世界衛生組織（WHO）的體外診斷試劑產品資格預審項目

呂宏光

艾森生物(杭州)有限公司，杭州市，310030

世界衛生組織（WHO）的體外診斷試劑產品資格預審項目

【作者】呂宏光

艾森生物(杭州)有限公司，杭州市，310030

該文概括性地介紹了世界衛生組織對體外診斷試劑產品的資格預審的大致過程、方法和程序，旨在為中國醫療器械制造商申請世界衛生組織的體外診斷試劑資格預審時提供指引，提高申請速度和效率。

世界衛生組織；體外診斷試劑；資格預審；質量體系

0 引言

世界衛生組織（World Health Organization, WHO）資格預審項目，其主旨是為了確保體外診斷產品、藥物、高負擔疾病的疫苗和免疫相關設備和器械符合全球質量標準，確保安全性和有效性，優化衛生資源的使用和改善人類的健康狀況。

該項目由世界衛生組織基本健康技術部(Essential Health Technology, EHT)下設的診斷和實驗室技術組(Diagnostics and Laboratory Team, DLT)整體協調和實施，通過標準化的程序對提交申請的產品進行全面的評價。資格預審過程是一個透明的、科學合理的評估過程，主要過程包括檔案審查、一致性測試、性能評價和制造商現場檢查。資格預審的信息，與其他采購標準結合，最終由聯合國和其他采購代理機構用來對體外診斷試劑(IVD)、藥物和/或疫苗做出購買決定。

世界衛生組織資格預審的診斷試劑項目，其目的是獲得有質量保證的，適合在資源有限的環境下負擔得起的體外診斷產品。該項目提供了世界衛生組織成員國、聯合國和其他合作機構的技術信息和對現有的艾滋病毒/艾滋病、瘧疾、乙型和丙型肝炎等的測試工具和技術質量的建議。

體外診斷試劑資格預審項目是確保在聯合國采購時，公共款項以成本效益最佳的方式進行消費。

截至2014年1月8日，世界衛生組織收到的體外診斷產品資格預審的申請總計201件，產品和方法學分布見表1[1]：

表1 WHO收到的IVD 產品資格預審申請項目分布Tab.1 Distribution of IVD prequalification application received by WHO

1 體外診斷試劑資格預審基本過程

體外診斷試劑資格預審主要包括準備申請表格和產品文檔評審、產品實驗室評價和制造商現場檢查三個部分，共六個主要步驟：提交申請表、制造商簽署同意付費書、產品文檔評審、制造商現場檢查、產品實驗室評價、完成資格預審。

1.1 資格預審的申請[2-3]

申請表格的提交是資格預審評估過程的第一步。申請表格中，應提供制造商和體外診斷試劑產品的概要信息。 WHO目前正在接受艾滋病、瘧疾、乙型肝炎和丙型肝炎等檢測試劑的廠家資格申請。

申請表中除了通常要求提供的制造商和所申請產品的基本信息，如：制造商名稱、地址、授權聯系人、產品預期使用目的、使用方法、儲存條件、有效期等以外，還要求提供制造商和產品的進一步信息，如：產品的法規符合性情況、產品歷史、制造商質量體系以及ISO 13485認證情況、關鍵供應商等信息。

對于CD4 技術（CD4 Technologies ）和病毒學技術（Virological Technologies）的體外診斷產品，還提出了更具體的要求。

1.2 制造商簽署同意付費書

如果產品符合聯合國的優先標準，并準備進行下一步的世界衛生組織資格預審評估過程，該結果會通知到制造商。隨后，世界衛生組織將發送一個正式的協議書給制造商，該文件要求制造商簽字后回傳世界衛生組織，并支付資格預審評估費12 000美元，完成這個過程，制造商將收到提交產品檔案的邀請 。

預審評估費用只是部分的由制造商承擔，并非全部的費用，因此，即使資格預審項目最終沒有通過，這些費用也是不退回制造商的。 這些費用主要用于產品檔案審查，產品的實驗室評價，制造現場檢查，對資格預審評估報告發布等過程。

制造商應特別注意，根據資格預審評估結果，世界衛生組織有權決定，產品是否符合要求并通過資格預審。因此，對資格預審評估費支付并不必然保證所申請產品將通過資格預審。如果制造商不能，或未能在規定的時間內提供所需的信息，或者提供的信息不足以有效地完成預審評估，世界衛生組織也有權在任何階段終止資格預審評估過程。

同時，世界衛生組織認為如果對于制造商的一個變更的評估是必需的，制造商可能需要支付額外的變更評估費。這將根據具體的案例進行決定。

1.3 產品檔案審查

產品檔案審查，目的是獲得對申請產品的了解，以及理解產品是如何工作的；同時增加了產品制造過程的理解，確定該產品適用于WHO成員國；確定產品是否已經具備實驗室評價和制造商現場檢查的條件。

制造商應特別注意，除非世界衛生組織明確指示，不應提交產品檔案或支付資格預審評估費 ，否則產品檔案將未經評審而退回到制造商。

產品檔案評估結果包括（但不限于）提交的文件和數據的不充分，WHO會以書面形式與申請人溝通，適當時，要求提交補充數據和信息。

產品檔案審查的內容，是龐大而復雜的，主要包括以下信息：

(1) 產品檔案形式審查；

(2) 產品基本信息，包括法規符合狀況、基本要求符合性檢查表、風險分析和控制措施概要等；

(3) 產品設計和制造信息，包括產品形式和組件說明、生物安全、變更歷史、制造過程描述、主要原材料和關鍵供方信息等；

(4) 產品性能標準、相關的驗證和確認，包括分析性能研究（如樣本類型、分析靈敏度、分析特異性、校準和控制材料的量值溯源性等）；

(5) 穩定性研究（產品有效期確定、使用中的穩定性（in-use stability）和運輸穩定性等）；

(6) 軟件的驗證和確認；

(7) 臨床證據；

(8) 產品標簽、標識；

(9) 產品的法規符合性歷史；

(10) 產品的上市歷史；

(11) 質量管理體系信息等。

通過審查，如果發現申請文件/產品檔案不完整，制造商將被要求在指定的時間內提交補充信息。一旦申請文件被接受，世界衛生組織將安排進行產品實驗室評價和制造商現場檢查。

1.4 現場檢查[4]

制造商的生產現場檢查，其目的是評估制造商的質量管理體系的充分性、有效性和文件化程序的正確執行。現場檢查是基于國際公認的標準，由世界衛生組織的檢查員和外聘檢查員進行，制造商所在的國的醫療器械主管當局將作為觀察員被邀請。通常，現場檢查的依據是ISO 13485:2003《醫療器械-質量管理體系-用于法規的要求》[5]標準和ISO/TR 14969 《醫療器械- 質量管理體系- ISO 13485:2003應用指南》[6]。 檢查的范圍通常限定在制造商確定的生產場所和所申請的產品，如果同時申請幾個產品的資格預審，現場檢查可以覆蓋一個以上的產品。檢查將涉及制造商的所有與所申請產品相關的活動和過程。檢查小組將審查相關的質量管理體系和產品生產文件，包括標準操作程序和記錄。

檢查組會事先與制造商溝通，確保現場檢查時，制造商必須有至少一個所申請產品的生產活動，此外，在檢查時制造商的關鍵人員必須在場。

檢查將被限制在確定的時間內完成。如果檢查中，確定有重大的不符合項，那么檢查組會與制造商討論確定，再次檢查可能是必要的。

1.5 產品的實驗室評估申請

在產品檔案審查順利通過以后，將進行產品的實驗室評價，主要針對產品的操作性和性能進行評價，該評價活動由指定的世界衛生組織合作實驗室執行。

世界衛生組織認為，對產品質量和性能、以及商業上可用的檢測工具和技術的評價是一個全球性的需求，然而，在許多國家法規監管能力是有限的。近年來，越來越多的診斷產品，生產和市場銷售行為沒有遵循一個有效的許可和監管程序，這是一個非常值得關注的問題。

在實驗室的評價前，評價方案將被轉發給制造商。方案概述了產品性能和操作特性評估的程序，實驗室評價所需的產品數量將取決于所申請的評估產品/被測物。

只有在世界衛生組織的指導下，制造商才可以聯系世界衛生組織合作實驗室，以便提供足夠數量的診斷產品。必要時，提供執行實驗室評價所需的設備。

需要特別注意的是，除非得到世界衛生組織合作實驗室的正式通知，制造商不應該把診斷產品送往合作實驗室，否則，這些產品將被銷毀。

合作實驗中心應提交一份評估報告草案給世界衛生組織。在評審后，世界衛生組織將報告草案給制造商，使制造商有機會審查實驗室評價結果。 但世界衛生組織，對評價結果保持充分的控制權和出版權利。

實驗室評估通常包括以下項目：

(1) 測試類型

簡單/快速；酶聯免疫吸附試驗（ELISA）；驗證性因素分析（如免疫印跡，免疫檢測線）；CD4 +計數技術；HIV病毒載量監測。

(2) 產品的操作特性

靈敏度；特異性；操作方便性；儲存條件。

實驗室評價結果以綜合報告的形式定期公布，以方便健康衛生政策的制定者、血庫管理者、國家艾滋病預防和監測項目管理人員使用。實驗結果也被世界衛生組織用來選擇和分析大批量的產品采購。

1.6 結果

經過產品檔案評審、產品實驗室評估和制造商質量體系的現場檢查，如果資格預審的所有要求均符合，就可以成為合格的聯合國采購招投標制造商。

2 資格預審評估結果

當世界衛生組織對診斷試劑的資格評價結果感到滿意并確認了該診斷試劑滿足世界衛生組織的所有資格預審要求，該制造商在其確定的生產制造場所生產的通過資格預審的該診斷試劑，將被列入世界衛生組織的資格預審器械清單，并在世界衛生組織的網站上公布；在該清單中，通常包括“資格預審年份、診斷類型、器械名稱、器械編號、適用的器械法規、制造商名稱、制造場所、包裝形式”等內容。

針對通過資格預審的診斷器械、制造商，世界衛生組織會指定一個資格預審編號（Prequalification（PQ） number），通過世界衛生組織資格預審的制造商和診斷器械，就具備參與聯合國的采購資格。

診斷試劑制造商將會收到一封世界衛生組織的通知信件，告知其總體的評價結果；當通過資格預審的診斷試劑被列入世界衛生組織的清單中后，制造商應負責將該診斷試劑的生產過程、生產場地和質量控制等方面的變更通知到世界衛生組織。同時，制造商應建立投訴處理程序，并通知世界衛生組織該診斷試劑的任何重大投訴和處理結果。

通過世界衛生組織的資格預審，并不意味著該器械通過了世界衛生組織批準、認證和獲得許可；因為對于診斷器械的批準、注冊和認可是各個國家和地區醫療器械主管當局的責任，而不是世界衛生組織。

世界衛生組織負責整個的診斷試劑的評價過程和程序，所有的評價報告所有權歸世界衛生組織；但世界衛生組織承諾確保診斷試劑制造商的商業敏感信息的保密性；制造商應該明白世界衛生組織也會公布整個評價過程中的信息，如：器械名稱、參與資格預審的制造商名稱、評審的進展狀態、產品檔案評審的總結性報告、實驗室評價結果和現場審核發現項的總結性報告等。

同時，世界衛生組織保留與聯合國和相關國家醫療器械主管當局分享完整的評價和檢查報告的權利。

3 資格預審器械的上市后監督

世界衛生組織建立和完善上市后的監督系統，以確保通過預審的器械持續符合世界衛生組織的資格預審要求；上市后的監督系統包括主動收集上市后的器械的質量、安全和性能信息；也包括該器械的不良事件報告、相關主管當局的警戒系統等；

通過資格預審器械的制造商，應該采取如下上市后的監督活動：

(1) 通知世界衛生組織，該器械的所有不良事件以及與該事件有關的詳細信息；

(2) 通知世界衛生組織，所有的安全糾正措施（Field safety corrective action）信息，如產品召回、變更等；

(3) 適當時，免費提供給世界衛生組織或其指定實驗室足夠數量的器械，用于上市后監督測試之用。

任何與資格預審器械有關的事件/投訴，世界衛生組織將根據所建立的標準操作程序（SOP）進行調查；并根據事件、投訴的類型和程度，通知制造商和相關國家/地區的醫療器械主管當局。

4 資格預審的進度跟蹤

世界衛生組織在其網站上定期公布每一個申請產品的資格預審進展情況，以便于申請者了解整個項目的進展情況。

在世界衛生組織的網站上，參與資格預審的制造商和相關方，可以根據以下信息，查詢項目的進展，指示符號代表的過程階段如表2所示。

表2 指示符號代表的過程階段Tab.2 Symbolic representation of the process stage

5 資格預審中的其他注意事項

5.1 資格預審產品的變更通知

通過資格預審的診斷試劑和制造商，如果產品、生產場所或生產過程發生變化，則通過資格預審的診斷試劑可能就不符合世界衛生組織的資格預審要求，制造商應將變更及時通知世界衛生組織；世界衛生組織將根據建立的標準操作程序（SOP）確認這些變更的影響程度，并確定后續的處置措施。

(1) 通過對制造商提供的變更信息的評審，認為變更是可以接受的；

(2) 對資格預審的診斷器械進行追加評審；

(3) 重大變更，導致產品功能、性能實質性變化，世界衛生組織認為應按新產品進行資格預審。

世界衛生組織將根據評審的結果，建議制造商如何進行這些變更的處理

5.2 關于“貼牌（re-branding）”器械的安排

世界衛生組織知道，某些公司會購買其它制造商的成品器械，并貼加上自己的品牌。世界衛生組織認為“貼牌（re-branding）”產品應是與原始制造商在相同的制造條件、在同一生產場所生產的同質的產品。換句話說，一個“貼牌（re-branding）”產品是在各方面與原始制造商相同的器械，除了產品標有“不同品牌”的名稱和標識符。

世界衛生組織鼓勵原始制造商和貼牌制造商聯合進行資格申請。但其條件是申請者明確同意世界衛生組織可以公開披露該器械為“貼牌產品”。

6 資格預審狀態的有效性

世界衛生組織將在確定的周期內安排對列入資格預審名單的產品和制造場所進行再評價，如果再評價結果表明，資格預審器械和制造商不再符合世界衛生組織的資格預審要求，則器械和制造場所將從清單中移除。同樣地，如果制造商不能積極參與和配合世界衛生組織的再評價程序，也將從清單中被移除。

7 總結

綜上所述，可以明確的是，世界衛生組織的診斷試劑資格預審程序不同于產品質量認證和質量體系認證，也有別于醫療器械主管當局的上市前批準程序，即使在操作上與某些國家和地區的上市前批準程序有類似之處。

世界衛生組織的診斷試劑資格預審程序有其自身的獨立性和程序的獨特性；評價過程嚴格、評價周期長；同時，參與該申請過程的制造商也要充分評價和認識到該程序對企業運行和產品的影響程度，因為一些評價信息是會在世界衛生組織的網站上公布的。

世界衛生組織的診斷器械資格預審程序，對醫療器械（診斷試劑）的安全性和有效性無疑是多了一層的保障。制造商應該明了，該資格預審過程漫長，通常需要3～4年的時間。制造商要充分評估企業的自身實力，再決定是否進入資格預審程序。

[1] PQDx_007 v4 Overview of prequalification of in vitro diagnostics[R/OL]. [2011-03-22]. http://www.who.int/diagnostics_ laboratory/evaluations/140530_pqdx_overview_doc_007.

[2] PQDx_015 v3 Application form[R/OL]. [2010-02-02]. http://www. who.int/diagnostics_laboratory/evaluations/Application/en/.

[3] PQDx_017 v4 Instruction for the completion of the prequalificaiton of in vitro diagnostic pre-submission form[R/OL]. [ 2014-03-30]. http://www.who.int/diagnostics_laboratory/evaluations/140530_ pqdx_017_psf_instructions_v4_final.pdf?ua=1.

[4] PQDx_014 v3 Information for Manufacturers on Inspections Prequalification of Diagnostics[R/OL]. [2010-03-30]. http://www. who.int/diagnostics_laboratory/evaluations/140717_pqdx_014_ info_manufacturers_pq_inspections_final.pdf ua=1.

[5] ISO 13485: 2003 醫療器械 質量管理體系 用于法規的要求[S].

[6] ISO/TR 14969 醫療器械- 質量管理體系- ISO13485: 2003 應用指南[S].

WHO in Vitro Diagnostic Reagent Products Prequalifcation Program

【Writer】LV Hongguang

ACEA Biosciences (Hangzhou) Co. Ltd., Hangzhou, 310030

This paper briefly introduces the WHO for prequalification of in vitro diagnostic reagents process, methods and procedures, provides guidelines for prequalification to apply for in vitro diagnostic reagents WHO for Chinese manufacturers of medical devices, applications for improving the speed and efficiency.

WHO, in vitro diagnostic reagents, prequalification, quality system

F203

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.04.011

1671-7104(2016)03-0275-04

2016-01-29

呂宏光，E-mail：hongguang.lv@aceabio.com.cn