關注糖尿病患者的認知功能障礙

章 秋，代 芳

作者單位：230022安徽省合肥市，安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科

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關注糖尿病患者的認知功能障礙

章 秋，代 芳

作者單位：230022安徽省合肥市，安徽醫科大學第一附屬醫院內分泌科

【摘要】糖尿病引發的認知功能障礙由于其臨床表現多樣且無特異性常被臨床忽視，目前尚無診斷的金標準，容易引起漏診、誤診。認識并加強糖尿病認知功能障礙的相關研究，對改善糖尿病患者的生活質量有重要意義。糖尿病與認知功能障礙關系密切且機制復雜。糖尿病伴認知功能障礙患者學習記憶能力下降，理解判斷等能力受影響，嚴重者生活不能自理影響其生活質量；認知功能障礙可使糖尿病患者治療的依從性變差，容易發生嚴重低血糖、高血糖等糖尿病急性并發癥，而嚴重低血糖又可加劇認知功能障礙，兩者互相影響形成惡性循環。選擇合適的神經心理學評估工具早期篩查非常重要。對于糖尿病認知功能障礙，“防”重于“治”。對糖尿病患者進行有效的綜合管理可能有助于預防認知功能障礙的發生和進展。

糖尿病已成為威脅人類健康的世界性公共衛生問題。2015年國際糖尿病聯盟(IDF)資料顯示8.3%的成年人(約3.87億)患糖尿病，至2035年將新增2.05億糖尿病患者[1]。認知功能障礙泛指各種原因導致的不同程度的認知功能損害，包括輕度認知功能障礙(MCI)至癡呆[2]。流行病學研究發現，2型糖尿病 (T2DM) 與認知功能障礙有關，是阿爾茨海默病(AD)及血管性癡呆(VD)的獨立危險因素，AD患者同時存在腦內胰島素缺乏與抵抗以及外周高胰島素血癥，又被稱為“3型糖尿病”[3]。糖尿病可導致中樞神經系統的形態學、代謝、神經化學、電生理及神經行為等多方面的改變[4]。糖尿病引起的認知功能障礙主要表現為記憶力減退和學習能力下降，語言能力、理解力、定向力、判斷力和邏輯推理等能力均受影響，但由于其臨床表現多樣且無特異性常被臨床忽視，目前尚無診斷的金標準，容易引起漏診、誤診，延誤患者的治療。因此，認識并加強糖尿病認知功能障礙的相關研究，對改善糖尿病患者的生活質量有重要意義。

1糖尿病認知功能障礙的流行病學研究

“糖尿病腦病”的概念最早是在20世紀60年代提出，之后有相關的動物及人群的研究，提示糖尿病腦病可能是一個腦老化的過程。近年來有學者指出“糖尿病腦病”尚無明確的診斷標準，稱為“糖尿病伴認知功能障礙”似乎更確切。前瞻性研究表明，糖尿病可加速AD發病[5]。一項Meta分析結果顯示，與未患糖尿病的人群相比，糖尿病患者發生AD、VD、MCI以及各種類型癡呆的風險顯著增加，相對危險度(RR)分別為1.46〔95%CI(1.20，1.77)〕、2.48〔95%CI(2.08，2.96)〕、1.21〔95%CI(1.02，1.45)〕、1.51〔95%CI(1.31，1.74)〕[6]。Luchsinger等[7]報道， 在以成年人口為基礎的研究中，MCI在T2DM患者的患病率為25%，而Alagiakrishnan等[8]基于門診試點數據的研究則顯示，在中年T2DM患者中，MCI的患病率高達36%。糖尿病導致多種并發癥的發生，使認知損害發生的風險更高[9]。發病年齡較輕的1型糖尿病(T1DM)與認知損害也有關聯。病史較長的T1DM患者，不僅在大腦灰質而且在大腦后區域的白質也發生組織結構損害[10]。無論T1DM還是T2DM，都可以造成腦組織結構的損害，從而影響認知功能。

2糖尿病認知功能障礙發生的機制

糖尿病可以通過引發微血管并發癥造成血-腦脊液屏障的破壞[11]，并可引起腦部血管病變、缺血性卒中，造成認知相關腦區的損害，從而加速認知損害與癡呆的發生[12]。從代謝水平上來說，糖尿病是一種代謝紊亂性疾病，其所伴隨的體液中代謝指標的變化也會影響認知功能。糖尿病的代謝指標中，血糖過高、過低甚至是正常范圍內的異常波動，都會對認知造成影響。一項基于體素的形態學測量(VBM)研究顯示：持續的高血糖和與記憶相關的腦區如海馬、海馬旁回灰質密度降低有關，也和與語言加工相關的顳上回、角回灰質密度的降低有關，嚴重的低血糖事件與小腦灰質的低密度有關[13]，這些結構改變均與將來發生認知損害有關。

胰島素抵抗是T2DM重要的病理生理機制。目前認為，在T2DM患者中，胰島素抵抗可能是影響認知功能障礙發生的始動因素，其可能通過以下機制引起認知功能障礙：(1)神經元胰島素信號受損：外周的胰島素可通過受體進入中樞，當機體存在胰島素抵抗時，外周慢性形成的高胰島素血癥下調中樞胰島素受體表達，從而使腦中胰島素水平下降，影響腦內胰島素信號[14]。(2)β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉積：高胰島素血癥時，與Aβ競爭性結合胰島素降解酶(IDE)，使IDE活性下降，導致Aβ降解減少，外周聚集的Aβ增加并通過血-腦脊液屏障進入中樞神經系統[15]；反過來，Aβ的沉積又可對胰島素信號的傳遞產生不利作用。(3)tau蛋白磷酸化：tau蛋白是一種磷酸化的微管蛋白，可見于正常的神經元中。胰島素信號受損激發tau過磷酸化，糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)作用增加，Akt活動受抑制[16]，從而致神經纖維纏結，不易溶解，形成雙股螺旋細絲(PHF)，喪失對微管蛋白的親和力，微管失去轉運功能，導致神經元變性，從而促使AD相關病理過程的發生[17]。(4)神經炎癥：高胰島素血癥可以導致炎性分子水平增高，如TNF-α,IL-1β,IL-6等細胞因子，通過IKK、JNK、ERK2使IRS-1磷酸化，反過來又干擾胰島素信號[18]。(5)線粒體功能低下及氧化應激：AD與T2DM都存在氧化應激、線粒體功能低下、抗氧化防御機制低下。胰島素抵抗可以增加氧化應激、DNA損傷及蛋白氧化[19]，許多蛋白氧化導致神經元糖代謝損傷。氧化應激的出現先于AD癥狀的出現，線粒體在其中扮演重要的角色，其不僅可以通過產生ATP和隔絕鈣離子，還可以通過產生自由基和作為調節內在凋亡途徑所需蛋白的內在儲藏庫來控制細胞的生存與死亡。線粒體生理功能的紊亂不可避免地影響細胞功能，造成神經毒性，引起細胞死亡并促進AD的病理進程[14]。胰島素抵抗可能通過以上機制導致神經元退行性變，從而影響認知功能。

近來還有研究認為，促進糖尿病性認知功能障礙發生的多種機制可能通過損害神經元Ca2+穩態，造成 Ca2+大量內流，線粒體通透性增加，誘導凋亡的分子進入胞質，導致神經元DNA斷裂和細胞凋亡，最終發生神經元退行性改變及認知功能障礙[20]，但確切機制尚待深入研究。

3糖尿病認知功能障礙的主要臨床表現

糖尿病患者認知功能障礙的臨床表現多樣且無特異性，目前尚無診斷的金標準。主要表現為記憶功能減退、學習能力下降，語言、理解、判斷等能力受影響，可伴有神情淡漠、表情呆滯、反應遲鈍，嚴重者生活不能自理[2]。不同類型糖尿病患者認知功能障礙的臨床表現略有差異。

T1DM患者認知功能障礙多由于反復發作的嚴重低血糖所致，低血糖引起的認知改變多出現在需要持久的注意力、快速決定能力、頭腦靈活性和手眼動作協調能力的活動中。反復發作低血糖的患者聯想記憶、學習技能及注意力常受到損傷。T2DM患者的認知功能障礙主要表現在結構功能、注意力、視空間記憶、詞語記憶、詞語流暢度、整體智能狀況、運動速度、學習及抽象分析能力等方面的異常，特別在詞語記憶或復雜信息處理功能方面具有明顯的異常。尤其在老年T2DM患者中，以MCI為主。此外，T2DM患者常存在焦慮抑郁情緒，其伴發抑郁癥的比率明顯高于普通人群。

糖尿病認知功能障礙可使糖尿病患者對飲食、運動和藥物治療的依從性變差，容易發生嚴重高血糖、低血糖、脫水等糖尿病急性并發癥。嚴重低血糖可加劇認知功能障礙，癡呆可掩蓋低血糖或高血糖的臨床癥狀。糖尿病和認識功能障礙互相影響，互相促進，形成惡性循環。

4糖尿病患者認知功能障礙的評估

對糖尿病患者認知功能障礙進行評估的手段主要有神經認知測試、誘發反應電位、腦電圖、磁共振成像、功能磁共振成像、單光子發射計算機斷層成像(SPECT)、正電子發射計算機斷層掃描(PET)等。神經認知測試由于操作簡便、花費少在臨床應用較多，既有測試整體認知水平的簡易智力狀態檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)，亦有針對各種不同認知領域的測試，如針對執行功能的威斯康星卡片分類測試，針對記憶的聽覺詞語學習測試、數字廣度測試，針對注意的stroop測試等。其中MMSE是目前最具有影響的認知功能篩查工具，在國內外被廣泛使用。MMSE包括對定向力、記憶力、計算力、語言、視覺空間能力等方面的評估，主要評估總體認知功能，但對MCI的檢測缺乏靈敏度與特異度。MoCA則更強調執行功能與延遲回憶的評估，主要用于輔助鑒別不同類型的癡呆，且能敏感發現T2DM輕度認知損害，但其在各項認知領域的設計難度較大，因此不適用于認知功能受損較嚴重的人群，有學者建議將兩者結合用于認知功能篩查。如何選擇適合中國人群的評估工具，尚需要較大規模的臨床循證依據。

5糖尿病認知功能障礙發生的其他危險因素

一項縱向群體研究的Meta分析顯示，與老年人認知障礙相關的因素包括：受教育程度低〔RR=1.99， 95%CI(1.30，3.04)〕、高同型半胱氨酸血癥〔RR=1.93， 95%CI(1.50，2.49)〕及抽煙〔RR=1.37， 95%CI(1.23，1.52)〕；合適的體育鍛煉和 ω-3脂肪酸攝入對于認知改善有一定幫助作用[21]。另外情緒及社會交往問題也會影響認知，研究顯示：老年抑郁與癡呆〔OR=1.85,95%CI(1.67，2.04),P<0.001〕、AD〔OR=1.65,95%CI(1.42，1.92),P<0.001〕、VD〔OR=2.52,95%CI(1.77，3.59),P<0.001〕均相關；低水平的社會參與度〔RR=1.41，95%CI(1.13，1.75)〕、較少的社交頻率 〔RR=1.57 ，95%CI(1.32，1.85)〕及孤獨〔RR=1.58，95%CI(1.19，2.09)〕均與癡呆相關。在糖尿病的治療中，對低血糖事件發生的恐懼心理也會影響血糖的嚴格控制及社交活動，從而影響認知[22]。

6糖尿病認知功能障礙的預防與治療

通過控制危險因素可以預防及減少認知功能障礙的發生。一項以老年人為研究對象的隨機對照試驗顯示，在為期2年的隨訪中，對照組給予飲食、物理鍛煉、認知功能訓練及血管危險因素等知識教育并進行自我控制，而干預組，不僅進行知識教育還依據現有標準進行干預。在研究終點，兩組神經心理測試量表(NTB)得分存在差異，對照組人群NTB得分Z值上升了0.16(SE0.01，SD0.51)；干預組人群Z值上升了0.20(SE0.02,SD0.51)，兩組間差異有統計學意義(P=0.03)[23]。另一項以老年糖尿病患者為研究對象的研究顯示，平均血糖波動幅度與MMSE 得分(r=0.83，P<0.001) 以及復合的認知得分(r=0.68，P<0.001)相關，而且每天的實時血糖波動幅度與認知損害的關系比空腹血糖、餐后血糖以及糖化血紅蛋白更為密切[22]。還有研究顯示與糖尿病相關的代謝指標的改變可以預示AD 的病理改變，如：血糖波動、胰島素水平、糖化血紅蛋白水平等[4]。這些結果說明，綜合管理糖尿病減少血糖波動、降低糖化血紅蛋白、改善胰島素抵抗和高胰島素血癥，是預防認知功能下降的重要措施。

目前糖尿病認知功能障礙尚無特別有效的治療措施，有研究顯示二甲雙胍、磺脲類、 噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、二肽基肽酶Ⅳ(DDP-Ⅳ)抑制劑等降糖藥物均對糖尿病認知功能障礙有一定改善作用[24]；但另有一些研究得出了不同的結論，有研究認為長期使用磺脲類藥物〔AOR=1.01,95%CI(0.72，1.42)〕、噻唑烷二酮類藥物〔AOR=0.87,95%CI(0.31，2.40)〕、胰島素〔AOR=1.01,95%CI(0.58，1.73)〕與AD的發生風險無關[25]；二甲雙胍長期使用甚至會加重認知功能障礙〔OR=2.23，95%CI(1.05，4.75)〕，但在糾正了血維生素B12水平〔OR=1.75，95%CI(0.81，3.78)〕或補充鈣劑后〔OR=0.47，95%CI(0.22，1.02)〕可減弱二甲雙胍對認知功能的負面作用，維生素B12是一種與認知功能有關的維生素，鈣劑可能是通過改善二甲雙胍致維生素B12缺乏而發揮作用[26]。在一項研究中，盡管血糖維持在接近正常水平超過3個月，但對糖尿病患者的認知功能并未見到有明確的效果[27]。目前關于降糖藥改善認知功能的臨床循證資料尚不足，其療效仍有爭議。一些研究提供了降糖藥改善認知功能的證據，這些有益的作用是因為降低了過高的血糖還是藥物本身的神經保護作用仍不確定。

另外一些臨床上用于改善認知的藥物，如膽堿酯酶抑制劑、美金剛等，其療效也存在爭議[28],尚需進一步研究以明確。糖尿病伴MCI者，包括其中恢復到正常認知的患者，發展為癡呆的風險仍然很高[29]。糖尿病是終身性疾病，易合并心腦血管疾病，與各種類型的癡呆有直接的聯系，而腦血管病在糖尿病與AD、VD的關系中起了重要作用，當腦血管病變被控制，糖尿病與癡呆的相關性將不顯著[30]。

綜上所述，糖尿病與認知功能障礙關系密切且機制復雜。糖尿病伴認知功能障礙患者學習記憶能力下降，理解判斷等能力受影響，嚴重者生活不能自理影響其生活質量；認知功能障礙可使糖尿病患者治療的依從性變差，容易發生嚴重低血糖、高血糖等糖尿病急性并發癥，而嚴重低血糖又可加劇認知功能障礙，兩者互相影響進而形成惡性循環。因糖尿病伴認知功能障礙臨床表現多樣且無特異性，易漏診和誤診，目前尚無診斷的金標準，選擇合適的神經心理學評估工具早期篩查非常重要。對于糖尿病認知功能障礙，“防”重于“治”。對糖尿病患者進行有效的綜合管理可能有助于預防認知功能障礙的發生和進展。預防措施主要包括綜合控制血糖、血壓、血脂及體質量達標，避免血糖波動；改變不良的生活方式，戒煙限酒、適當攝入ω-3脂肪酸，適量體育鍛煉，改善胰島素抵抗；對糖尿病患者進行必要的心理疏導，防止焦慮或抑郁等心理疾病發生等。實現真正有效的防治還需要多學科協作，共同探索最佳方案，提高糖尿病患者的生活質量。

作者貢獻：章秋進行選題設計，論文寫作、修改、審校；并對文章負責；代芳進行資料收集及整理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：王俊懿)

【關鍵詞】糖尿??；認知障礙；綜述

章秋，代芳.關注糖尿病患者的認知功能障礙[J].中國全科醫學，2016，19(2)：130-134.[www.chinagp.net]

Zhang Q,Dai F.Focus on cognitive dysfunction of diabetic patients[J].Chinese General Practice，2016，19(2)：130-134.

Focus on Cognitive Dysfunction of Diabetic PatientsZHANGQiu,DAIFang.DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China

【Abstract】Diabetic cognitive dysfunction is often overlooked due to its various and non-specific clinical manifestations.At present,there is still no gold standard in the diagnosis of diabetic cognitive dysfunction,so misdiagnosis and missed diagnosis are likely to occur.Improving the awareness of diabetic cognitive dysfunction and relevant research have great significance for improving the quality of life of diabetic patients.Diabetic cognitive dysfunction is associated with the decline of learning and memory ability and the ability of understanding and judgment,and serious cognitive dysfunction in diabetic patients may not be able to take care of them and lower the quality of their life;cognitive dysfunction may worsen the compliance of diabetic patients.Hypoglycemia and hyperglycemia and other acute complications of diabetes are likely to occur,and severe hypoglycemia could aggravate cognitive dysfunction,with the two influencing each other and forming vicious cycle.The appropriate choice of neuropsychology evaluation tools is very important for early screening.For cognitive dysfunction of diabetic,prevention is more important than treatment.Effective integrated management is likely to help preventing the occurrence and development of cognitive dysfunction in diabetic patients.

【Key words】Diabetes mellitus;Cognitive disorder;Review

收稿日期：(2015-06-11；修回日期：2015-12-11)

【中圖分類號】R 587.1

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.02.002