華法林使用劑量影響因素及臨床應用研究進展

馬建贏　李　金　唐燕華

(南昌大學，江西　南昌　333000)

?

·綜述·

華法林使用劑量影響因素及臨床應用研究進展

馬建贏李金唐燕華1

(南昌大學，江西南昌333000)

華法林；基因多態性；CYP2C9；CYP4F2；VKORC1；GGCX；CALU；EPHXl；CYP2C19；預測模型

上個世紀50年代開始，華法林開始應用于深靜脈血栓形成，房顫以及瓣膜置換術后患者的抗凝治療，并證實是安全有效的。但是由于華法林治療窗窄，個體間存在差異性，要達到治療效果的華法林劑量仍然較困難。臨床上通常根據國際化標準比值(INR)調整華法林藥量。最近幾年國內外學者一直在研究華法林的作用機制以及遺傳基因學特點，并發現以及證實了基因多態性與華法林劑量的關聯性，以基因多態性來預測華法林合適劑量的模式已經應用于臨床。本文就目前國內外研究的新的華法林相關影響因素以及臨床應用做一綜述，為進一步研究華法林基因與劑量的關系提供參考。

1　華法林簡述

維生素K拮抗劑(VKAs)包括苊香豆醇、華法林和苯丙香豆醇，在血栓性并發癥的預防和治療上有顯著作用。華法林(35～45 h的半衰期)是世界范圍內最常見的口服抗凝劑。苊香豆醇(24 h的半衰期)也被運用在一些歐洲國家，包括西班牙、意大利和波蘭〔1〕。華法林是一種 R-華法林和S-華法林共同存在的外消旋混合物，其中S-華法林是比R-華法林抗凝強度更大的異構體〔2〕。通過阻止維生素K循環通路來發揮抗凝作用是華法林抗凝的主要作用機制。γ羧化作用的維生素K-依賴凝血因子(凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ )對凝血至關重要。這些凝血前體必須通過谷氨酸羧基化才具有生物活性，谷氨酰殘基羧基化時，需要氧、二氧化碳及維生素K氫醌(維生素KH2)，缺乏維生素K則上述凝血因子前體的γ-羧化不能正常進行〔3，4〕，最終導致凝血障礙。 華法林雖然有抗凝的高效性，但是目前來說其治療窗較窄，個體差異大。有研究顯示實現最佳抗凝效果的華法林劑量變化范圍可以高達10～20倍的差異〔5〕，故達到臨床最佳治療效果的華法林劑量仍然具有一定挑戰性，臨床上需要反復監測INR，用凝血活酶所測得的參比血漿與正常血漿的PT比值和所用試劑標出的國際敏感度指數(ISI)值計算出INR，使不同的凝血活酶試劑測得的結果具有可比性。目前國際上普遍接受的INR安全值范圍為2.0～3.0〔6〕，國內與國外由于人種體質的不同，INR安全范圍也有差異，最近研究報道顯示國人心臟瓣膜置換術后口服華法林治療時INR值的最佳范圍為1.88～2.52〔7〕。臨床上達到INR安全范圍的華法林劑量較難，過多過少的抗凝劑量都可能導致嚴重的并發癥，比如栓塞、出血等。Budnitz等〔8〕報道美國因華法林相關不良事件而住院的比例占藥品相關住院率的33%，華法林也成為排名前10位的因藥品并發癥住院的藥品之一。出血是華法林過量的嚴重并發癥之一，臨床大多醫師因為害怕出血風險而在應用華法林上較慎重，Lin等〔9〕報道了臺灣地區僅有24.7%的患者接受了最適宜的華法林抗凝治療。

2　影響華法林劑量的非基因因素

維生素K參與凝血的級聯反應。研究表明，維生素K攝入量與華法林劑量呈正相關〔10〕，因此，綠色蔬菜如富含維生素K的花椰菜和菠菜可能影響華法林的效應。美國國立衛生研究院推薦了一定的維生素K的攝入量以減少華法林治療反應的變化〔11〕。除了飲食相互作用，過量飲酒還會影響華法林代謝和提高INR值〔12〕。

部分藥物可以影響華法林的抗凝效果，最常見的一種影響華法林的藥物是胺碘酮。已經表明，胺碘酮能降低R-華法林和S-華法林的清除率，因此服用華法林治療的患者若同時使用胺碘酮，其華法林劑量需要適當減少以免引起嚴重并發癥〔13〕。抗生素如甲硝唑也可減弱華法林的代謝，從而提高華法林的效果；改變腸道菌群平衡的廣譜抗生素會增強華法林的抗凝作用，非甾體抗生素不直接抑制或減弱華法林的代謝，然而非甾體抗炎藥物引起的胃腸道屏障的改變會增強華法林使用后出血的風險，即使患者INR正常〔14〕。抗血小板藥物(如阿司匹林和氯吡格雷)都可以增加患者出血的風險。另外干擾維生素K循環的藥物(如對乙酰氨基酚)也會干擾華法林的抗凝效果〔15〕。除了上述因素，年紀、身高、體重均與華法林有一定聯系，最近的一篇研究發現腎功能不全的患者與腎功能正常的患者對比，前者需要華法林的治療劑量較后者少〔16〕。

3　影響華法林劑量的基因因素

3.1華法林與基因的關系最先關注的是華法林代謝相關的酶基因CYP2C9(cytochrome P450 2C9 )，CYP2C9主要代謝S-華法林，該基因突變直接導致華法林活性降低〔17〕。基因庫查詢CYP2C9顯示其位于染色體10q24.2，全長約55 kb。CYP2C9等位基因有 CYP2C9*1(野生型等位基因)，CYP2C9*2(Arg144Cys)，CYP2C9*3(Ile359Leu)等。人種的不同，CYP2C9等位基因亦有差異。歐洲血統最常見的是CYP2C9*2(rs1799853 )，CYP2C9*3 (rs1057910)〔18〕，CYP2C9*3可解釋6.6%的個體間華法林治療量的差異性37，Gan等〔19〕報道了CYP2C9*3及CYP2C9*2能降低華法林清除率，二者華法林維持劑量較CYP2C9*1少(2.9 mg∶3.7 mg，P<0.01 )。Ross 等〔20〕發現白種人的CYP2C9 * 2變異在降低華法林代謝的同時可增加出血的風險，但是這種情況在中國非常罕見。除了等位基因*2、*3、越來越多的基因被發現，CYP2C9*5、*6、*8、*11被認為與南美人種的華法林劑量變化有關系〔21，22〕，目前未見中國漢族有此類基因的報道。最近的大規模遺傳同構分析表明，CYP2C9*3是中國漢族人群最常見的缺陷等位基因〔23，24〕，CYP2C9*3可解釋10%左右的華法林劑量的個體化差異〔25，26〕。最近Dai等〔27〕首次發現了中國漢族人CYP2C9的新突變位點，即 1400 T>C，新缺陷位點已經被命名為CYP2C9*60。結果表明，新型等位基因CYP2C9* 60與等位基因CYP2C9* 3相比，前者代謝S-華法林的能力小于后者，CYP2C9* 60突變頻率以及作用機制仍然需要進一步研究。

3.2代謝R-華法林的酶基因主要包括CYP3A4、CYP1A2和CYP1A1；代謝S-華法林的酶基因主要是CYP2C929，但是由于S-華法林的抗凝效果約是R-華法林的2～5倍〔28〕，因此CYP3A4、CYP1A2和CYP1A1臨床意義不大。與華法林代謝相關的另外一個主要基因是VKORC1，基因庫查詢知該基因位于16p11.2，基因長約11 kb。 VKORC1的主要作用機制是促進無活性的凝血因子前體轉化成有活性的凝血因子〔29〕，也是臨床上研究的主要華法林相關基因。Rieder等〔30〕將VKORC1基因多態性位點分為兩組，A組包括H1、H2，B組包括H7、H8、H9，研究發現A組的患者華法林治療劑量較低，B組患者華法林劑量高，各組間顯著性差異。攜帶單體型H1，H2 VKORC1中國漢族的患者需要較低華法林劑量的頻率較白種人和非洲人更常見，攜帶單體型H7、H8、H9 VKORC1中國漢族患者需要更多華法林劑量的頻率亦較白種人和非洲人多見〔31〕。VKORC1上游啟動子多態性位點(-1639 G>A，rs9923231)為最常見的多態性位點，等位基因頻率分析顯示，高加索人群VKORC1的GG型頻率高，AA型低〔32〕。與之不同的是，AA型是中國漢族人的最主要缺陷等位基因〔33，34〕，Si等〔34〕報道了AA型VKORC1 (rs9923231)和野生純合子CC型 VKORC1 (rs7294)的華法林維持劑量均明顯低于雜合子AG和TC型VKORC1(rs9923231：19.21±5.66mg/w 與 28.62±8.02mg/w，P<0.001；rs7294：19.40±5.75mg/ w 與 27.87±8.80mg/ w，P<0.001。VKORC1rs9934438 (1173 C>T)和rs7294 (3730 G>A)也是較常見的缺陷基因位點，朱君榮等〔35〕發現VKORC1rs9934438 位點與華法林穩定劑量存在負相關關系 。rs9934438與rs9923231存在強連鎖不平衡性，幾乎完全連鎖〔36〕，二者均與華法林劑量呈負相關關系〔37〕。有研究顯示VKORC1rs9934438可解釋28.2%的個體間華法林治療量的差異性〔38〕，VKORC1 (rs9923231)解釋26.4%的個體間華法林治療量的差異性〔39〕，與前述CYP2C9相比，不難看出VKORC1是導致華法林劑量個體差異性的主要基因。國內一項研究顯示rs9923231 和 rs1057910共可解釋約32.0%的華法林個體劑量的差異性〔34〕。

3.3CYP4F2是維生素K氧化酶，通過羥基化維生素K苯基側鏈導致體內還原型維生素K 濃度下降。中國人群CYP4F2 rs2108622 突變頻率約32.9-48%。Wei等〔40〕對中國非瓣膜心衰患者研究后證實CYP4F2基因多態性可解釋4.8%個體間差異。Cen等〔41〕在中國心臟瓣膜病人的研究中也發現 CYP4F2 基因多態性可解釋4%華法林劑量個體間差異。國外學者報道CYP4F2 rs2108622可解釋2.2%華法林劑量個體間差異〔42〕，并發現在研究的人群當中 CYP4F2 rs2108622與華法林治療劑量無顯著相關性，雖然血漿中維生素K1(VK1)和甲萘醌-4(MK-4)的濃度明顯受到影響〔42〕，這可能跟樣本數量太小以及非多中心試驗有關，而Cen等〔41〕發現只有在AA型CYP4F2 rs2108622的人群間華法林劑量差異有統計學意義，所以仍需要大樣本研究來證實。

3.4γ-谷氨酰羧化酶(GGCX)是維生素K循環中的關鍵酶，其作用是將無活性的維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體羧化后成為有活性的凝血因子。GGCX 是影響口服抗凝藥華法林用量個體差異的遺傳因素之一。基因庫查詢知該基因位于染色體2p12，有15個外顯子，長約13 kb 。Shikata等〔43〕最早于2004年發現GGCX基因多態性與華法林劑量有關聯，此后越來越多的國外研究者們開始研究不同基因型GGCX對華法林劑量的影響，并證實不同基因型的GGCX與華法林劑量有顯著差異〔44，45〕。Huang等〔46〕在中國人群研究發現 GGCX 突變(3261 G>A)后，患者劑量明顯降低，該 多態性位點 能解釋 約1.5%華法林個體間劑量差異，但是中國漢族人群不同基因型的GGCX對華法林劑量的影響存在爭議，GGCX (rs699664)AA型的患者需要較高的華法林維持劑量〔47〕，而另一項研究的研究結果與之相反〔48〕。攜帶GGCX (rs12714145)AA型的患者需要高劑量華法林〔49〕，但是近期又有研究則發現GGCX (rs12714145)AA型的患者則需要低劑量華法林〔50〕，因此國內的GGCX對華法林劑量的影響仍然不明確。最新的一項關于GGCX多態性與華法林關系的薈萃分析結果認為GGCX (rs699664)及 GGCX (rs12714145)與華法林個體間華法林劑量無明顯差異，可能與參考文獻過少，樣本量少以及患者來源單一有一定關系，需要進一步多中心大樣本的研究去證實。新疆人群中房顫患者的GGCX( rs2592551) 與華法林劑量有關系，攜帶CT和TT型 GGCX ( rs259251) 的房顫患者需要的華法林穩定劑量較CC型GGCX( rs259251)高〔51〕，近幾年陸續有些新的位點被發現，比如GGCX(rs6738645)〔52〕、rs6751560、rs11676382、rs76268453、GGCX 12970 C>G54，由于大多樣本量少，因此需要進一步的研究去證實與華法林劑量的關系〔53，54〕。

3.5內質網伴侶蛋白基因CALU(calumenin)是新近研究的一個華法林相關基因。基因庫查詢知該基因位于染色體7q32.1，含有9個外顯子。研究發現，內質網的CALU可以抑制GGCX，故可能與華法林劑量差異性有關，非裔美國人攜帶CALU(c.582+133A>G；rs339097 )后需要更高的華法林治療劑量〔55〕，這個結論在埃及的病人身上得到了證實〔56〕。Liu〔57〕發現漢族人群中TT、CT、CC型CALU(rs339097)分別占97.8%，1.8% 和0.4%，并認為CALU(rs339097)是瓣膜置換術后影響患者華法林個體間劑量差異性重要的因子之一。除了rs339097位點外，新近報道的漢族人群中CALU (rs2307040、rs2290228、rs1043550)可能不是華法林劑量相關的影響基因〔58～61〕，目前來說由于研究的樣本比較少，且多為單中心研究，因此需要更多的大樣本去研究CALU與華法林的關系。

上述華法林基因為熱點基因，研究的較多。最近幾年出現了新的華法林相關基因，由于大部分為小樣本研究的結果，故在此做一簡單的介紹。環氧化物水解酶基因(EPHXl)位于 染色體1q42.1，含有10個外顯子。Luo等〔61〕報道了江蘇人群中EPHX1 rs2292566與華法林劑量有顯著關系，而EPHX1 rs4653436與華法林的劑量沒有關系，該結論與Huang等〔62〕報道的結論一致。CYP2C19(細胞色素 P450 2C19)與CYP2C9(細胞色素 P450 2C9)一樣都是華法林的代謝酶之一，與CYP2C9主要代謝S-華法林不同，CYP2C19主要代謝R-華法林，但是R-華法林可能與華法林臨床效果關系不大〔63〕，因此一直沒有受到關注。最近Maddison等〔64〕一項關于CYP2C19的研究顯示R-華法林與華法林的藥效學(PD)有明確的影響，因此猜測CYP2C19多態性與華法林劑量個體間差異是有關系的。Ming等〔65〕首次報道白種人的意大利CYP2C19*17的華法林清除率高于CYP2C19*2和CYP2C19*1/*1，并認為CYP2C19*17可顯著影響華法林的清除率以及導致了INR個體間的差異性。2014年國內學者發現CYP2C19*2，CYP2C19*1突變頻率為36.06%(75/208)、63.94(133/208)，然而CYP2C19*2對華法林穩定劑量以及敏感性無明顯影響〔66〕，可能與樣本量少有關系。其他華法林候選基因有血清類黏蛋白1基因(ORM1)、血清類黏蛋白2基因(ORM2)、蛋白c基因(PORC)、F2、F7等等，由于研究較少，這些基因與華法林劑量的關系不清楚，但是作用不可忽視，期待更多的學者去完善華法林劑量相關的基因庫。

4　華法林藥物基因學的臨床應用

正是基于大量的證據證實了華法林基因與劑量有關聯，2007年美國食品和藥物管理局(FDA)更新了華法林的藥品標簽，新的標簽納入了基因變異可能對華法林產生影響〔67〕。然而這次更新引起了許多醫生的關注和爭議，因為它沒有提供任何具體的遺傳學相關的推薦劑量，因此FDA于2010年再次更新華法林藥品使用說明書，此次更新包括了基因型分類計量表，強調了基因多態性對于華法林劑量的重要性。Finkelman等〔68〕比較了華法林基因計量表的華法林劑量和傳統固定劑量相比具有更高的準確性，因此這種基因與臨床各種因素結合來指導華法林用量的方法是可行的。國外對于基因與華法林劑量的預測模型的研究較成熟，但由于國外與國內的人種，體質，地區均不同，故能否適合于中國人仍然不清楚。IWPC(The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium，國際華法林藥物基因組學聯合會)提出的華法林預測模型是目前為止樣本量最大的關于華法林預測模型的研究，共納入4大洲的5 700例患者，該研究已經證實了根據遺傳藥理學計算獲得的華法林劑量較傳統的推薦量安全〔69〕。第一個具有突破性意義的華法林遺傳藥理學研究是CoumaGen-II期隨機對照臨床試驗，證實了華法林基因預測劑量可以減少并發癥的發生，同時測試患者保持INR在治療范圍的比例極高，因此安全性很高〔70〕。美國臨床藥理學實踐協會(The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium )向臨床醫生推薦了CYP2C9 和 VKORC1 基因華法林劑量預測模型，并將了IWPC 和Gage計算方法作為指導華法林劑量的最佳選擇〔71〕，Warfarindosing.org (http：// www.warfarindosing.org)是一個免費的網站，該網站提供了IWPC 和Gage 兩種華法林基因劑量的算法。遺傳藥理學和基因組藥理學數據庫(PharmGKB，The Pharmacogenetics & Pharmacogenomics knowledgebase )也提供一種工具來幫助使用IWPC算法從而估計華法林劑量(http：//www.pharmgkb.org/drug/PA451906)。最近幾年有許多學者開始研究適合亞洲人，中國人的華法林預測模型。婁瑩〔72〕提出了適合中國人的預測模型，可以準確預測60%以上的漢族患者華法林的穩定劑量。劉俊等〔73〕對比研究了IWPC預測模型，認為IWPC在中國漢族人群華法林穩定劑量的預測效果有限。此外，Masako等〔74〕、Wen〔75〕、Miao等〔76〕和Huang等〔77〕提出了華法林劑量的預測模型，但是也有缺陷，比如研究的樣本量少，且不具有代表性，故要慎重選擇預測模型。目前為止我國尚沒有一個有代表性的預測模型可以供臨床醫生參考，也缺乏像IWPC大樣本多中心研究的可靠的預測模型，因此期待國內學者提出最適合中國人的華法林預測模型。

5　展　望

華法林應用于抗凝治療已有60多年的歷史，仍然是臨床最常見的抗凝藥。21世紀分子生物學以及遺傳藥理學的快速發展給華法林的應用帶來了挑戰和機遇。美國FDA已經將CYP2C9和VKORC作為預測華法林劑量的兩個最常見的基因，并給出了計算公式，IWPC 和Gage預測模型已經在國外得到了廣泛應用。但是臨床醫師需要特別重視的是，機械瓣膜置換術后的患者與心房顫動，深靜脈血栓的患者相比，前者對華法林更加敏感〔78〕，因此不能單純依賴基因預測模型來指導華法林劑量的選擇，臨床醫生仍然需要反復抽血監測PT及INR 來調整華法林劑量。由于種族間的差異，國外的臨床研究成果并不適用于中國人。目前越來越的研究證實了CYP4F2、CALU、GGCX、EPHXl、CYP2C19、CYP2C18、ORM1、ORM2、PORC、F2、F7等基因與華法林劑量有一定關系，由于大多數樣本量少，有一定局限性，因此仍然需要對華法林進行大樣本、多因素、多基因的綜合性研究，特別前瞻性的隨機臨床對照研究。同時也期待通過華法林基因來指導華法林的用藥模式能夠真正在減少患者經濟負擔的同時減少出血、栓塞等并發癥的發生，能真正體現這種模式帶來的社會效益和經濟效益，能最終造福患者。

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〔2015-01-10修回〕

(編輯曲莉)

國家自然科學基金(No.81160019)

唐燕華(1965-)，女，主任醫師，博士生導師，主要從事心臟病研究。

馬建贏(1986-)，男，碩士，住院醫師，主要從事心胸外科常見疾病的相關研究。

R54

A

1005-9202(2016)18-4633-06；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.116

1南昌大學第二附屬醫院