新輔助化療對Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者臨床療效及P53表達水平的影響

王新宇 徐景偉

(吉林大學第二醫院，吉林 長春 130041)

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新輔助化療對Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者臨床療效及P53表達水平的影響

王新宇 徐景偉

(吉林大學第二醫院，吉林 長春 130041)

目的 探討新輔助化療對Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者臨床療效，研究P53表達水平與臨床療效的關系。方法 選擇Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者45例，采用新輔助化療方案〔紫杉醇(TAX)175 mg·m-2·d-1，表阿霉素(EPI)60 mg·m-2·d-1〕：21 d/周期，治療3個周期。觀察并記錄臨床療效；于患者治療前及治療結束后收集穿刺樣本，免疫組化染色標記P53陽性細胞表達；觀察并記錄骨髓抑制、消化道反應、過敏反應、皮膚反應等臨床常見不良反應情況。結果 經過新輔助化療治療后，Ⅱ期患者的臨床緩解率為67.74%，顯著高于Ⅲ期患者的50.00%(P<0.05)；在PR + CR化療有效的病例中P53陽性表達占47.37%，P53陰性占73.08%，化療有效患者中P53陰性患者顯著高于P53陽性患者(P<0.05)；Ⅱ期患者化療后骨髓抑制、皮膚反應、消化道反應、過敏反應的發病率分別為9.68%、25.81%、45.16%及32.26%，Ⅲ期患者化療后上述不良反應的發病率分別為14.29%、42.86%、42.86%及50.00%。結論 新輔助化療能夠提高Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者臨床療效；P53可作為獨立的療效判斷因子，能夠一定程度反映乳腺癌患者對新輔助化療的敏感性；同時，P53也可作為乳腺癌新藥研究的靶點。

新輔助化療；Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌；P53

新輔助化療從 1970 年開始用于轉移性乳腺癌的治療，目前在乳腺癌的綜合治療中占據重要地位〔1，2〕。該療法一方面能夠降低腫瘤分級、縮小原發病灶，便于后續手術治療的開展；同時能夠消滅微小轉移病灶，減少腫瘤細胞耐藥性〔3〕。本研究對Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者采用新輔助化療方案治療，取得較好臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2014年1月在我院普外科治療的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者45例，年齡30～71歲，平均(50.61±20.65)歲。診斷標準參考美國癌癥研究委員會(AJCC)與國際抗癌聯盟聯合制定的NM分類及分期標準〔4〕。瘤體最大直徑<2 cm 16例，2.1～5 cm 27例，>5 cm 2例。按國際抗癌聯盟UICC分期標準行TNM分期：Ⅱ期 31例、Ⅲ期 14例。被納入研究的患者符合以下條件：符合診斷標準，確診為Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者，并自愿簽署知情同意書；化療前血常規、胸片、B超及ECT等未發現遠處轉移；術前未接受放療、內分泌等抗癌治療。排除標準：凝血功能異常；化療及相關治療禁忌證。

1.2 方法 新輔助化療方案：所有患者靜脈注射紫杉醇(TAX，海南中化聯合制藥工業股份有限公司，規格：5 ml∶30 mg，批準文號：國藥準字H20057065)，175 mg·m-2·d-1；表阿霉素(EPI，海口市制藥，規格5 ml∶30 mg，批準文號：國藥準字H10980170)，60 mg·m-2·d-1，21 d/周期，治療3個周期。

1.3 臨床療效及觀察指標 療效評價標準：采用WHO關于實體瘤療效評價標準對腫瘤消退情況進行評價〔5〕。化療前及化療結束后分別進行超聲或乳腺 X 線檢查。患者腫瘤實體完全消失，臨床癥狀好轉，無新病灶發生，為完全緩解(CR)；腫瘤實體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前縮小超過50%，轉移淋巴結無變化，為部分緩解(PR)；腫瘤實體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前縮小不超過50%，增大不超過25%，為無效(SD)；治療后腫瘤實體最大直徑與最大垂直直徑乘積較治療前增大超過25%，為進展(PD)。緩解率=CR+PR。

觀察指標：于患者治療前及治療結束后收集穿刺樣本，使用10%甲醛固定，石蠟包埋后組織切片。切片厚度為4 μm，采用免疫組化染色后HE復染。使用P53單克隆抗體標記陽性細胞位置。400倍光鏡下計算1 000 個腫瘤細胞中陽性細胞所占百分比，≥10%以上為陽性組織。治療前后檢查血常規、肝腎功能和心電圖，按化療藥急性及亞急性毒性分級標準統計，觀察并記錄骨髓抑制、消化道反應、過敏反應、皮膚反應等臨床常見不良反應情況。

1.4 統計學分析 采用SPSS13.0軟件，計量資料采用t檢驗；計數資料進行χ2檢驗。

2 結 果

2.1 新輔助化療臨床療效 經過新輔助化療后，Ⅱ期患者的臨床緩解率為67.74%(CR 8例，PR 13例，SD 7例，PD 3例)顯著高于Ⅲ期患者的臨床緩解率50.00%(CR 4例，PR 3例，SD 5例，PD 2例)(P<0.05)。

2.2 P53 表達與不同療效的關系 經新輔助化療治療后，在PR + CR的化療有效病例中P53陽性表達占47.37%(CR 5例，PR 4例，SD 8例，PD 2例)，P53陰性占73.08%(CR 7例，PR 12例，SD 4例，PD3例)，化療有效患者中P53陰性患者顯著高于P53陽性患者(P<0.05)。

2.3 患者化療后不良反應情況 Ⅱ期患者化療后骨髓抑制、皮膚反應、消化道反應、過敏反應的發病率分別為9.68%、25.81%、45.16%及32.26%；Ⅲ期患者化療后上述不良反應的發病率分別為14.29%、42.86%、42.86%及50.00%。上述不良反應經相應處理后癥狀均有所緩解，不影響試驗的完成，所有患者均無明顯肝腎損傷。

3 討 論

乳腺癌是發生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，婦科最常見的惡性腫瘤之一，發病率占全身各種惡性腫瘤的7%～10%。新輔助化療又稱術前化療，指在實施局部治療方法前所做的全身化療，以縮小腫瘤、殺滅轉移的癌細胞為治療目的，便于后續手術、放療的進行，在乳腺癌綜合治療中占有重要地位〔6〕。目前，傳統的診斷及療效評價指標主要依靠影像學診斷，如B超、鉬靶X線片、CT 及磁共振成像(MRI)對腫瘤的測量，但是費用較高，且存在一定誤差〔7〕。近年來，隨著分子生物學技術在癌癥領域研究的深入，目前的研究重點轉移到是否能夠找到有效可靠的分子標記物來預測和反映乳腺癌進展〔8〕。

P53是一種分子量為53 kD的蛋白質，在健康人體中是一種腫瘤抑制基因，50%以上惡性腫瘤患者會出現P53基因突變〔9〕。在生理狀態下，P53與其抑制劑MDM2特異性結合，處于穩態，發揮維持細胞基因的完整性，修復DNA損傷及維持細胞的正常運轉，對細胞分裂起著減慢或監視的作用〔10〕。疾病或應激狀態下，P53基因發生突變，失去對細胞生長、凋亡、DNA修復等的調控作用，由抑癌基因轉變成癌基因〔11〕。在乳腺癌早期，突變的P53基因能夠抑制血管增生的凝血酶反應素-1且上調促進血管增生的內皮生長因子，從而加速了腫瘤細胞的血管生長。臨床研究發現，P53能夠參與乳腺癌發生發展，且隨著P53突變程度不斷增加，乳腺癌的惡性程度也相應增加；同時，P53基因的改變可能與腫瘤細胞耐藥性的形成有一定相關性〔12〕。因此，P53基因異常表達在乳腺癌發生、發展過程中起著非常重要的作用。

本研究發現，P53的表達情況與新輔助化療的臨床療效有一定相關性，P53陰性表達患者對新輔助化療更為敏感。臨床藥理學研究發現，腫瘤細胞對紫杉類藥物耐藥性主要是由于微管蛋白突變引起，而微管蛋白突變常伴有P53突變，P53功能喪與腫瘤細胞對紫杉類藥物耐藥性密切相關〔13〕。同時，有臨床研究發現，乳腺癌患者P53在腫瘤組織代謝旺盛，合成DNA和RNA聚合酶活性增高，細胞增殖旺盛，通過分子生物學檢測可見，Ki67、P53 抗原出現高表達，nm23出現低表達。上述指標的改變有助于對乳腺癌病人的臨床療效及預后作出判斷〔14〕。這與本研究結果一致，P53的表達與乳腺癌患者對新輔助化療的敏感程度有一定相關性。由于本研究的樣本量較小，且本研究僅是對短期療效的判斷，有待在今后的研究中進一步擴大樣本量，在多中心大規模的前瞻對照研究中進一步驗證本試驗結果。

1 Fernández-Cuesta L,Oakman C,Falagan-Lotsch P,etal.Prognostic and predictive value of TP53 mutations in node-positive breast cancer patients treated with anthracycline- or anthracycline/taxane-based adjuvant therapy:results from the BIG 02-98 phase Ⅲ trial〔J〕.Breast Cancer Res,2012;14(3):R70.

2 郭 莉,李 迅,楊順娥,等.TE 及 NE 方案在乳腺癌新輔助化療中療效及毒副反應的比較〔J〕.廣東醫學,2014;(7):1039-41,1042.

3 姜鵬玲,尼 杰,谷 峰,等.乳腺癌新輔助化療前后常用化療藥物敏感性的變化〔J〕.中華實驗外科雜志,2015;32(5):959-61.

4 劉 釗,尉承澤,黃 焰,等.乳腺癌新輔助化療療效與臨床特征的相關性研究〔J〕.軍事醫學,2013;37(9):700-3.

5 黃建軍,楊海松.新輔助化療對乳腺癌ER、PR、C-erbB-2、p53表達的影響〔J〕.中國藥房,2008;19(11):841-3.

6 Kornegoor R,Verschuur-Maes AH,Buerger H,etal.Immunophenotyping of male breast cancer〔J〕.Histopathology,2012;61(6):1145-55.

7 Thike AA,Tan PH,Ikeda M,etal.Increased ID4 expression,accompanied by mutant p53 accumulation and loss of BRCA1/2 proteins in triple negative breast cancer adversely affects survival〔J〕.Histopathology,2016;epub of published.

8 Lee SK,Bae SY,Lee JH,etal.Distinguishing low-risk luminal a breast cancer subtypes with Ki-67 and P53 is more predictive of long-term survival〔J〕.PLoS One,2015;10(8):e0124658.

9 Watanabe G,Ishida T,Furuta A,etal.Combined immunohistochemistry of PLK1,p21,and p53 for predicting TP53 status:an independent prognostic factor of breast cancer〔J〕.Am J Surg Pathol,2015;39(8):1026-34.

10 Gurunathan S,Park JH,Han JW,etal.Comparative assessment of the apoptotic potential of silver nanoparticles synthesized by Bacillus tequilensis and Calocybe indica in MDA-MB-231 human breast cancer cells:targeting p53 for anticancer therapy〔J〕.Int J Nanomedicine,2015;10:4203-22.

11 包 剛,楊德啟,周 波,等.新輔助化療對乳腺癌組織中雌激素、孕激素受體及P53和CerbB-2表達的影響〔J〕.中華醫學雜志,2007;87(40):2843-5.

12 王西京,代志軍,劉小旭,等.新輔助化療對乳腺癌p53、bcl-2表達的影響及其意義〔J〕.西安交通大學學報(醫學版),2003;24(4):379-81.

13 楊海松,黃建軍,毛大華,等.新輔助化療對乳腺癌雌激素受體和P53基因及人表皮生長因子受體-2的影響及意義〔J〕.中國全科醫學,2011;14(12):1292-5.

14 胡贇宏,宋和平,林曉燕,等.Ki67、P53抗原和nm23蛋白在乳腺癌中的表達及其臨床意義〔J〕.中國醫藥指南,2008;6(3):14-6.

〔2016-08-15修回〕

(編輯 曲 莉)

徐景偉(1967-)，男，碩士，教授，主要從事乳腺病研究。

王新宇(1990-)，男，碩士，主要從事乳腺病研究。

R73

A

1005-9202(2016)22-5622-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.058