誘發電位預測缺氧缺血性腦病新生兒運動發育的價值

周 俊，汪珍珍，張海燕，易海英，劉 靜

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誘發電位預測缺氧缺血性腦病新生兒運動發育的價值

周 俊，汪珍珍，張海燕，易海英，劉 靜

【摘要】目的探討不同誘發電位預測缺氧缺血性腦病(HIE)新生兒運動發育的價值。方法選取2013年6月—2014年12月于湖北省孝感市中心醫院產科出生后即轉入新生兒科住院治療，并且出院后在本院小兒神經科門診完成發育隨訪的63例HIE新生兒為研究對象。分別在其出生后第2周及第6周進行正中神經體感誘發電位(MNSEP)、腦干聽覺誘發電位(BAEP)及閃光視覺誘發電位(FVEP)檢測并記錄結果，以兩時段均出現異常判斷為運動發育落后(DM)。在患兒6個月齡時根據Peabody運動發育量表(2版)(PDMS-2)作為金標準評價其運動發育結局。以此評價3種方法預測DM的價值。結果63例患兒運動發育結局：DM 27例(42.9%)、正常36例(57.1%)。MNSEP、BAEP、FVEP預測DM的靈敏度分別為：85.2%、59.3%、63.0%；特異度分別為88.9%、86.1%、86.1%；陽性預測值分別為85.2%、76.2%、77.3%；陰性預測值分別為88.9%、73.8%、75.6%；約登指數分別為0.741、0.454、0.491；Kappa值分別為0.74、0.47、0.50。MNSEP與BAEP、FVEP靈敏度比較，差異均有統計學意義(χ2=4.00，P=0.046；χ2=4.17，P=0.041)；MNSEP與BAEP、FVEP特異度比較，差異均無統計學意義(χ2<0.01，P>0.05；χ2<0.01，P>0.05)。結論誘發電位可以用于中重度HIE新生兒運動發育早期預測。MNSEP預測效能優于BAEP及FVEP，值得在中重度HIE新生兒中開展應用。

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是導致新生兒期死亡及兒童傷殘的主要疾病之一。近年來，發達國家推廣的亞低溫技術在降低嚴重窒息患兒病死率上取得了可喜的進展，但目前存活下來的患兒遺留嚴重神經功能障礙的比例仍偏高[1]。干細胞移植等新技術雖有良好的應用前景，但尚未進入臨床應用階段，早期高壓氧治療的療效也存在爭議[2]。我國目前針對HIE循證指南推薦的早期治療仍然以支持及對癥處理為主，對幸存患兒建立長期隨訪，早期評估預后并開展針對性后續干預具有重大現實意義。在成人和兒童重癥監護病區，體感誘發電位(somatosensory evoked potential，SEP)和腦干聽覺誘發電位(brainstem auditory evoked potential，BAEP)可以輔助急性腦病的診療，且兩者是預測不良預后的最佳獨立指標[3]。目前已有將誘發電位用于高危新生兒預后評估的研究，但采用形式不一，無法相互比較。本研究采取早期重復檢測正中神經體感誘發電位(medial nerve somatosensory evoked potential，MNSEP)、BAEP及閃光視覺誘發電位(flash visual evoked potential，FVEP)，探討這三種誘發電位預測HIE新生兒運動發育的價值，現將研究結果報道如下。

1對象與方法

1.1研究對象選取2013年6月—2014年12月于湖北省孝感市中心醫院產科出生后即轉入新生兒科住院治療，并且出院后在本院小兒神經科門診完成發育隨訪的63例HIE新生兒為研究對象。納入標準：(1)適于胎齡的足月新生兒；(2)新生兒期被確診為中至重度新生兒HIE且無其他嚴重合并癥，HIE診斷及分級標準參見2005年我國《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》[4]；(3)出生后第2周及第6周，均完成MNSEP、BAEP及FVEP檢測，并且記錄結果；(4)新生兒科住院期間治療主要參考“足月兒缺氧缺血性腦病循證治療指南”[5]；(5)連續隨訪至少至出生后6個月。排除標準：(1)6個月內死亡者；(2)失訪者；(3)臂叢神經損傷者；(4)先天性或獲得性耳病者；(5)先天性眼部疾病者；(6)確診罹患遺傳代謝疾病者；(7)癲癇控制不理想者；(8)接受早期康復治療者。63例HIE新生兒男34例，女29例；中度HIE 40例，重度HIE 23例；臂長14.4～15.5 cm，平均臂長(14.82±0.32)cm；頭圍33.2～35.0 cm，平均頭圍(34.2±0.4)cm；體質量2.93～3.86 kg，平均體質量(3.38±0.22)kg。本研究符合湖北省孝感市中心醫院醫學研究委員會制定的人體醫學研究規范及倫理學標準，通過該委員會審批及備案。開展研究時，逐一征詢研究對象監護人知情同意，并與其簽訂臨床研究知情同意書。

1.2方法

1.2.1誘發電位檢測采用諾誠NT2000型誘發電位儀(上海諾誠電氣有限公司)完成MNSEP、BAEP及FVEP測定。

1.2.2MNSEP檢測方法(1)受檢患兒在安靜隔音房間內，呈仰臥位自然睡眠狀態，由一名專業技師參考國際腦電圖10～20系統法放置記錄電極，記錄電極放置于C＇3和C＇4點(分別位于C3及C4后2cm)，參考電極放置于前額正中(fracture process zone，FPz)，地線置于耳垂，電極與皮膚間阻抗<5 kΩ。(2)采用鞍狀表面電極，刺激患兒腕正中神經，刺激左側時，記錄電極放置于C＇4點，刺激右側時，記錄電極放置于C＇3點，刺激為脈沖方波電流，時程為0.2 ms，頻率為1.9 Hz，電流強度以恰好能引起受檢患兒拇指抖動為標準(2.5～7.5 mA)，檢查全過程中刺激保持一致。(3)分別對患兒雙側上肢進行測定，測試時保持兩側肢體溫度一致，掃描時限為30～100 ms，低頻濾波為30 Hz，高頻濾波為3 000 Hz，掃描波形疊加為100～300次，重復2～4次。(4)選取重復良好的2次MNSEP結果，以兩者平均值為最終結果。記錄患兒P15、N20、P25時刻的波幅、潛伏期、峰間期及波形。

1.2.4BAEP檢測方法(1)受檢患兒測試MNSEP后，利用相同環境及睡眠狀態，仍由同一名專業技師參考國際腦電圖10～20系統法放置記錄電極，記錄電極置于頭頂正中(central zone，Cz)，參考電極放置于刺激時同側耳垂，地線連FPz，電極與皮膚間阻抗<5 kΩ。(2)通過耳機給受檢測耳施以短聲刺激，刺激強度為105 dB，刺激頻率為11.1 Hz，對側耳施以刺激強度為60 dB的噪聲做掩蔽。(3)分別測定患兒雙耳，波形疊加1 000次，分析時間10～15 ms，濾波帶通150～3 000 Hz，重復2～4次。(4)選取重復良好的2次BAEP結果，以二者平均值為最終結果。記錄患兒Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波的波幅、潛伏期、峰間期、Ⅴ/Ⅰ波幅比值及波形。

1.2.6FVEP檢測方法(1)受檢患兒測試BAEP后，繼續參考國際腦電圖10～20系統法放置記錄電極，記錄電極置于枕骨部區(occiput zone，Oz)，參考電極置于Cz，地線置于FPz，電極與皮膚間阻抗<5 kΩ。(2)采用發光二極管護目鏡對單側行彌散閃光刺激，刺激頻率為1.7 Hz。(3)分別測定患兒雙眼，掃描時間300 ms，濾波帶通1～100 Hz，疊加50～100次，重復2～4次。(4)選取重復良好的2次FVEP結果，以二者平均值為最終結果。主要記錄P1的波幅、潛伏期及波形。

1.2.8診斷DM的金標準運動發育結局由本院小兒神經康復科醫師采用盲法對納入研究的患兒在月齡為6個月時進行Peabody運動發育量表第2版(PDMS-2)評估[6]。若粗大運動商、精細運動商及總運動商中任意1項結果<80分，則視為DM；若3項結果均≥80分，則視為運動發育正常。這三種發育商是通過項目(反射分8項、固定分30項、移動分89項、抓握分26項、視覺運動統合72項)的原始分轉化計算而得到的。

1.2.9預測效度計算方法3種誘發電位預測效度的計算指標包括：靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值；其計算方法及公式見《流行病學》第4版[7]。

2結果

2.1MNSEP、BAEP及FVEP診斷結果63例研究對象MNSEP、BAEP及FVEP診斷結果在出生后第2周出現異常：56例、55例、54例；出生后第6周出現異常：33例、24例、24例；在兩時段均出現異常：27例、21例、22例。

2.2MNSEP預測DM的價值分析MNSEP預測DM的靈敏度為85.2%，特異度為88.9%，陽性預測值為85.2%，陰性預測值為88.9%，約登指數為0.741，Kappa值為0.74(見表1)。

2.3BAEP預測DM的價值分析BAEP預測DM的靈敏度為59.3%，特異度為86.1%，陽性預測值為76.2%，陰性預測值為73.8%，約登指數為0.454，Kappa值為0.47(見表2)。

2.4FVEP預測DM的價值分析FVEP預測DM的靈敏度為63.0%，特異度為86.1%，陽性預測值為77.3%，陰性預測值為75.6%，約登指數為0.491，Kappa值為0.50(見表3)。

表1　MNSEP對DM的預測價值(例)

表2　BAEP對DM的預測價值(例)

表3　FVEP對DM的預測價值(例)

2.53種方法診斷效能比較MNSEP與BAEP、FVEP靈敏度比較，差異均有統計學意義(χ2=4.00，P=0.046；χ2=4.17，P=0.041)；MNSEP與BAEP、FVEP特異度比較，差異均無統計學意義(χ2<0.01，P>0.05；χ2<0.01，P>0.05)。

3討論

HIE主要是由于圍生期窒息缺氧所導致的中樞神經系統損害。已有統計顯示，活產新生兒HIE發病率在發達國家為1‰～8‰，而不發達國家高達26‰[8]，我國目前為3‰～6‰，其中15%～20%在新生兒期死亡，存活者中25%～30%可能有不同類型及程度的遠期后遺癥。中重度HIE新生兒易遺留相對明顯的神經發育障礙，包括中樞運動協調障礙、腦性癱瘓、精神發育遲滯、聽覺障礙、視覺障礙和驚厥性疾病等，常常在嬰兒期就有典型的臨床表現。早期干預是目前公認的改善高危新生兒神經發育預后的最佳方式。因此對幸存患兒進行早期預后評估，將可能遺留后遺癥者早期識別出來，指導早期干預，將有利于其身心健康，減少家庭焦慮及盲目醫療投入。

誘發電位是神經系統感受各種刺激時，在中樞神經系統和周圍神經系統相應部位，能夠檢測出與刺激有相對固定時間關系的電位變化，其反映出神經系統在特定狀態下的生物電活動。其是近幾十年來研究廣泛、技術相對成熟的神經電生理檢測方法，可以在床邊反復動態記錄，操作相對簡單、無創傷，不受智力和意識形態的影響。誘發電位主要利用特異性感覺通路上的改變反映腦功能，了解腦發育水平和腦損傷程度，其靈敏性高，常常能發現無明顯臨床癥狀的神經功能損傷，有助于預后評價[9]。眾多學者在圍生期窒息、低出生體質量兒、早產兒腦損傷、黃疸等方面已開展了相關研究[10]，但針對HIE的研究多集中于輔助診斷，對于預后的研究報道較少且結論尚不統一。一項足月新生兒HIE預后測試方法的系統評價指出，振幅整合腦電圖、腦電圖、FVEP、MRI常規以及彌散加權成像是評估HIE預后的重要方法，SEP也有良好的前景，但都需要更多的前瞻性研究[11]。

誘發電位可以體現三類電活動：大腦皮質神經元興奮性和抑制性突觸后電位，皮質下中繼核團神經元的突觸后電位，感覺或運動神經元所記錄的電位。其主要測量指標包括潛伏期、波幅波形改變或缺失。利用這些指標，可以從不同神經傳導通路來評估神經損傷及其恢復的程度。缺氧缺血發生時，腦組織細胞生理功能下降或喪失，其生物電活動改變，可以通過上述指標變化反映出來。已有研究顯示HIE患兒早期誘發電位異常率高，本研究顯示中重度HIE患兒出生后第2周MNSEP、BAEP及FVEP異常率在85%～89%，說明三種誘發電位均可以輔助中重度HIE診斷。出生后第6周時三種誘發電位異常率較前均有明顯下降，提示隨著時間推移及積極治療，神經傳導通路及神經中樞的缺氧缺血性損傷出現可逆性變化，表明誘發電位可以協助評價早期HIE治療療效。

現有針對誘發電位與HIE預后關系的研究結論存在差異，國外4項有關MNSEP與足月兒HIE預后相關的回顧性研究顯示其陽性預測值為57%～100%[12-15]，國內2項有關BAEP評估預后的結論也不一致[16-17]。分析原因可能與以下因素有關：(1)HIE的病理學研究顯示部分腦細胞自我修復在缺氧缺血后數日內即開始，可持續數月，且與神經元繼續損害及凋亡同時存在。單次誘發電位檢測難以反映腦損傷的動態變化；(2)研究選擇的時機，誘發電位測定選擇的設置參數，異常結果的界定等不同；(3)正常生長發育以及可能的生理變異影響結果的判定；(4)觀察不良預后時間終點及評判標準不一；(5)隨訪過程中干預治療對評價預測效能的干擾；(6)回顧性研究中的方法學缺陷。因此，選擇在出生后第2周及第6周連續2次誘發電位檢測，觀察有無持續的異常能更加客觀地反映腦損傷。DM是HIE早期典型表現[18]，選擇在6個月觀察評價可減少早期康復治療的影響，筆者在前期研究中已發現此優勢[19]。本研究結果顯示，MNSEP與PDMS-2量表評估結果一致性良好(Kappa=0.74，P<0.001)，FVEP、BAEP則為中等。MNSEP、BAEP、FVEP對DM的預測靈敏度分別為85.2%、59.3%、63.0%，χ2檢驗顯示MNSEP在靈敏度上優于BAEP、FVEP。這可能與中重度HIE時神經元壞死最常見部位在大腦皮質呈層狀廣泛分布，壞死后逐漸形成小囊腔，同時膠質細胞增生。部分腦細胞還出現細胞凋亡，可延續至3～4周，大腦皮質整體恢復相對緩慢。MNSEP中N20波能夠反映大腦皮質電位變化，更容易反映此病理變化，而BAEP及FVEP主要反映聽覺、視覺傳導通路及中樞，在缺氧缺血損傷后可能相對更易恢復，此外運動發育和大腦皮質關聯更緊密，相對BAEP和FVEP，MNSEP也可能更適宜做運動發育評估。MNSEP、BAEP、FVEP對非DM的預測特異度分別為88.9%、86.1%、86.1%，χ2檢驗顯示MNSEP在特異度上與BAEP、FVEP無統計學差異，說明運動發育正常的HIE患兒多可能在6個月內中樞神經系統整體恢復良好，多種誘發電位檢測上也表現為正常，其結果對預測患兒運動發育正常的價值相當。

綜上所述，誘發電位可以用于輔助HIE早期診斷、評價治療療效以及運動發育的早期預測。其中MNSEP預測DM靈敏度優于BAEP和FVEP，且與公認的PDMS-2量表一致性較好，值得推廣應用。本研究存在的不足及展望：作為預測預后的前瞻性研究，沒有探討陽性預測值和陰性預測值，因其和存活的中重度HIE新生兒中DM發病率有關，需要更多流行病資料才能建立可靠的統計學分析。故而更多設計良好的大樣本、多中心、隨機對照研究來驗證結論是十分必要的。本研究中預后評價終止時間為出生后6個月，需要進一步跟蹤，以期了解誘發電位對遠期預后的預測價值。此外本研究中患兒均未接受亞低溫治療，但最近有研究顯示足月中度HIE患兒亞低溫治療后，MNSEP對其在2歲時表現為中重度神經發育障礙的陽性預測值僅有36%[20]，低于已有研究及本研究報道，說明亞低溫可能影響單次MNSEP預測效能，而短期內復測MNSEP是否能提高陽性預測值，也有待于進一步研究驗證。低血糖等其他原因引起的新生兒腦損傷是否也能應用誘發電位做早期預后評價，也值得開展更多相關研究。誘發電位也存在局限性，比如MNSEP不適于有臂叢神經損傷及頑固性驚厥發作者，多種方法聯合運用可能是提高預測水平并且可以排除潛在的混雜因素的最佳途徑[21]。在應用誘發電位評估或評估結果不確定時，及時將可疑對象轉診至三級醫院完成MRI等其他檢查以便及早做出正確判斷。

作者貢獻：周俊進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；汪珍珍、易海英、劉靜進行試驗實施、評估、資料收集；張海燕進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

·論著·

【關鍵詞】缺氧缺血，腦；誘發電位，運動；新生兒

周俊，汪珍珍，張海燕，等.誘發電位預測缺氧缺血性腦病新生兒運動發育的價值[J].中國全科醫學，2016，19(2)：174-178.[www.chinagp.net]

Zhou J，Wang ZZ，Zhang HY，et al.Value of evoked potentials in the prediction of motor development of newborns with ischemic encephalopathy[J].Chinese General Practice，2016，19(2)：174-178.

Value of Evoked Potentials in the Prediction of Motor Development of Newborns With Ischemic EncephalopathyZHOUJun，WANGZhen-zhen，ZHANGHai-yan，etal.PediatricWard1，XiaoganCentralHospital，Xiaogan432000，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the value of evoked potentials in the prediction of motor development of newborns with ischemic encephalopathy(HIE).MethodsFrom June 2013 to December 2014，a total of 63 neonates with HIE who were transferred to Neonatology Department immediately after birth in Obstetrical Department in the Xiaogan Central Hospital in Hubei Province，and received follow-up of development in the outpatient Department of Child Neurology of the hospital after discharge.Two weeks and six weeks after birth，MNSEP，BAEP and FVEP tests were conducted，and the results were recorded.The newborns with abnormality in both two rounds of tests were taken as delayed motor development(DM).When the newborns were 6 months old，PDMS-2 was used as the golden criterion to evaluate the outcome of motor development，so as to evaluate the value of the three methods in the prediction of DM.ResultsAmong the 63 newborns，27(42.9%) had DM and 36(57.1%) had normal development.The sensitivity values of MNSEP，BAEP and FVEP in the prediction of DM were 85.2%，59.3% and 63.0% respectively；the specificity values were 88.9%，86.1% and 86.1%；the positive predictive values were 85.2%，76.2% and 77.3%；negative predictive values were 88.9%，73.8% and 75.6%；Youden index were 0.741，0.454，0.491；Kappa values were 0.74，0.47 and 0.50.MNSEP were significantly different in sensitivity with BAEP and FVEP(χ2=4.00，P=0.046；χ2=4.17，P=0.041)；MNSEP were not significantly different in specificity with BAEP and FVEP(χ2<0.01，P>0.05；χ2<0.01，P>0.05).ConclusionEP could be used in the early prediction of the motor development of newborns with severe HIE.The potency of MNSEP is superior to BAEP and FVEP，which means it is worth application on newborns with sever HIE.

【Key words】Hypoxia-ischemia，brain；Evoked potentials，motion；Newborn

收稿日期：(2015-09-17；修回日期：2015-12-01)

【中圖分類號】R 743

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.02.011

通信作者：周俊，432000湖北省孝感市中心醫院兒科1病區；E-mail：huyi9810@qq.com

基金項目：作者單位：432000湖北省孝感市中心醫院兒科1病區(周俊，汪珍珍，張海燕)，新生兒科(易海英)，兒童神經康復科(劉靜)