血糖異常與糖尿病患者認知障礙關系研究進展

胡　進　黃　金

(湘潭市中心醫院腫瘤一科，湖南　湘潭　411100)

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血糖異常與糖尿病患者認知障礙關系研究進展

胡進黃金1

(湘潭市中心醫院腫瘤一科，湖南湘潭411100)

糖尿病；認知障礙；血糖異常；血糖波動

糖尿病(DM)是全球最常見的慢性疾病之一，它對人群健康的危害程度已居慢性非傳染性疾病的第3位。最新數據顯示，在中國成年人中，DM患病率為11.6%，DM前期患病率為50.1%，以此推算目前中國約有1.139億成年人患有DM，處于DM前期的有4.934億人〔1〕。DM是一種能夠破壞全身任何器官的系統性疾病，可以引起心腦血管疾病、視網膜病變、腎病、 糖尿病足(DF)、周圍神經病變等并發癥。研究〔2，3〕報道， DM還可以加速腦老化進程，通過一系列血管及神經變性機制引起患者認知功能減退，嚴重者可引起癡呆。目前，在DM導致認知功能障礙的機制尚不清楚的情況下，多數研究進行了相關危險因素的調查、分析，但報道不盡一致。本文主要就血糖異常對DM患者認知功能的影響進行綜述。

1　DM患者認知功能狀況

認知功能是指人類在覺醒狀態下始終存在的各種有意識的精神活動，包括從簡單的對自己和環境的確定、感知、理解、判斷到完成復雜的數學計算等。認知功能由多個認知域組成，包括記憶、計算、時空間定向、結構能力、執行力、語言理解和表達及應用等。認知功能障礙又稱認知功能衰退、認知缺陷或認知殘疾，指由各種原因導致的不同程度的認知功能損害的臨床綜合征，從輕度認知功能損害到癡呆〔4〕。目前對DM認知功能領域的研究主要在學習能力、整體智力狀況、視空間記憶、注意力、結構功能、精神運動速度、抽象分析能力、執行能力等方面。

國外研究報道DM患者中有60%～70%存在輕中度認知功能障礙,主要表現在記憶力減退、思維能力低下、運動協調性下降和情緒障礙等〔5〕。研究〔6〕顯示，DM患者在兩項單獨認知測試上的表現要遠差于非DM人群，并且DM的嚴重程度與認知功能的減退密切相關。Cukierman等〔7〕發現DM患者發生認知功能改變的風險是非DM患者的1.2～1.5倍，發生癡呆的風險為非DM患者的1.6倍，通過對20多項縱向研究進行系統性綜述發現，雖然各研究采取的認知評價工具及分析方法不同，但與非DM人群相比，DM患者認知功能減退和癡呆的危險性顯著增加，建議將認知功能障礙列入DM的慢性并發癥之中。有學者對1 265人隨訪觀察9年后發現DM患者發生認知損害和癡呆的風險增加，由輕度認知損害進展為癡呆的時間平均為1.83年，較無DM患者提前了3.18年〔8〕。2型DM(T2DM)患者大腦顳葉、頂葉及邊緣系統存在廣泛缺血性改變及腦萎縮，其中海馬是早期受累的腦區，皮質下萎縮可導致其注意力、執行功能、抽象推理能力、視覺結構功能及信息處理速度下降，其中側腦室周圍皮質下萎縮可導致信息處理速度和記憶速度受損〔9，10〕，這也提示T2DM可能通過加速腦老化導致中樞神經系統損傷并引起相關臨床癥狀。流行病學、影像學、尸檢和臨床試驗也為T2DM誘發血管認知功能損害的機制研究提供了條件〔11〕。多項證據表明1型DM(T1DM)對患兒的神經認知功能產生不利影響。一項對兒童確診為T1DM后進行了12年的追蹤調查，發現患兒在工作記憶領域表現較差〔12〕。Shehata等〔13〕也認為T1DM是影響兒童認知功能的一個重要的危險因素,與對照組(健康同齡兒童)相比，患兒在理解能力、抽象視覺推理、連續性記憶、總體短期記憶、定量推理測驗得分都比較低；此外，事件相關電位測試的結果也比較客觀地說明了患兒的認知功能受到一定程度損害。因此，可認為T1DM和T2DM都對患者的認知功能產生一定程度的影響。

2　血糖異常與DM患者認知功能

葡萄糖是大腦唯一的能量來源，大腦對葡萄糖濃度變化非常敏感。中樞神經系統(CNS)正常發揮功能需要葡萄糖的供應，血糖濃度異常將會導致CNS功能暫時或持久改變。

2.1低血糖嚴重低血糖會損害大腦皮層的神經元，包括海馬、基底神經節等，而海馬是學習記憶的重要解剖基礎和神經中樞。反復嚴重低血糖可造成海馬萎縮等病理改變，引起認知功能障礙。Asvold等〔14〕發現，嚴重低血糖的發生將對T1DM患兒認知功能產生持久影響，主要表現在精神運動效率、注意力、言語功能、整體認知能力等方面的下降。隨著時間的進展，反復發生的嚴重低血糖將會對患兒產生更大的影響，進一步導致患兒解決問題的能力下降。一項有關嚴重低血糖對T1DM患兒認知功能影響的meta分析也支持上述觀點〔15〕。低血糖事件經常發生在T1DM患者當中，同樣在T2DM患者中，低血糖事件的發生也會增加認知功能損害的風險。Aung等〔16〕在對DM病程、血管疾病及其他潛在混雜因素進行校正后，發現發生過嚴重低血糖的老年T2DM患者在言語流暢性、數字符號替換測試、字母數字排序及連線測試方面表現更差。Whitmer等〔17〕回顧性收集了16 667例DM患者的病史并進行隨訪觀察，發現低血糖事件次數與發生癡呆的風險呈正相關，至少有1次低血糖事件的患者為1 465例，其中16.95%的患者進展為癡呆。另一項對15 404例DM患者隨訪7年的研究同樣也發現，在成年DM患者中，有過低血糖病史的發生癡呆的風險顯著增加〔18〕。目前認為低血糖和認知損害之間存在雙向關系，低血糖事件發生與癡呆風險增加相關，而DM患者認知功能降低又導致低血糖事件發生增多，尤其對于60歲以上的DM患者，低血糖不僅直接影響認知功能，還可能增加患者死亡率〔19〕，這與Yaffe 等〔20〕的研究結果一致。

另一方面，低血糖與認知損害的相關研究結果混雜不一。近年來動物實驗研究〔21〕發現，在反復發生的中等程度低血糖的前提下，大腦可預防性地抵御由嚴重低血糖引起的腦損傷和認知功能障礙。美國DM控制和并發癥研究組通過對T1DM患者18年的密切觀察后認為，雖然T1DM人群中有較高頻率的嚴重低血糖事件發生，但并沒有引起認知功能長期實質性改變〔22〕。來自澳大利亞的一個研究同樣也沒有發現低血糖事件對老年DM患者認知功能造成的損害〔23〕。因此，關于低血糖對認知功能的影響尚未達成一致，還需進一步研究。

2.2高血糖慢性高血糖可損傷血管內皮細胞，導致微血管病變和大血管病變，其中最主要的機制是腦微血管結構的改變，毛細血管數目減少，基底膜增厚，血腦屏障和功能改變，影響營養物質轉運，在灌注壓降低或血流不暢時易發生缺血缺氧性腦損害；另一方面，高血糖還可能引起線粒體功能發生障礙，使線粒體釋放細胞色素C進入細胞質增加，并激活凋亡相關蛋白caspase-23，引起神經細胞凋亡，進而損害患者認知功能〔24〕。Cox 等〔25〕研究認為，無論是T1DM還是T2DM，高血糖(血糖>15 mmol/L)都可導致認知功能減退。研究〔26〕發現，糖化血紅蛋白(HbA1c)水平越高，其DM認知功能障礙越嚴重。HbA1c在7.5%～11.0%每升高1%，數字符號替換測驗分值降低1.75%，簡易精神狀態量表測試得分下降0.2%。Umegaki等〔27〕通過6年的前瞻性研究也發現HbA1c水平升高可能與認知功能下降有關。盧正紅等〔28〕對135例T2DM患者進行認知功能評估并測定問卷當日三餐前后及睡前血糖，比較不同血糖組間認知功能差異，并將空腹血糖、餐后血糖、最高血糖及平均血糖與認知功能作相關性分析，結果顯示上述血糖值與認知功能均呈負相關關系，認為高血糖可加重認知功能損害。Seaquist〔29〕發現，血糖的快速上升與T2DM患者記憶力下降相關，患者在推理和測試與認知相關的復雜心理活動中的表現與血糖控制水平呈負相關。Sommerfield等〔30〕將T2DM患者血糖保持在高血糖狀態(16.5 mmol/L)10 min后進行認知功能評估，并繼續維持該水平80 min，結果發現與正常血糖水平相比，他們在信息加工速度、注意力和工作記憶方面顯著受損，且抑郁、焦慮情緒增加；在控制年齡、性別、HbA1c及葡萄糖輸注速率后，急性高血糖與認知功能關系仍有統計學意義。高血糖同樣也會引起T1DM患者認知功能的長久改變，是導致認知下降的獨立危險因素〔31，32〕。因此，很好地控制血糖，保持HbA1c水平在正常范圍有利于預防和治療DM患者認知功能障礙。

2.3血糖波動血糖波動是指血糖水平在其高峰和低谷之間變化的不穩定狀態。正常人血糖波動為(1.3±0.5)mmol/L，DM患者血糖波動的次數與幅度增加，波動性高血糖是糖代謝紊亂加重的征象之一，血糖波動可達(5.7±1.6)mmol/L。HbA1c是反映血糖控制情況的重要指標，其生成受血糖濃度、血糖波動的影響，反映DM患者測定前8～12 w血糖的平均水平。Leal等〔33〕認為，有些DM患者既存在夜間持續無癥狀性低血糖又存在餐后明顯高血糖狀態，但由于高血糖和低血糖的相互抵消，從而造成HbA1c達標的假象，誤認為血糖控制良好。過高的血糖波動水平加速了動脈粥樣硬化的進程并造成微血管壁損害，而血管病變可導致大腦皮質及海馬等重要部位血流量減低，這些區域神經元的損傷，必然會導致學習記憶相關的認知能力下降〔34〕。臨床研究〔35〕發現，單純控制HbA1c達標的患者不能有效降低腦血管并發癥的風險，并且其死亡率仍高。一項關于間斷性高血糖對體外臍靜脈內皮細胞影響的研究〔36〕顯示，體外培養的人臍靜脈內皮細胞在間斷給予高葡萄糖14 d后明顯凋亡，認為血糖波動的毒性大于穩定的高血糖狀態。Zhong等〔37〕通過對248例老年T2DM患者進行持續3天的動態血糖監測，根據監測結果計算日內平均血糖波動幅度(MAGE)、日間血糖波動幅度(MODD)，監測期間所有患者接受認知功能評估，然后分別以MAGE中位數、MODD中位數為切點分組，比較不同波動幅度患者間認知測評分值的差異，結果發現血糖波動對老年T2DM患者認知功能產生影響，血糖波動較大的患者認知功能較差。意大利的研究者對121例T2DM患者動態血糖監測數據進行觀察并且全面評估患者的認知功能，發現平均血糖波動幅度與簡易精神狀態量表評分和認識復合(包括執行力和注意力)評分均存在顯著關聯，并且上述關聯獨立于HbA1c、空腹血糖和餐后血糖等指標〔38〕。一項關于血糖波動對T2DM大鼠內皮細胞功能影響的實驗研究〔39〕證實，T2DM大鼠血糖波動可以促進內皮素(ET)-1含量、腫瘤壞死因子(TNF)-α和可溶性細胞間黏附分子(sICAM)-1水平明顯增加，從而加速細胞凋亡引起內皮功能障礙，進而加重認知功能障礙。徐志偉等〔40〕也通過動物實驗發現，T2DM大鼠存在認知功能障礙，并且血糖波動DM組較一般DM組、持續高血糖DM組能加重損傷DM大鼠的學習記憶功能，并能促進海馬組織凋亡相關蛋白Bax/Bcl-2的表達，誘導海馬神經元的凋亡。因此，血糖波動是導致DM患者認知障礙的一個重要因素，認知功能變化與血糖波動程度密切相關。DM患者的治療既要降低常規血糖指標，又要盡可能減少血糖波動。

綜上，DM患者常伴有認知功能的改變，血糖異常是影響認知功能障礙的重要原因，但其對認知功能影響的作用機制尚不明確。DM患者認知受損是多因素、多環節共同作用的結果，某些因素的影響作用還存在爭議。目前，低血糖、高血糖對認知功能的影響已得到研究者的重視，但是關于血糖波動與認知功能關系的研究還較少，并缺乏前瞻性臨床研究及大樣本驗證，有待進一步探索。

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〔2015-03-07修回〕

(編輯馮超/王一涵)

黃金(1965-)，女，教授，博士，碩士生導師，主要從事內分泌護理和護理管理研究。

胡進(1989-)，女，在讀碩士，主要從事臨床護理和社區護理研究。

R473.5

A

1005-9202(2016)15-3854-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.114

1中南大學湘雅二醫院護理部