卒中后疲勞的相關影響因素及發病機制研究進展

謝高生，翟志永，高旭萍，馮 娟，閆 榮

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卒中后疲勞的相關影響因素及發病機制研究進展

謝高生，翟志永，高旭萍，馮 娟，閆 榮

【摘要】卒中后疲勞(PSF)是卒中患者常見的癥狀之一，其發病率高達30%以上，同時又被認為是卒中后患者康復的最大障礙之一。近年來研究表明，PSF的發生可能與性別、年齡、病變部位、抑郁、認知功能、睡眠障礙、卒中前疲勞和神經功能損害等因素有關。其發病機制可能與中樞性結構的破壞、神經遞質的改變及行為與心理社會學因素有關。本文就PSF的相關影響因素及其發病機制進行綜述，以期為PSF的防治提供依據。

疲勞是一種因缺乏軀體或精神上的能量而不愿從事日常活動或者過去渴望的一般性活動的主觀感受[1]。而卒中后疲勞(post-stroke fatigue，PSF)作為腦卒中患者的常見癥狀之一，Ingles等[2]于1999年對PSF進行了首次系統的研究，并將其從心理情感的后遺癥中區分出來進行單獨評價。近年來研究表明PSF與卒中后患者的預后密切相關[3]，但目前國內外針對PSF的相關研究不多，對其影響因素及機制的研究尚存在爭議，為此本文就PSF上述兩方面的相關研究進展進行綜述。

1PSF的影響因素

1.1年齡在PSF與年齡關系的研究中，有學者認為年齡越高的患者發生PSF的可能性越大[4]，也有學者認為年輕卒中患者較老年患者更易出現PSF[5]，不過更多的研究表明兩者之間并無關系[6-7]。Lerdal等[8]將卒中患者以60歲和75歲為界值，將其劃分成3個年齡段，得出PSF與年齡因素之間呈U形曲線關系，同時解釋了年齡因素對PSF的影響有限。

1.2性別有研究報道，女性卒中患者較男性更易出現PSF[9-10]，但也有研究證實不同性別之間并無差異[6-7]。對于認為女性患者較男性發生PSF的概率更高，考慮可能與女性患者對疲勞的主觀感受更敏感有關，需要更大樣本的研究進一步證實。

1.3病變部位PSF與卒中部位的關系目前尚存在爭議。有研究發現后循環缺血，尤其是基底核區卒中患者PSF發生率較高，認為與基底核的非運動環路受累有關[9]。Kutlubaev等[11]系統回顧了12項相關研究共1 613例腦卒中患者，其中7項研究結果未發現卒中部位與疲勞程度有關，另5項研究發現PSF與某些特定的梗死部位相關。上述研究中的一項小規模研究使用MRI或CT對患者的卒中部位進行評估，結果發現腦干梗死后疲勞的發生率最高，皮質下梗死患者次之，皮質梗死最低，提示PSF的發生與梗死部位有關[12]。Naess等[13]進行的一項針對50歲以下青年卒中患者的研究發現，PSF的發生對基底動脈區梗死特別敏感，而對大腦半球梗死的范圍相對不敏感。一般認為基底核區與人的執行功能和注意力有關，腦干與人的意識及睡眠等自主神經系統調節有關，上述病變部位與疲勞的關系有待進一步證實。

1.4抑郁和焦慮抑郁和焦慮等精神心理因素與PSF密切相關。目前已有大量研究表明，抑郁是PSF的獨立危險因素[6，14]。不過也有部分研究認為二者之間是相互獨立的因素，因為無抑郁的患者可以出現PSF，同樣，部分疲勞患者可無抑郁表現[13]。鑒于疲勞的表達受抑郁狀態的影響，同時抑郁的評估中也往往包含疲勞等相關內容，推斷抑郁可能主要影響患者精神上的疲勞而非軀體方面疲勞。焦慮與抑郁一樣影響著患者的疲勞狀態，Radman等[15]在未控制抑郁的影響條件下發現焦慮狀態與PSF關系密切。而Harbison等[16]在控制抑郁因素的條件下得出了相同的結論。

1.5認知功能Van Zandvoort等[17]研究發現疲勞可以影響患者的認知功能。同時有一項研究對卒中患者進行認知功能的治療，發現認知功能的改善有助于患者疲勞狀態的緩解[18]。不過多數研究結果認為認知功能與PSF之間并無相關性[14，19]，Wu等[20]系統分析的10項有關PSF與認知功能的研究中，8項研究并未發現二者之間存在相關性，僅2項研究發現卒中后患者的疲勞狀態與注意力缺陷等因素有關。因此認知功能損害與PSF之間是否相關有待進一步研究。

1.6睡眠障礙睡眠障礙包括睡眠形態改變、失眠及嗜睡等。目前多數研究結果證實伴有睡眠障礙的卒中患者更易出現PSF，如Barbour等[21]研究發現睡眠障礙是PSF的危險因素，Choi-Kwon等[22]研究也得出伴有睡眠障礙的卒中患者較無睡眠障礙的患者發生PSF的概率更高。同時由于改善睡眠將明顯緩解患者的疲勞感，可以推斷睡眠障礙是影響PSF的因素之一。

1.7卒中前疲勞(prestroke fatigue，PrSF)目前認為患者在卒中發病前感覺疲勞持續超過3個月可考慮為PrSF。隨著PrSF的提出，越來越多的研究結果表明PrSF是PSF的重要影響因素[10，23]。Choi-Kwon等[22]報道了PrSF不僅與PSF密切相關，同時還可能是其最重要的影響因素，其作用甚至超過了抑郁和神經功能損害對PSF的影響。因此在進行PSF的相關研究中，應該對患者進行PrSF的評估，以控制該因素對試驗結果可能造成的影響。

1.8神經功能損害一般認為神經功能損害，尤其是肢體功能障礙越嚴重，卒中患者出現PSF的概率越高。Choi-Kwon等[22]發現面癱、肢體癱等方面功能缺損與PSF的發生密切相關，同時該研究指出PSF的發生率有27%歸因于神經缺損。而Winward等[24]對比NIHSS評分為0分的小卒中與短暫性腦缺血發作(TIA)患者的PSF發生率，令人意外的是無神經功能缺失的小卒中患者出現疲勞的概率比TIA患者還高，提示疲勞不僅僅由神經功能損害所致，還存在其他如中樞性等原因。

1.9其他影響因素有研究報道偏頭痛、冠心病、糖尿病等慢性病史與PSF的發生率有關[25]。有關血液生化指標與PSF的研究較少，Wu等[7]發現血糖和同型半胱氨酸水平與PSF密切相關，而血脂和纖維蛋白原水平對PSF患者疲勞嚴重程度量表(FSS)評分無明顯影響，Huijts等[26]發現維生素B12缺乏會增加腔隙性腦梗死患者PSF的發生率。部分研究表明功能鍛煉或身體活動與PSF的關系密切，缺乏功能鍛煉或久躺不動的患者較進行功能鍛煉或身體活動的患者更易出現疲勞[27]，但也有研究認為二者之間并無相關[28]。

2PSF的發病機制

2.1病理生理學機制疲勞根據其定位可分為中樞性疲勞和周圍性疲勞，有學者發現小卒中患者的疲勞發生率明顯高于TIA患者，并且研究結果獨立于神經功能損害等混雜因素，提示PSF是一種中樞性疲勞[24]。理論上來講，PSF與基底神經節、網狀結構和邊緣系統的代謝改變或者結構破壞有關[29]。香港的一項研究顯示基底核區急性梗死是PSF的獨立危險因素[9]，而Staub等[12]研究突出PSF與腦干及丘腦的損害有關。考慮到紋狀體-丘腦-額葉皮質下環路與多種情感和精神心理活動相關，上述結構的破壞與PSF的關系，仍需更多的大樣本研究證實。疲勞在TIA和小卒中患者中也很常見，提示腦小血管病變，如腦白質疏松、腦微出血和腦萎縮可能與疲勞的發生有關。但目前有關腦小血管病變與PSF的研究較少，Kutlubaev等[11]進行的Meta分析共納入17項研究4 746例患者，結果顯示，PSF與腦白質疏松、腦萎縮和卒中亞型無關。吳春薇等[30]使用MRI對卒中患者進行檢查，初步得出額葉萎縮和深部白質病變對PSF有一定的影響，不過該研究在進行Logistic多元回歸分析時，患者的深部白質病變并未進入方程，額葉萎縮也僅僅位于顯著性邊緣?？紤]到磁共振對小病變定量方法的局限性，因此需要更加精密的檢查手段如功能磁共振(f-MRI)等來進行下一步的研究。

2.2生物學機制中樞性疲勞神經遞質假說認為，在長時間的活動后，腦內單胺類神經遞質，如5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的合成與代謝將發生改變[31]，上述物質的改變將導致睡眠增加與驅動喪失，從而使人產生疲勞感，但在PSF的相關研究中尚未見報道。在慢性疲勞綜合征的有關研究中發現，下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能異?？赡軈⑴c其生物學機制[32]，有研究報道卒中后患者體內白介素(IL)-1、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-6等生物學因子發生改變，其可以激活下丘腦-垂體-腎上腺素軸并減弱神經膠質細胞對谷氨酸的清除，從而導致疲勞[11]。Ormstad等[33]也發現PSF與細胞因子之間在卒中后12個月時具有相關性，但在18個月之后，這種相關性消失。McKechnie等[34]一項小規模研究在排除伴有PrSF和抑郁的患者后發現PSF與高水平C反應蛋白相關；Wu等[7，35]等發現血糖、血尿酸、血同型半胱氨酸等生物學指標在PSF患者中的水平更高，具體原因有待進一步研究。

2.3行為與心理社會學機制行為與心理社會學機制在慢性疲勞綜合征中已有相關報道[36]，而在PSF的研究中發現不進行功能鍛煉或久坐不動的患者更易出現疲勞感[27]，同時大量的研究表明抑郁和焦慮等精神心理活動與PSF的發生有關[14-15]。最近的一項研究表明，對PSF患者進行認知功能治療和運動訓練較單獨認知功能治療更能緩解患者的疲勞狀態，提示適當的身體活動有助于減緩疲勞感[18]。疲勞作為一種主觀感受，有研究顯示PSF與患者的內控-外控傾向人格和抑郁狀態有關[37]，同時隨著時間的推移，PSF與抑郁狀態關系持續存在，提示心理社會因素可造成患者出現持續的疲勞[33]。Wu等[38]系統回顧了35項有關心理社會因素與PSF關系的研究，認為PSF不僅受抑郁和焦慮情緒的影響，還與個人的自我控制能力及處事風格有關，比較而言，那些表現不自信或常常自責的患者更容易出現疲勞感。由此可見，行為與心理社會因素可影響卒中后患者的疲勞感，其在PSF中的作用不容忽視。

3小結與展望

PSF嚴重影響患者的康復與生存質量，其相關研究已日益受到人們的關注。目前的研究表明PSF可能與年齡、性別、病變部位、抑郁、認知功能、睡眠障礙、PrSF和神經功能損害等多種因素有關，其發病機制可能與中樞性結構的破壞、神經遞質的改變及行為與心理社會學因素有關。盡管對PSF的影響因素仍存在爭議，對其發病機制的研究尚不十分明確，但隨著人們對其認識的深入和近年來影像學技術的發展，伴隨著如彌散張量成像(DTI)、f-MRI和正電子發射斷層掃描(PET)等先進影像技術的應用和普及，將為PSF的相關研究提供技術支持。而在生物學機制研究方面，需要尋找新的生物學標志，來進一步闡述PSF產生的內在機制。同時由于對PSF的認識不足，臨床醫生對卒中后患者的疲勞狀態及心理方面改變沒有足夠重視，使得對伴有PSF患者的康復管理效果不佳，促使臨床應該從醫學、心理、社會等多角度、多層次去認識PSF，從而實現對PSF更全面深入的了解，為其防治提供理論依據。

作者貢獻：謝高生、閆榮進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；翟志永、高旭萍進行資料收集；馮娟進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

·新進展·

【關鍵詞】卒中后疲勞；影響因素分析；發病機制

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Research Progress of the Influencing Factors and Pathogenesis of Post-stroke FatigueXIEGao-sheng，ZHAIZhi-yong，GAOXu-ping，etal.DepartmentofNeurology，ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China

【Abstract】Post-stroke fatigue(PSF)is one of the common symptoms in stroke patients.Its incidence is up to more than 30%，and it is considered to be one of the biggest obstacles for the recovery for stroke patients.The new studies have showed that the occurrence of PSF may be related with gender，age，lesion location，depression，cognitive function，sleep disorder，prestroke fatigue，neurological disfunction and other factors.Its pathogenesis may be related with the destruction of central structure，changes in the neurotransmitter，behavioral and psychosocial factors.This article made a review of the related influencing factors and the pathogenesis of PSF，so as to provide references for the prevention and control of PSF.

【Key words】Post-stroke fatigue；Root cause analysis；Pathogenesis

收稿日期：(2015-07-28；修回日期：2015-11-15)

【中圖分類號】R 442.9

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.02.025

通信作者：閆榮，110004遼寧省沈陽市，中國醫科大學附屬盛京醫院神經內科；E-mail：ylld1@163.com

基金項目：作者單位：110004遼寧省沈陽市，中國醫科大學附屬盛京醫院神經內科