胃轉流術治療2型糖尿病的研究進展

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胃轉流術治療2型糖尿病的研究進展

阿賽古麗莫恰1

(西北民族大學醫學院,甘肅蘭州730030)

〔關鍵詞〕胃轉流術;2型糖尿病

1廣西醫科大學研究生學院

第一作者：阿賽古麗(1972-)，女，教授，博士，主要從事臨床教學與研究。

我國糖尿病(DM)發病率位居全球第一，高達6.7%，比世界平均發病率高0.3%。2010年，美國DM協會(ADA)對患DM時間長短不同的患者出現并發癥的概率進行統計，其中患DM3年以上、5年以上和10年以上，出現并發癥的概率分別為46%以上、61%以上和98%。DM傳統療法為內科治療，常用藥物為口服降糖藥或注射胰島素，結合合理飲食，適當運動，可有效延緩DM并發癥，提高患者生活質量。但保守的內科治療方法都不能使血糖恢復并維持在正常水平，不能避免DM對眼、腎、心臟等器官及血管、神經等系統的損害，且內科治療需患者規律、持久的治療，費用昂貴，使家庭和社會經濟壓力大、負擔重。胃轉流術(GBP)是能夠治愈部分2型DM(T2DM)治療方法。本文就GBP治療T2DM的研究進展作一綜述。

1GBP治療T2DM的起源

GBP能夠參與DM的治療是在不經意間發現的，1980年美國的Pories等〔1〕在對病態肥胖癥患者行胃旁路手術治療時發現，肥胖癥伴T2DM患者在術后數日，體重明顯減輕之前，患者的血漿葡萄糖濃度及血漿胰島素水平即可恢復正常。2008年在意大利舉行的歐洲糖尿病協會(EASD)會議上GBP治療T2DM才被北美、歐洲及中國專家們正式列入會議議程。手術治療DM作為一種新興、熱門的治療方式，也是DM治療史上的里程碑。GBP治療效果明確,可增加患者依從性、改善生活質量，但手術作為一種有創性治療帶來一定的風險及引發相關并發癥。GBP用于T2DM的治療，其療效得到國內外眾多臨床實踐的肯定，對1型DM(T1DM)治療的進展也逐步提上日程。

2GBP的手術方法

GBP通過開腹手術和腹腔鏡手術均可完成,常用的開腹GBP方式有：部分胃切除后胃殘端與腸可以通過畢Ⅰ式、畢Ⅱ式和Roux-en-Y 3 種方式進行吻合，其中Roux-en-Y手術方式最常用。隨著微創技術的成熟及應用范圍越來越廣泛，人們對腹腔鏡胃轉流手術(LRYGB)治療T2DM的研究也越來越熱。在腹腔鏡下實施的Roux-en-Y GBP(RYGB)方法為：在患者腹部適當位置打5個直徑5~12 mm的小孔，在腹腔鏡下用機械縫合器從胃大彎到距賁門2 cm處進行縫合，從而離斷近端胃，使近端胃形成一個容量為25~50 ml的胃小囊，并將胃小囊與距離屈氏韌帶下75~100 cm處的遠端空腸Roux臂進行吻合，近端空腸殘端與遠端75~150 cm 處的空腸進行吻合，使胃遠端大部、全部十二指腸和近端空腸被曠置。因而進食時空腸的下部直接接受從這個新形成胃小囊出口流出的食物，不進入十二指腸和近端空腸進行充分的消化。近年來隨著LRYGB的廣泛開展，也因其比傳統開腹手術創傷更小、康復更快，充分顯示其微創及圍術期并發癥率低的優勢，且開腹GBP與LRYGB術后12 個月降糖效果差異無統計學意義,因此LRYGB已逐漸取代傳統開放手術，成為GBP的首選手術方式。

3GBP治療T2DM的機制

3.1術后胃腸激素的變化GBP術后體內胃腸激素發生相應變化，這些激素包括抑胃肽(GIP)、胰高血糖樣肽(GLP)-1、胃饑餓素(Ghrelin )、 肽YY(PYY)、脂聯素、瘦素和胰島素樣生長因子(IGF)-1等。

3.1.1GIP與GLP-1GBP術后食物繞過十二指腸和空腸上段，食糜未被充分消化直接進入回腸末段。胃腸激素分泌在很大程度上影響胰島素分泌，正常情況下，腸道在食物尤其是糖類物質的刺激下，通過釋放內分泌遞質來促進胰島素分泌，且葡萄糖經腸道攝入引起的β細胞分泌胰島素反應能力比靜脈注射更強，這種現象稱為“腸-胰島軸”。Pories等〔1〕推斷T2DM之所以會導致葡萄糖攝取和利用率下降，血糖升高，是因為過量具有拮抗胰島素活性的某種激素由近端小腸產生所致。GBP術后食物不經過近端小腸，從而避免糖類物質對腸道某種拮抗胰島素激素分泌部位的刺激，使具有拮抗胰島素活性的激素產生減少。Rubino等〔2〕推測腸道中既有分泌腸促胰島素的部位，又有產生抗-腸促胰島素的部位，而抗-腸促胰島素主要由十二指腸和空腸分泌，它能抑制胰島素活性，產生胰島素抵抗(IR)作用。術后由于食物直接進入回腸末端，減少對分泌抗-腸促胰島素部位的刺激，使其產生減少，解除對胰島素活性的抑制。GIP與GLP-1目前已經確定屬于腸促胰島素。GIP的產生是腸道受到食物中的脂肪、碳水化合物刺激，由十二指腸和空腸上段的腸上皮K細胞分泌產生；當血糖≥6 mmol/L，GIP刺激胰島素的合成與分泌。由于T2DM患者機體存在腸-胰島軸的異常活化，進食后其機體產生過量的GIP，使胰島素分泌量顯著增加，形成IR。GBP術后食物繞過十二指腸和空腸，因而腸上皮K細胞受到的刺激減少，從而分泌的GIP量明顯下降，使胰島素敏感性增高。但只有T2DM患者行GBP術后才發生GIP的顯著降低，對其他類型DM患者無影響〔3〕。使用外源性GIP不能刺激T2DM患者胰島素的合成與分泌，其機制尚不清楚。

GLP-1是一種分子多肽蛋白物質，分子結構與胰島素相似,分泌部位是回腸末段的L細胞，主要作用有:①降糖作用，對葡萄糖濃度有一定依賴性；②減少餐后胰高血糖素的產生；③促進糖原和脂肪合成，抑制肝糖原分解釋放入血；④減慢胃排空，刺激中樞神經系統相應部位，使人產生飽腹感。目前認為腸-胰島軸中使T2DM得到良好控制的最重要因素是GLP-1〔4〕。術后GLP-1水平升高可能是由于回腸末段L細胞被直接到達回腸的食物刺激所致〔5〕。這種變化使胰島β細胞的功能得到良好改善，從而使DM患者的血糖水平逐漸恢復。現已有使用外源性的GLP-1來治療T2DM的病例〔6〕。

3.1.2Ghrelin 與PYYGhrelin可以促進胃在餐前產生增進食欲的激素， 該激素刺激下丘腦后神經肽Y分泌增加，使食欲增進。Ghrelin還能抑制胰島素介導的細胞內糖代謝的信號機制，減少糖被外周組織攝取并分解釋放能量，作用與抗腸促胰島素相似。GBP術后可能由于“過度抑制”而使Ghrelin水平明顯低于正常。血清Ghrelin濃度下降可以抑制食欲，使糖代謝趨于正常水平。

PYY在進食后由回腸末段L細胞(與GLP-1同源)產生，作用于下丘腦弓狀核使神經肽酪氨酸(NPY)的釋放受到抑制，從而抑制食欲、抑制胃腸蠕動和延遲胃排空。術后PYY水平升高，可能是由于術后進食時未經過十二指腸與空腸上段充分消化的食糜刺激回腸末段使其分泌增多。GBP術后，在進食后出現的GLP-1、PYY升高和Ghrelin明顯下降可產生抑制食欲、減少進食量的作用。食欲和體質量減少可使胰島素活性增加，達到降低血糖、改善T2DM患者病情的目的〔7〕。

3.1.3脂聯素與瘦素脂肪組織通過釋放脂肪細胞因子參與葡萄糖與胰島素代謝的調節。參與這一調節作用的有脂聯素、瘦素和抵抗素。正常情況下，隨著機體脂肪的增加，機體分泌瘦素水平也升高，導致血清胰島素水平降低，脂肪的生成減少，從而儲存也相應減少。病理情況下，某種因素作用于瘦素受體使其活性下降，解除對胰島素分泌的抑制，使脂肪-胰島軸反饋機制產生異常，胰島素分泌增多。瘦素水平的升高與脂聯素水平的降低可加劇IR〔8〕。由于T2DM患者術后進食量明顯減少和腸-胰島軸分泌激素的變化，術后糖代謝顯著改善，早期就發生血糖的迅速降低及IR迅速減退，且這一效果能持續維持，這可能由于脂肪組織減少和脂肪-胰島軸所釋放的脂肪細胞因子濃度改變所致。術后血糖可以恢復并維持在正常水平和胰島素活性增加可能是瘦素水平降低和脂聯素水平升高作用的結果，這也是T2DM能長期緩解的原因之一。

3.1.4IGF-1IGF-1有降低血糖的作用，尤其是對DM患者作用更顯著。T2DM患者分泌的IGF-1水平較正常情況下低。GBP術后只有在T2DM患者才出現IGF-1的明顯升高，而對其他類型DM患者的IGF-1水平無影響。可推測IGF-1在GBP治療T2DM中有很大作用〔9〕。研究顯示，術后縮膽囊素(CCK)、5羥色胺(5-HT)、胰泌素和胃泌素等腸道激素未有明顯改變。

3.2手術直接作用肥胖所致的IR的機制可能與脂肪細胞源性炎性因子的產生和炎癥信號傳導通路的激活有關〔10〕。T2DM的兩個特征性改變是IR和喪失葡萄糖依賴的急性胰島素反應(AIR)。研究表明GBP術后患者體重下降，且對行靜脈注射葡萄糖耐量試驗的結果令人滿意，其結果顯示：患者平均血胰島素濃度從術前的(24±22.7) pmol/L分別增加到術后3個月和12個月的(209±43.4) pmol/L和(248±33.1) pmol/L(P<0.001)，這可能是由于RYGB后脂肪源性的炎性因子減少，炎癥信號傳導通路激活受到抑制，而β細胞的正常急性胰島素反應得到恢復所致。

有學者認為過量的促炎性因子是T2DM高血糖產生的原因，這些促炎性因子是由十二指腸、空腸上段產生的，其中腫瘤壞死因子、白細胞介素-1、白細胞介素-6和瘦素的致血糖升高作用較強，作用原理是促炎性因子刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，使促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌增加，血漿中該激素水平相應升高，起到升血糖作用；RYGB術后促炎性因子生成減少主要由于十二指腸、上段空腸不受食物的刺激，因而丘腦-垂體-腎上腺軸受到的刺激相應減少，使皮質激素水平下降，術后血糖逐漸下降到正常水平〔11〕。實驗證實術后瘦素、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子水平明顯下降。

食物經由十二指腸與空腸時，胰島素分泌受到機體一系列復雜信號應答機制調節。然而T2DM患者的該應答機制存在異常，長期過度的高熱量飲食又使病情加劇惡化，最終導致DM的信號異常和IR。術后由于食物繞過了該段腸道，避免了食物刺激所致異常信號應答的產生，使糖耐量和血糖水平得以改善，同時這種方式也避免了IR的作用。且GBP術后患者腸-胰島軸的分泌可能會受到食物中所含某些成分的影響，特別是當食物中蛋白含量高，碳水化合物含量低時影響最大，它們可使患者術后血糖降低。

3.3體重減輕伴有肥胖癥的DM患者血糖控制與體重下降所引起機體某些因素的改變關系緊密。DM患者GBP術后，隨著體重的下降，可有胰島素受體表達的增加，同時肌肉內脂聯素的水平也會升高，以至減輕高血糖環境對β細胞產生的脂毒性及糖毒性，β細胞的功能得到改善。人們推測GBP術后先有體重下降的發生，后出現DM病情得到控制。然而恰恰相反，在術后幾天內就出現胰島素受體活性和血糖水平的恢復，體重減輕較其出現的晚〔12〕。Rubino等〔2〕研究表明手術治療DM的機制與體重改變無關。

4GBP對T2DM的療效

GBP不但能良好地控制肥胖癥患者的體重，且使80%~100%合并肥胖癥的T2DM患者的一些實驗室檢查指標長期處于正常水平〔13〕，同時還可恢復機體對胰島素的敏感性，阻止糖耐量異常發展成為DM，現已認為治療肥胖癥合并T2DM的金標準是GBP〔14〕。而GBP對不伴肥胖的T2DM也有很好的療效，張士虎等〔15〕已證實GBP對非肥胖型DM大鼠有良好的降糖作用。

5GBP的并發癥

GBP 的并發癥有腸梗阻、吻合口漏(或出血、狹窄、潰瘍) 、腸扭轉、營養不良和切口感染等，但其發生率低，死亡率也較低。Morino 等〔16〕報道13 871 例患者RYGB后2個月以內的死亡率為0.54%，合并并發癥的病例中有95%是可治愈和不留后遺癥的。LRYGB可使手術并發癥及死亡率降到更低〔17,18〕。

6GBP的適應證和禁忌證

雖然GBP治療T2DM 療效較好，但作為一種治療手段，不可避免地要考慮相應的適應證和禁忌證。目前暫無確切的手術適應證。現普遍認可的手術適應證是:①符合T2DM的診斷標準。②胰島素抗體陰性。 ③患有DM時間不超過15年、年齡不超過70歲。④患者的胰島儲備功能≥正常值低限1/2，即C-肽≥正常低限值的1/2。⑤沒有嚴重DM并發癥。手術禁忌證是:①其他類型的DM。②自身免疫性DM患者。③患有DM時間超過15年或年齡超過 70 歲。④空腹血清C-肽水平<正常低限值的1/3，說明胰島β細胞衰竭，手術無意義。 ⑤合并DM嚴重并發癥。⑥整體情況較差不能耐受手術者。⑦拒絕手術治療者。

綜上，T2DM 是一種慢性的代謝性疾病，GBP是治療T2DM的一個新的途徑，也是現今胃腸外科探究的熱點。GBP術后患者IR得到解除、血糖控制在一個穩定的水平，手術療效已得到肯定，但作用機制還未完全明確，可能是以上眾多因素協同作用結果。GBP與傳統治療T2DM的方法比較有下列優勢:①血糖恢復到正常水平，治愈DM。②患者免于長期監測血糖、終身服藥治療。③肥胖癥伴T2DM患者術后體重明顯下降、降糖效果確切〔19〕。④醫療花費與持久藥物治療比較更經濟。⑤DM的各種并發癥也逐漸緩解。⑥脂肪肝、高血脂、高血壓等〔20~22〕多種慢性疾病也得到治療。隨著人們對于各種胃腸道激素、細胞因子及GBP機制深入、廣泛的研究及多領域之間密切合作，代謝外科將誕生，根治DM將指日可待，同時將推動多種代謝類疾病得到新的認識和突破。

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〔2014-10-22修回〕

(編輯王一涵)

〔中圖分類號〕R587.1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)03-0731-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.03.097