健脾安腸方聯合化療治療晚期結直腸癌臨床研究

田義洲 李 虹 劉中良 石惠燕 黃立萍 張凌燕 余 達 邵莉莉

健脾安腸方聯合化療治療晚期結直腸癌臨床研究

田義洲 李 虹 劉中良 石惠燕 黃立萍 張凌燕 余 達 邵莉莉

結直腸癌；晚期；健脾安腸方

結直腸癌是最常見的消化道腫瘤之一，中晚期患者常失去手術根治機會。因此對晚期患者，治療要解決的最大問題是如何延長患者生存期，減輕痛苦，

提高生存質量。我科結合多年的臨床經驗，提出”脾虛毒聚”為晚期結直腸癌的基本病機，并確立了健脾解毒，消腫散結的治療方法，自擬健脾安腸方聯合改良的FOLFOX-6方案化療治療晚期結直腸癌，改善患者臨床癥狀，提高患者的生活質量，取得較好的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院中西醫結合腫瘤科于2011年7月—2015年4月期間診治的晚期結直腸癌、根治術后復發轉移的一線治療病例92例，采用隨機數字表法，通過信封按1：1隨機分為中藥干預組（中醫+化療）、單純化療組各46例。全部病例均經病理學確診,臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期，兩組性別、年齡、病期、轉移部位等比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者治療前均簽署知情同意書，并經醫院倫理委員會同意。兩組一般資料比較見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（例）

1.2 診斷標準 西醫診斷標準及分期標準參照《中國結直腸癌診療規范》，分期參照美國癌癥聯合委員會（AJCC）/國際抗癌聯盟（UICC）結直腸癌TNM分期系統（第7版）標準。中醫癥狀及證候參考《中藥新藥臨床研究指導原則》（2002年）。

1.3 納入及排除標準 納入標準：（1）經臨床、病理證實的不能行根治術的晚期和術后復發轉移不能進行手術切除的一線化療患者。（2）臨床分期在Ⅲb～Ⅳ期；（3）年齡40～75周歲；（4）行為狀態評分≥3分，預計生存期＞3個月；（5）有可供的CT、CEA值等腫瘤觀察指標；至少有一處可測量病灶；（6）主要臟器功能正常；（7）知情同意,依從性好，可隨訪者。排除標準：（1）哺乳期、妊娠期或準備準備妊娠的婦女；（2）合并心腦血管、肝、腎和血液系統嚴重原發疾病者；（3）伴有其它系統嚴重并發癥需要專科治療者；（4）腸出血、穿孔或嚴重感染者；（5）腸梗阻者；（6）過敏體質；（7）精神疾病及嚴重智力障礙者。

2 治療方法

兩組均采用改良FOLFOX6方案化療：奧沙利鉑注射液100mg/m2，第1天；亞葉酸鈣注射液200mg/ m2，第1天；氟尿嘧啶注射液400mg/m2，第1天；5-FU 2400mg/m2，持續靜脈滴注46h。中藥干預組在上述基礎上給予健脾安腸方（太子參、炒白術、茯苓各15g，半夏、青陳皮各10g，菝葜15g，紅藤、野葡萄藤、藤梨根各30g），1天1劑,連續服用14天，并隨證加減。兩組同時給予必要的對癥處理，2周為1個療程，至少完成2個療程。

觀察指標：中位無進展生存期（PFS）：50%患者從一線治療開始至腫瘤進展或一線治療周期內死亡的時間。中位總生存期：50%患者從入組至死亡或末次隨訪截止的時間。生存質量評價：采用體力狀況評分標準（kamofsky performance status，KPS）評分[1]。中醫證型和常見臨床證候：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（2002年）中結直腸癌中醫證型及常見中醫癥狀分級標準，擬定中醫證型及癥狀表現。按照無、輕、中、重分別評分，無為0分，輕為1分，中為2分，重為3分。不良反應：按照國際衛生組織急性及亞急性毒性標準分為0（無）、Ⅰ（輕度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）、Ⅳ（威脅患者生命）5度。

統計學方法：應用SPSS13.0軟件進行統計分析，計量資料數據以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用卡方檢驗或秩和檢驗。所有統計分析的顯著性水準為α=0.05。

3 治療結果

3.1 療效標準 癌瘤病灶變化情況：參考實體瘤療效評價標準（RECIST1.1）[2]：分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩定（SD）和進展（PD），CR+PR為有效率，CR+PR+SD為疾病控制率。生活質量療效評定參考體力狀況評分標準（KPS）：治療后KPS評分較治療前≥10分為改善，＜10分為穩定，下降為進展，改善+穩定為有效。中醫癥狀療效判定：顯效：治療后積分值下降≥2/3；有效：治療后積分值下降≥1/3，但＜2/3；無效：治療后積分值下降＜1/3或治療后積分值上升。有效率=顯效+有效。

3.2 兩組患者無疾病進展時間（PFS）比較 中藥干預組、單純化療組中位PFS分別為（6.5±0.3）個月，對照組為（5.0±0.3）個月，經K-M法Log-rank檢驗，差異有統計學意義（Chi-square=6.849，P=0.009），HR= 0.453，95%CI（0.28～0.733），P=0.05。

3.3 兩組患者瘤體病灶變化比較 兩組比較，客觀有效率差異無統計學意義（P＞0.05）；疾病控制率中藥組高于單純化療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[例（%）]

3.4 兩組患者生活質量比較 中藥干預組治療前后KPS評分差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組評分比較，中醫干預組高于單純化療組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。中醫干預組生活質量改善26例，穩定15例，下降5例，有效率（改善+穩定）為89.13%；單純化療組改善20例，穩定9例，下降17例，有效率為63.04%。中藥干預組生活質量改善有效率高于單純化療組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者卡氏評分比較（分，±s）

表3 兩組患者卡氏評分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與單純化療組比較，△P＜0.05

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3.5 兩組患者中醫癥狀改善療效比較 中醫癥狀積分比較：中醫干預組和單純化療組治療前分別為（9.6±3.54）分、（10.2±3.25）分，治療后分別為：（3.35± 1.50）分和（6.1±2.4）分，兩組治療前評分比較具有可比性（P＞0.05）。兩組治療前后比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。中醫癥狀療效比較：中藥干預組顯效13例，有效18例，無效15例，有效率67.39%；單純化療組顯效8例，有效13例，無效25例，有效率45.65%。兩組有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3.6 兩組患者中位生存期（MST）分析 中藥干預組中位生存時間為（11.0±0.5）個月，對照組為（9.0±0.5）個月，中藥組較單純化療組MST提高2個月，經KM法Log-rank檢驗，差異有統計學意義（Chisquare= 4.603，P=0.032），HR=0.419，95%CI（0.262～0.671），P＜0.05。

3.7 兩組患者不良反應比較 與單純化療組比較，中藥干預組Ⅱ～Ⅳ級神經毒性、惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、谷丙轉氨酶發生率均降低，經卡方檢驗，其中兩組Ⅱ～Ⅳ級神經毒性、白細胞降低發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組Ⅱ～Ⅳ度不良反應比較（例）

3.8 隨訪情況 92例晚期結直腸癌患者，隨訪截止2015年2月28日。平均接受治療4.5周期，中位隨訪時間為10個月（4～16個月）。中途退出4例，失訪2例，但均完成3個及以上化療周期，符合納入統計要求。

4 討 論

我國結直腸癌發病率逐年攀高，發病年齡年輕化趨勢越來越明顯，嚴重影響人們健康，聯合放化療可使大部分患者獲得手術機會，提高5年生存率[3-6]。雖然晚期結直腸癌的化療近40年內獲得很大進步，但由于缺乏特異性以及經常伴隨出現的嚴重劑量限制性毒性，該治療受到一定的限制，此外化療藥物耐藥影響化療療效的進一步提高。包括中醫藥在內多學科綜合治療是目前臨床上廣泛提倡和推廣的。臨床研究顯示[7-8]，在結直腸癌的治療中，采用中醫藥聯合化療顯示一定的合理性和必要性。

健脾安腸方是基于上海中醫藥大學附屬龍華醫院楊金坤教授治癌經驗方的變方，方中太君方（太子參、炒白術、茯苓、半夏、青陳皮）為君藥，健脾和胃扶助正氣，滋養后天之本，氣化有源，升降有序，四藤方（紅藤、菝葜、野葡萄藤、藤梨根）清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結以去既成之形，并可疏通氣機通路，助正氣氣化升降。晚期結直腸癌患者基本病機以脾胃虛為主，兼“癌毒”內聚、氣滯血瘀、濕熱內阻。因此以健脾安腸之法為基礎治療晚期結直腸癌，符合臨床規律。臨床研究顯示，與單純化療組比較，中藥干預組腫瘤控制率、中醫癥狀改善、生活質量改善率均提高，Ⅱ～Ⅳ級神經毒性、骨髓抑制發生率降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。生存分析顯示，與單純化療組比較，中藥干預組中位無疾病進展時間提高1.5個月，中位生存期提高2個月。

結直腸癌屬中醫“腸澼”、“鎖肛痔”、“臟毒”等范疇。古代文獻認為其基本病機為“脾氣虧虛、邪毒積聚”。如《圣濟總錄》記載：“脾胃虛弱，飲食累傷，積久不去，結在腸內，與正氣交爭則心腹痛，妨害飲食，則肢體消瘦；以手按之，積塊有形，謂之食癥”，實則是對腸癌的描述發病機制的某個角度的描述。故對于晚期結直腸癌患者多采用攻補兼施或補益為主的治療方法[9-11]。健脾安腸方擬方原則符合這一病機規律，可以有效改善結直腸癌化療患者臨床不適癥狀，提高生活質量，減輕化療毒副作用，并控制和延緩腫瘤進展，增強化療療效和敏感性。但是晚期結直腸癌患者“扶正”與“祛邪”在一線化療期、維持期、進展期重點如何分配，用藥階段如何優化，針對兼夾證型的加減治療還需要我們進一步研究和細化。

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（收稿：2015-10-06 修回：2016-02-22）

浙江省舟山市科技局科技計劃項目（No.2011C13049）

浙江省舟山市中醫骨傷聯合醫院腫瘤科（田義洲、劉中良、石惠燕、黃立萍、張凌燕、余達、邵莉莉）、中醫內科（李虹）（舟山 3160002）

劉中良，Tel：18857085736；E-mail：liuzhong_liang_427@163. com