淺析新法規下江西省第二類無源醫療器械注冊申報的常見問題

吳丹江

西省藥品審評中心，南昌市，330046

淺析新法規下江西省第二類無源醫療器械注冊申報的常見問題

【作者】吳丹江

西省藥品審評中心，南昌市，330046

該文對新法規實施過程中江西省第二類無源醫療器械注冊申報常見問題進行了分析，并提出改進建議。

注冊；醫療器械；問題；建議

國家食品藥品監督管理總局于2014年先后頒布了《醫療器械監督管理條例》(國務院令第650號)、《醫療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監督管理總局局令第4號)等系列法規文件，這些文件對提高醫療器械注冊申報資料水平起到了很好的推動作用。2014年10月1日至2016年1月1日，江西省共完成150多個第二類無源醫療器械的注冊審查工作(不含延續注冊、變更注冊)。從日常技術審評情況來看，新法規形式下無源醫療器械注冊申報資料存在相當多的問題，本文將對江西省第二類無源醫療器械注冊申報資料可能出現的常見問題進行淺析，以規范注冊申報資料的編寫，使其能夠符合法規要求及提高審評質量。

1 醫療器械安全有效基本要求清單

清單包含了產品安全、有效應滿足的條件，具體為三個方面：①產品特性及要求，該要求細化為化學及物理和生物學性質、環境特性、標簽和使用說明書要求、臨床評價；②產品防護及要求，該要求細化為感染和微生物污染、輻射防護、有源產品風險防護、機械風險防護、提供能量或物質而對患者或使用者產生風險的防護；③專有產品的要求，該要求細化為有診斷或測量功能的產品、非專業用戶使用的產品、含軟件的產品（嵌入或獨立）、藥械組合產品、生物源性產品。申請者需根據自身產品特點填寫表格中的“適用”、“證明符合性采用的方法”、“為符合性提供客觀證據的文件”欄目[1]。表格備注對上述各項內容填寫都有說明。清單通常容易出現以下問題：

(1) 對清單的要求與產品特性的關系理解有誤[2]。如“A4在生命周期內，正常使用和維護的情況下，醫療器械的特性和性能的退化程度不會影響其安全性”[1]通常應理解為產品的效期研究。有些企業會將其理解為產品使用過程。判定為“否”及其理由為“產品為短暫使用”。

(2) 證明符合性采用的方法忽略了質量體系。產品在設計開發過程中形成了大量的質量體系文件，應當按法規要求將該文件名稱及編號列出備查。

(3) 為符合性提供客觀證據的文件不夠具體，未按法規要求，明確相應內容在申報資料中的具體位置。應明確具體位置方便審查，如產品風險分析資料表2第B.5項。

2 綜述資料

綜述資料通常包含七大部分內容：概述、產品描述、規格型號、包裝說明、適用范圍和禁忌癥、同類產品或前代產品信息、其它需說明的內容[1]。常見問題有：

（1）法規要求寫入的內容沒有描述 一般缺分類編碼、名稱制定依據、適用人群、配件信息、預期使用環境等內容；（2）用語不規范 作用機理未能基于現行科學研究水平，夸大產品機理；適用范圍超出同類產品或臨床研究結論；對禁忌癥理解不正確，如將“一次使用”、“出現過敏立即停用”等注意事項列入禁忌癥；（3）描述不統一 最常見的是結構組成描述前后不一致；（4）描述不清晰 產品配方不明確、規格型號劃分依據及含義不明確。

3 研究資料

研究資料是產品研發過程形成的文件及記錄，是證明產品安全、有效的重要文件，是制定產品技術要求和產品使用說明書的重要依據。第二類無源醫療器械產品注冊應提交的研究資料通常包含六個方面：產品性能研究、生物相容性研究、生物安全性研究、滅菌/消毒工藝研究、產品有效期和包裝研究、其它證明安全性和有效性的研究[1]。常見問題如下：

（1）產品性能研究 沒有詳細的指標確定依據。通常為參考國家標準、行業標準、國際標準，或與同類產品比較，或依據臨床實際等。由企業自定的技術要求和試驗方法未能提供充分依據。導致產品技術要求指標制定不合理或試驗方法不具有可操作性（試驗方法重現性差或取樣量、浸提條件等未明確）。

（2）生物相容性研究 豁免依據不充分，缺少完整的生物學評價報告，生產用材料、配方、適用范圍、初包裝、加工工藝等內容不詳，未能嚴格按照《GB/T16886.1-2011醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》標準要求提交，如僅提供供應商的材料生物相容性報告，而未考慮加工工藝、初包裝等其它因素對最終產品的生物相容性影響。

（3）滅菌/消毒工藝研究 以無菌形式提供的產品需對其滅菌工藝進行研究，由終端用戶滅菌或消毒的產品應對合理的滅菌或消毒方法進行研究。生產非無菌產品的企業往往忽略了終端滅菌/消毒方法的驗證，未能給終端用戶提供合理的滅菌/消毒方法。以無菌形式提供的產品通常為環氧乙烷滅菌或鈷60輻照滅菌。前者為企業自行滅菌并進行驗證，后者為委托有資質企業進行滅菌，但質量體系要求驗證必須由企業自行完成。滅菌工藝驗證報告常見的問題有：①相關信息不明確或不完整，如產品結構組成、包裝尺寸、包裝規格、包裝材質、滅菌產品裝載方式、生物指示劑及擺放位置、傳感器布置、環氧乙烷滅菌劑、滅菌設備型號、滅菌工藝參數等[3]。上述內容有變動需重新進行驗證，因此明確這些內容很重要。②沒有確定無菌保證水平（SAL）。通常認為SAL達到10-6值時產品無菌。

（4）產品效期和包裝研究 僅無菌產品提供該研究資料，非無菌產品沒有提供。驗證報告常見的問題有：①絕大多數企業僅能提供加速老化驗證報告，不能提供產品的實時老化驗證報告；②加速老化后的產品未進行全性能測試；③加速老化時間確定不合理，如配藥用注射器產品在65oC條件老化28 d即推斷相當于3年的效期；④有的企業沒有老化試驗箱等設備，委托研究機構來驗證，而研究機構出具的驗證報告相當簡單，且非全性能驗證報告；⑤原始檢驗記錄數據或單位有誤，或記錄內容與申報產品不相關；⑥忽略了配件的效期和包裝研究。

4 生產制造信息

常見問題為：①工藝流程圖中沒有標明關鍵工序和特殊工序。未明確工藝參數、加工助劑等信息。②沒有對生產場地和研制場地進行說明。

5 臨床評價資料

主要有以下幾點問題：①按“列入《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄》產品的臨床評價要求”[4]提交的臨床評價資料缺少與已上市同類產品的對比。②“通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價”[4]，按該途徑提交臨床評價的企業居多，但都存在文獻資料太少或文獻內容與申報產品不符、文獻數據未進行質量評價和統計處理等問題，且無法提供同類產品工藝、技術指標與申報產品基本等同的支持性材料。③臨床試驗：樣本選擇不能覆蓋所有病種或被研究的例數不足以支撐產品對該病種有效，導致臨床試驗數據無法支撐產品預期用途；臨床評價標準只有定性指標，但仍需通過定量指標來證明產品的有效性；經過臨床試驗研究的產品說明書仍然存在不少問題，如不正確的禁忌癥，使用方法不規范。

6 產品技術要求

常見問題有：①格式不正確，如字體使用不當；單位、符號等不符合國標；規格型號劃分不清晰；檢驗方法條款與性能指標條款不對應。②規格不明確，出現“按供貨合同規定”等。③技術指標制定不合理，缺少影響產品安全性和有效性的關鍵指標。如陰道用產品微生物限度未制定白色念珠菌指標，帶配件的醫用敷料沒有制定配件（如推注器、噴瓶）的性能指標。④檢驗方法不明確，重現性和可操作性差。如未明確取樣部位、試驗樣品數量、自定方法未進行驗證等。⑤引用國家標準、行業標準等非現行有效版本，有強制性標準的未能采納全部適用條款。

7 風險分析資料

應依據YY/T 0316-2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》對產品進行風險分析。常見問題為：①風險可接受性準則制定不合理；②對產品安全特征判定不合理；③對危害如何轉化為危害處境和如何由于事件序列或環境而產生損害的邏輯進程[5]未進行分析；④風險分析不完整，如未覆蓋整個生命周期、缺少剩余風險的綜合評價、對降低風險分析的措施未進行驗證。

8 說明書及包裝樣稿

該項資料應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）要求，常見問題為：①格式不規范。如缺少編制/修訂日期，缺少所用圖形、符號、縮寫等內容的解釋。項目內容與法規名稱不一致，如【適用范圍】編寫為【預期用途】、【適應癥】等。②將注意事項作為禁忌癥。③使用方法中產品包裝形式與實際不符，如將包裝在一起的兩個組件描述為分別打開包裝。④公認的禁忌癥未列入。⑤缺少必要的注意事項，如連續使用時間、特殊人群使用的提示等。⑥結構組成、適用范圍、性能指標等與產品技術要求等其它申報資料不一致。

綜上所述，申報資料中存在的不規范問題突出，要從根本上提高申報資料水平，提幾點建議：①企業應提高主體責任意識，重視法律法規，由專人負責政策法規的搜集、整理和應用指導，確保產品在設計開發過程中遵循法規要求；②企業應努力提高自身技術水平，并在產品研發過程咨詢臨床、檢驗等各方專家意見，確保產品開發科學嚴謹，形成技術文件科學規范；③加強人才培養，加強法規和技術資料的培訓。

[1] 國家食品藥品監督管理總局. 關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告[S]. 2014.

[2] 李非, 袁鵬, 金丹, 等.“醫療器械安全有效基本要求”研究及其在我國的應用[J]. 中國醫療器械信息, 2015, 21(12): 6-10.

[3] 黃靖雄, 周適明. 工業環氧乙烷滅菌的驗證和常規監測.中國醫療器械信息[J]. 2010, 16(8): 33-36.

[4] 國家食品藥品監督管理總局. 關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則的通告[R]. 2015.

[5] 國家食品藥品監督管理局. YY/T 0316-2008 醫療器械 風險管理對醫療器械的應用[S].

Analysis on the Common Problems of Second Type of Passive Medical Device Registration in Jiangxi Province under the New Laws and Regulations

【 Writer 】WU Dan Jiangxi Provincial Center for Drug Evaluation, Nanchang, 330046

In this paper, the common problems of the registration of second type of passive medical devices in the implementation process of the new regulations in Jiangxi province were analyzed, and some suggestions for improvement were put forward.

registration, medical device, problem, suggestion

F203

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.05.013

1671-7104(2016)04-0363-03

2016-02-03

吳丹，E-mail: wudan442@126.com