化終末產物(AGEs)積聚。晚期AGEs是指機體內蛋白質氨基與糖類的醛基非酶性糖化反應產物的總稱。AGEs積聚刺激吞噬細胞生成炎癥因子，破骨細胞激活、破壞骨質、蛋白質性能改變，炎癥愈合能力降低〔23〕。糖尿病產生糖基化產物能夠改變巨噬細胞表型，弱化細胞分子信號傳遞系統，改變其功能，加劇組織的損傷和破壞AGEs能夠刺激吞噬細胞釋放炎癥細胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α等，這些炎癥因子能夠激活膠原酶和破骨細胞，加速骨和牙周的組織破壞。

(4)血液黏稠度增加。隨著血糖升高、血小板抗凝功能降低，血小板聚集、黏附，紅細胞脆性增加、外周阻力增加造成局部供氧不足和缺血，影響牙周局部的血管微循環，使其局部防御力降低，對刺激的敏感性升高，促進活性氧釋放，加速牙周病的進展。

(5)唾液溶解酶活性降低。口腔內唾液溶解酶在高血糖時的活性較正常血糖時降低，自潔功能降低，容易導致口腔細菌的繁殖和集聚。同時，口腔活動減少，容易發生多種細菌感染和口臭。Venza等〔24〕研究發現，糖尿病患者唾液中組胺的含量高于非糖尿病患者，且組胺水平與牙周病發病率呈正相關性。

(6)神經病變。有研究通過應用放射免疫技術測定牙周炎患者和正常人群牙周炎部位齦溝液中神經肽P物質的含量，發現P物質在齦溝液含量和濃度在牙周炎患者和正常人群間有顯著差異，提示神經肽如P物質等可能與牙周炎的發生存在一定的關系。糖尿病患者失神經性改變風險增加，而一些神經系統的多肽參與了牙周局部的炎癥過程,易造成局部各種傷害，間接誘發感染。

(7)血脂代謝紊亂。糖尿病患者除血糖代謝紊亂外，血脂代謝也存在不規律現象。但是Grover等〔25〕研究提出，糖代謝異常不是牙周炎的獨立危險因素，而異常的血脂代謝對口腔炎癥的影響大于糖代謝的影響。機體在血脂異常狀態時，多種吞噬細胞功能均受影響。

(8)藥物相關性因素。許多糖尿病患者需要使用鈣通道阻滯劑藥物(如氨氯地平、硝苯地平等)，這些藥物在一定程度上促進了牙齦增生；其他相關藥物也可能導致其他口服表現，如二甲雙胍引起的苔蘚黏膜反應。糖尿病藥物口服后還包括其他一些并發癥，如：齲齒、念珠菌感染、慢性口腔潰瘍等。

4 糖尿病患者牙周病的治療

牙周病能夠增加胰島素抵抗，患者血糖控制難度增加。因此，患者一旦確診，即應由口腔醫生對糖尿病患者口腔健康狀況進行評估，一旦確診，應進行口腔專科護理，積極控制菌斑和細菌感染。同時，確診牙周病的患者應嚴格檢查患者血糖水平，一旦確診，應積極控制血糖和血脂水平，建立個體化診療方案，預防、處理并發癥。

4.1 糖尿病的治療 糖尿病患者合并牙周病時，首先應改善患者糖代謝，改善微循環。糖尿病患者的治療應采取血糖監測、飲食、運動和藥物治療相結合的方法。除控制血糖水平外，也應加強改善患者血脂代謝水平，減少牙周組織的破壞。對于伴有糖尿病酮癥酸中毒患者，應立即采用注射胰島素代替使用口服降糖藥，待患者血糖水平控制較好后，再進行牙周病的治療。

4.2 牙周基礎治療 牙周病患者的牙周基礎治療包括：潔治、刮治、根面平整，改善附著喪失水平和牙周袋深度。相關研究表明，通過牙周基礎治療，能夠顯著改善牙周袋探診深度、牙周附著喪失，糖尿病牙周病患者血清C反應蛋白、AGEs水平、IL-1β和TNF-α水平均較治療前顯著降低，血糖化血紅蛋白顯著降低，提出牙周基礎治療能夠患者牙周病變、控制血糖水平〔26〕。

4.3 藥物治療 對于牙周病伴糖尿病的患者，在牙周基礎治療的同時應輔以抗菌藥物治療。相關研究發現，牙周基礎治療輔以高濃度替硝唑，能夠較好地改善牙周病患者牙齒松動、附著喪失和探診深度〔27〕。另有研究指出，采用復方甲硝唑輔以高壓氧艙治療糖尿病合并牙周炎患者，一方面復方甲硝唑能夠消除藥物全身使用的不良反應，另一方面高壓氧艙能夠改善牙周組織局部缺氧狀態，提升牙周組織氧含量，對厭氧菌有顯著的抑制作用，同時促進傷口的愈合〔28〕。

4.4 手術治療 有研究發現，對伴有牙周病的糖尿病患者，在牙周基礎治療的基礎上，行牙周翻瓣手術能夠改善牙周炎癥狀況，而且可以降低糖化血紅蛋白。

4.5 中醫治療 中醫藥在治療糖尿病牙周病方面有一定的優勢，但是不可否認的是，中醫藥在治療和研究中存在著一定的問題，目前現行的牙周病辯證分型、牙周病和糖尿病相關研究的實際可信度和臨床操作性受到質疑，一些專家經驗的主觀性、片面性、隨意性，研究方法大多缺少對照研究和前瞻性研究，以及多中心臨床實驗研究等，這些因素在很大程度上影響了中醫藥在臨床治療的應用。在今后的研究中，應嚴格遵循循證醫學和臨床流行病學的基本原理，通過前瞻性、多中心的臨床流行病學調查研究，結合醫學統計學的思維和方法，探索到牙周疾病與糖尿病的關系，并在此基礎上創建科學、規范化的中醫診斷治療標準。

綜上所述，糖尿病和牙周病之間存在著雙向的相關關系。從發病機制看，兩者之間互相影響；從治療上看，二者也相互促進。在治療糖尿病牙周病時，應深入的了解糖尿病與牙周病相互作用的發生機制，采取合并用藥、并行治療的原則以達到更好的協同效果。近年來，隨著糖尿病發病機制的深入研究以及分子生物學研究的進展，糖尿病牙周病的治療有望進一步取得突破。

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〔2015-12-29修回〕

(編輯 袁左鳴)

青島市2014年度醫藥科研指導計劃(No.2014-WJZD143)

1 青島市口腔醫院牙周科

吳迎濤(1968-)，女，主任醫師，主要從事口腔醫學牙周病及口腔黏膜病防治方面的研究。

楊靖靖(1989-)，女，在讀碩士，主要從事口腔醫學牙周病防治方面的研究。

R781.4

A

1005-9202(2016)23-6040-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.117