促炎癥因子與骨性關節炎關系的研究進展

李冰，劉軍 ，肖瑜，卜延民，邢丹

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促炎癥因子與骨性關節炎關系的研究進展

李冰，劉軍 ，肖瑜，卜延民，邢丹

摘要：骨性關節炎（OA）是我國老年人關節疼痛和功能障礙的主要原因，發病率逐年上升。除關節周緣骨贅增生和關節軟骨退變外，炎癥作為OA重要的病理改變之一，受到越來越廣泛的關注。促炎癥因子是炎癥反應重要的媒介，OA中促炎癥因子水平升高，導致全身和局部的炎癥反應，加速包括關節軟骨在內的多種組織結構破壞，促進OA進展的理念已被廣大學者接受。此外，炎癥嚴重程度和OA的臨床表現密切相關。因此，深入了解各種促炎癥因子在OA發病中的作用具有重要的臨床意義。本文從促炎癥因子與OA的關系及分子機制角度入手，對該領域的研究進展作一綜述，為OA的臨床診治提供新的視角。

關鍵詞：骨關節炎；瘦素；血管內皮生長因子類；多不飽和脂肪酸酰胺類；S100蛋白質類；綜述；促炎癥因子

作者單位：天津醫院關節外科（郵編300211）

骨性關節炎（osteoarthritis，OA）是老年人關節疼痛和功能障礙最常見的原因，發病率逐年上升。以往觀點認為OA是一種退行性疾病，其病理改變主要為關節軟骨磨損、軟骨下骨硬化和關節周緣骨贅增生等。然而隨著研究的深入，炎癥反應在OA發病中的重要作用逐漸得到廣泛關注。促炎癥因子（pro-inflammatory cytokines，PIC）是炎癥反應的重要媒介，OA中PIC水平顯著升高，加速關節軟骨的破壞，加重滑膜炎癥，促進OA的進展[1-2]。其中白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）和基質金屬蛋白酶（MMP）作為經典的PIC介導炎癥反應，引起OA進展的機制已被眾多研究所闡明[3]。近年來，新的PIC不斷涌現，以往認為與OA發病無關的PIC被證實在疾病進展中扮演重要角色，一些PIC甚至可以通過調節上述經典PIC來參與OA的病理過程。本文對此作一綜述，為OA的臨床診治提供新的線索。

1　瘦素

瘦素是一種由脂肪細胞分泌的激素，分子質量為16 ku，由位于7q31.3染色體上的基因編碼。瘦素受體屬于Ⅰ型炎癥因子受體超家族，該家族還包括糖蛋白130（gp130）、睫狀神經營養因子（CNTF）、腫瘤抑制素（OSM）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和IL-6的受體。瘦素與其受體特異性結合后引發信號級聯反應，通過激活JAK/STAT通路進一步影響其他信號通路的功能，從而改變細胞的生物學行為[4]。

Karvonen-Gutierrez等[5]對325例非洲裔美國婦女和218例高加索婦女進行隨訪，定期拍攝膝關節X線片并進行OA嚴重程度分級（Kellgren and Lawrence, K-L分級），結果顯示血清瘦素水平與膝OA發病率顯著相關，瘦素每升高5μg/L，膝OA發生率增大38%。OA患者與正常人相比，血清瘦素水平顯著升高，提示瘦素與膝OA之間的密切關系。另一項臨床研究納入123例髖關節和96例膝關節OA患者，用WOMAC和VAS評分評估患者的疼痛程度，同時檢測關節液中瘦素水平，結果表明關節液中瘦素水平與關節疼痛密切相關，并提示肥胖可能與關節液中瘦素水平升高有關[6]。同樣，Massengale等[7]發現手關節OA患者的VAS疼痛評分和血清瘦素水平具有顯著的相關性。然而在另一項納入170例OA患者（膝關節和手關節）的臨床研究中，血清瘦素基礎水平被證明與一些骨形成標志物如骨鈣蛋白和Ⅰ型前膠原氨基端肽（PⅠNP）相關，而瘦素受體的一種可溶性亞型可降低骨鈣蛋白的表達和軟骨形成標志物Ⅱ型前膠原氨基端肽（PⅡNP）的水平，加重軟骨的破壞和丟失。這些結果提示體質量異常引起的下肢生物力學改變并不是引起肥胖患者OA的唯一因素，瘦素水平增高導致的關節軟骨破壞和軟骨丟失也是重要的致病因素之一[8]。

和臨床試驗結果類似，動物實驗同樣證明了瘦素在OA進展中的重要作用。Bao等[9]將兔類重組瘦素注入膝關節腔內，48 h后收集關節軟骨，研究結果表明瘦素顯著增加MMP-2、MMP-9、組織蛋白酶D和Ⅱ型膠原的表達，降低成纖維生長因子（bFGF）的表達。此外，瘦素注射后，關節軟骨內蛋白聚糖酶（ADAMTS）-4和5的基因表達水平顯著升高，蛋白聚糖成分丟失。這些結果提示瘦素是關節軟骨代謝重要的負向調節因子，可能與OA的發病密切相關。Conde等[10]對小鼠和人的軟骨細胞進行體外培養，加入瘦素干預后發現血管細胞黏附分子（VCAM）-1在mRNA和蛋白水平均表達升高。而VCAM-1可以介導淋巴細胞與軟骨細胞的黏附，誘導自體免疫反應的發生，加速軟骨的破壞。最近Yaykasli 等[11]用不同濃度的重組人類瘦素培養正常軟骨細胞，然后在不同時間點觀察ADAMTS-4、5和9的mRNA和蛋白表達情況，同時利用通路抑制劑干預MAPKs和核因子（NF）-κB信號通路功能。結果表明隨著瘦素濃度和作用時間的延長，ADAMTS-4、5和9的表達顯著升高，這種mRNA和蛋白水平的雙重高表達可能經由激活MAPKs和NF-κB信號通路介導。

雖然大量證據提示瘦素對關節軟骨代謝的負向調節作用，然而也有研究表明其能夠促進軟骨的合成。Liang等[12]培養來自OA患者的軟骨細胞，并用瘦素進行干預，結果發現瘦素能夠激活RhoA/ROCK/LIMK/cofilin信號通路，導致軟骨細胞細胞骨架的重組，加速其退變。此外，研究證明體外培養的軟骨細胞加入瘦素干預后，雌激素受體（ER）α和ERβ在mRNA和蛋白水平均顯著高表達，升高程度與瘦素濃度呈正相關，提示瘦素可調節軟骨終板內ERs的表達，進而影響軟骨的代謝平衡[13]。這種促進軟骨合成代謝的作用多發生在OA的早期階段，其機制可能是由過度分解代謝引發的補償反應。

2　血管內皮生長因子（VEGF）

VEGF是一種調控血管生成的生長因子，它可以促進血管內皮細胞的遷移，在現有血管網的基礎上促進新生毛細血管的形成，并參與多種炎癥反應過程。它在類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis, RA）的發生和發展上扮演重要角色，在OA的發病過程中同樣具有重要作用。

Tibesku等[14]對12只新西蘭大白兔施行前交叉韌帶（ACL）切斷術，造成膝關節的前向不穩而建立兔膝關節的OA模型，不同時間點處死后提取負重區關節軟骨進行組織學和免疫組織化學染色，檢測VEGF水平。結果顯示VEGF表達與OA的組織學分級呈顯著的正相關；與對照組相比，VEGF在OA關節軟骨細胞內顯著高表達。Hoff等[15]提取OA患者的關節液并檢測各種PIC的水平，發現包括VEGF在內的多種PIC水平相繼升高。同時他們用OA患者的關節滑液進行軟骨細胞的體外培養，同樣發現軟骨細胞被激活和包括VEGF在內的多種PIC水平升高。在一項納入100例研究對象（膝OA患者80例，健康對照組20例）的臨床試驗中，Saetan等[16]提取血漿、關節液、滑膜組織和關節軟骨，對其VEGF水平進行檢測。同時對膝OA患者進行X線片檢查及K-L分級評估嚴重程度。結果表明關節液中VEGF水平是血漿中的10倍，血漿和關節液中VEGF水平與膝OA K-L分級呈顯著正相關。而且和健康對照組相比，膝OA患者在滑膜內襯細胞和軟骨細胞中VEGF的表達要顯著升高。Lambert等[17]提取16例接受全膝關節置換術（TKA）的膝關節OA患者的滑膜組織，根據組織學表現的不同將其分為正常滑膜區（N區）、反應性滑膜區（R區）和炎性滑膜區（I區），對包括VEGF在內的多種PIC進行檢測。結果表明與N、R區相比，I區的滑膜組織淋巴細胞浸潤、毛細血管密度和VEGF表達均顯著升高。I區的滑膜細胞與N、R區相比，高表達IL-6、8和VEGF，而血栓黏合素1（TSP-1，一種OA的保護性因子）水平下降。大量研究表明VEGF和OA的發生及疾病的嚴重程度密切相關。

有學者開始嘗試以關節腔注射VEGF的方式建立OA的動物模型。Ludin等[18]將小鼠分為VEGF組、生理鹽水組和對照組，分別將VEGF、生理鹽水注入小鼠膝關節內，對照組不進行任何注射。在不同時間點處死小鼠后提取膝關節進行組織學和免疫組織化學檢查，發現VEGF組關節內滑膜組織增生，軟骨鈣化增多，軟骨下骨硬化和關節軟骨退變等OA的典型病例改變，成功地建立了OA的動物模型。最近Shen等[19]將48只雄性SD大鼠分為VEGF注射組、生理鹽水注射組和對照組。其中VEGF注射組大鼠的顳下頜關節接受每周1次的50 μL VEGF關節內注射，連續4周。生理鹽水注射組以相同頻率注入生理鹽水，而對照組不進行任何處理。在不同時間點處死大鼠后提取其顳下頜關節進行組織學和免疫組織化學檢查，發現其中MMP-9、MMP-13和RANKL高表達，凋亡軟骨細胞數量以及VEGFR2陽性軟骨細胞數量顯著增多，同時觀察到關節軟骨下骨內破骨細胞數量增多以及骨吸收增多。關節注射VEGF成功建立OA動物模型的研究再次說明VEGF在OA發病中的重要作用，并提示VEGF可能通過激活其他信號通路引起PIC的釋放，進而導致軟骨退變和OA的發生。

3　多不飽和脂肪酸（PFUA）

PFUA是脂蛋白的主要成分，其主要包括Ω-6和Ω-3。花生四烯酸（AA）是一種常見的Ω-6，它可轉化為前列腺素、血栓素和白細胞三烯等花生烯酸類前炎癥因子，促進炎癥反應的發生。而Ω-3（十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸）可以通過抑制AA向前炎癥因子的轉化，促進抗炎癥因子的合成（如保護素和消散素），以及下調前炎癥因子基因的表達（通過與Ω-3受體GRP120結合）抑制炎癥反應的發生和促進炎癥的消退[20]。

理論上雖然Ω-3可以通過抑制炎癥反應來減緩OA的進展，但是它增加骨密度的生物學功能同時是OA的易感因素之一，因此Ω-3在OA發病中的作用存在爭議。Knott等[21]分別給予Dunkin-Hartley幾內亞豬（OA易感模型）和Bris?tol-2s豬（OA免疫模型）正常飲食（Ω-6∶Ω-3=22∶1）和富含Ω-3（Ω-6∶Ω-3=1.5∶1）的飲食10～30周，觀察關節軟骨和軟骨下骨的膠原蛋白、MMPs、堿性磷酸酶（ALP）、糖胺聚糖（GAG）和Ⅱ型膠原情況，發現Ω-3飲食可以降低Dunkin-Hartley幾內亞豬OA的發生率，增加GAG和Ⅱ型膠原的含量，并未增加各種PIC的表達，增大OA的患病風險。Huang 等[22]利用內側半月板切除術建立Fat-1轉基因鼠和其同系野生型小鼠的OA動物模型，而后通過氣相色譜分析、micro-CT、掃描電鏡和組織學檢查等方法研究內源性和外源性PFUA對哺乳動物軟骨細胞雷帕霉素復合體-1信號通路（mTORC1）的作用和自噬現象的影響，發現提高Ω-6/Ω-3比值可以通過抑制mTORC1通路功能，促進自噬，提高關節軟骨細胞的生存率來降低OA的發生率。但是Cai等[23]同樣以Fat-1轉基因鼠和其同系野生型小鼠為研究對象，發現降低循環內Ω-6/Ω-3比值并不能減少骨贅的形成、軟骨的降解和滑膜的增厚。但是該研究并沒有檢測關節周圍局部組織內的Ω-6/Ω-3比值，而且所用動物OA病變均處于早期，所以在一定程度上影響了結果的可信度。

雖然動物實驗在PFUA在骨性關節炎和滑膜炎發病中的作用存在一定爭議，但是臨床研究表明PFUA與OA密切相關。Baker等[24]在多個臨床醫學中心招募膝關節OA患者（Most研究），對472例OA患者的535個膝關節進行CE MRI檢查，對滑膜炎和關節軟骨形態進行評價，同時檢測血漿脂肪酸水平。研究結果發現血漿總Ω-3和特異性Ω-3水平與脛股關節軟骨退變和滑膜炎無關，而與髕股關節軟骨退變呈負相關。此外血漿Ω-6和AA水平與滑膜炎之間具有顯著相關性。上述研究提示循環內Ω-3和Ω-6水平可能與膝關節內特定部位（如髕股關節）的OA發病率有關，PFUA與這種解剖部位特異性OA發病率之間的關系尚需要進一步的研究。

4　警報素（S100　）

S100蛋白家族是一類低分子質量的（9～14 ku）細胞內鈣離子結合蛋白，參與細胞內關鍵信號通路的調節，如細胞骨架，細胞的遷移、黏附，以及宿主氧化防御反應等。S100蛋白家族已被證實具有重要的細胞外PIC作用和類炎癥因子作用。S100A8和S100A9是S100蛋白家族的重要成員，主要由中性粒細胞、多形核細胞和早期活化的巨噬細胞分泌。S100A8和S100A9在RA的發病過程中發揮重要作用，其在OA的發病中同樣扮演重要角色。

Zreiqat等[25]以內側半月板失穩技術建立C57BL6小鼠的膝關節OA模型，然后提取關節軟骨細胞。體外培養軟骨細胞分別加入正常培養基、S100A8、S100A9和兩者復合體，然后對多種促炎癥因子進行檢測。結果顯示在早期OA軟骨細胞中S100A8和S100A9高表達，而在終末期OA軟骨細胞中并未見到兩者的高表達。S100A8和S100A9均可顯著上調軟骨細胞ADAMTS-1、4、5，MMP-1、3、13的基因表達，Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的mRNA表達顯著下降，而S100A8/ S100A9復合體對軟骨細胞并無顯著影響。該研究提示S100A8和S100A9可能與OA的早期發病相關，而在終末期OA的進展中作用不大，同時表明S100A8/S100A9復合體對軟骨細胞PIC的表達并無顯著作用。van Lent等[26]用膠原酶誘導法建立小鼠膝關節OA動物模型，觀察到顯著的滑膜炎癥和關節軟骨的破壞。同時發現IL-1β高表達僅發生在OA早期，而S100A8和S100A9表達升高持續時間較長。在S100A9基因敲除的OA小鼠中，滑膜炎和關節軟骨的破壞均顯著低于對照組OA小鼠（62%和73%）。他們同時對OA患者的關節液、滑膜和血液進行檢測，發現S100A8和S100A9 在mRNA和蛋白水平的高表達，并且這種高表達與滑膜襯里層增厚和關節的破壞程度密切相關。該研究從動物和臨床兩方面證實S100A8和S100A9在引起滑膜炎和關節軟骨破壞方面具有重要作用，與OA的發病關系密切[26]。除了對滑膜和關節軟骨的不利影響外，S100A8/S100A9還參與OA另一典型的病理改變——關節周緣的骨贅形成。Schelbergen 等[27]利用膠原酶誘導法建立S100A9基因敲除小鼠的OA模型，并對關節周緣骨贅大小進行評估。研究發現S100A8/ S100A9可增強滑膜炎癥反應，加速關節周緣骨贅形成，提示S100A8/S100A9可以用來預測早期癥狀性OA關節周緣骨贅的進展情況[27]。上述研究顯示S100A8和S100A9可通過影響滑膜、關節軟骨和關節周緣骨贅等多種方式促進OA的進展。

隨著研究的深入，S100A8/S100A9影響OA病情進展的分子機制也得到進一步揭示。Schelbergen等[28]研究表明在OA患者關節中，S100A8/S100A9可與Toll樣受體-4(TLR-4)結合，從mRNA和蛋白水平促進OA患者軟骨細胞產生多種PIC，如IL-6、IL-8、MCP-1、IL-1β和MMP系列（MMP-1、3、9 和13）等，加速軟骨基質分解，抑制膠原的合成，從而加速OA的進展。van den Bosch等[29]利用S100A9基因敲除小鼠建立OA模型，將S100A8向關節腔注射，檢測巨噬細胞和成纖維細胞中Wnts通路表達情況。然后對經典Wnts通路進行抑制，研究S100A8是否通過Wnt通路發揮其生物學功能。結果顯示S100A8可激活Wnt通路，其部分生物學功能的實現需要通過激活Wnt通路來實現。鑒于S100A8/ S100A9在OA發病中的重要作用，已有學者嘗試使用它們的抑制劑對OA進行治療。Schelbergen等[30]建立兩種OA動物模型，關節內注射S100A9抑制劑，然后利用組織學染色分別對滑膜厚度、關節周緣骨贅大小和軟骨損壞程度進行評估，研究抑制S100A9對OA進展的影響。結果顯示抑制S100A9功能可以通過減輕滑膜炎癥，減少骨贅形成并減輕軟骨破壞來延緩“滑膜高反應性”OA的進展[30]。

5　總結

綜上所述，PIC在OA的發生和進展中具有重要作用，其有望成為OA治療的新靶點和OA診斷、預后判斷的新的生物標志物。然而OA中PIC介導的炎癥反應存在復雜的網絡調控機制，一種PIC常常可影響多條信號通路的功能，產生復雜的生物學效應。因此明確各種PIC與OA的關系及其背后的分子機制將是未來研究的熱點和難點。

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（2015-12-07收稿2016-01-07修回）

（本文編輯魏杰）

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牛銘鋼王平王嵐王林王捷王磊王廣舜王世民王玉亮

王西墨王邦茂王志強王國林王寶利王建華王建國王賀勝王晨虹

車雅敏鄧樹才叢洪良馮世慶盧成志盧彥昌田鳳石田德潤石繼紅

龍剛劉寅劉斌劉暌劉光陵劉克強劉建實劉建恒劉曉程

劉德敏呂文光呂國義孫大強孫豐源孫麗瑩孫志明孫保存孫根義

孫躍民鞏路曲芃芃朱思偉朱志軍朱鐵虹祁偉祁吉齊新

湯乃軍余劍波佟仲生冷希崗吳琦宋力宋芷珩張俊張遜

張穎張賽張瑾張云山張云亭張吉翔張慶瑜張宏艷張志廣

張連云張建寧張勉之張哲成張理濤張碧麗張秀軍李光李強

李強(女)李彤李小東李廣平李月川李長義李玉明李玉明李志軍

杜智何詢楊卓楊潔楊云華楊仁池楊文秀楊建立沈軍

沈彬沈中陽邱明才陸偉陳松陳敘陳春有陳莉明周冰

周孝思周清華屈成娟（Finland）孟慶義龐華龐雁林珊林鵬

范玉鈴范玉強鄭少雄胡堅胡明秋鐘殿勝夏天夏群夏時海

郝峻巍侯世科姚朱華徐寶山徐勇徐磊栗力殷愷秦英智

崔華雷曹武奎梁東春黃樂黃楹黃燦亮黃國偉彭林彭誠

程津新韓濤詹江華潘澄顏華薛玉良魏健魏民新魏路清

Jean-Charles Le Huec（France）Jean DESTANDAU（France）

武警后勤學院； 天津市第一中心醫院

Research progress of the association between pro-inflammatory cytokines and osteoarthritis

LI Bing, LIU Jun , XIAO Yu, BU Yanmin, XING Dan
Joint Department, Tianjin Hospital, Tianjin 300211, China
Corresponding Author E-mail:braveman1982@163.com

Abstract:Osteoarthritis (OA) is the main reason of joint pain and dysfunction in the elderly in China, and its incidence is increasing year by year. In addition to the joint peripheral osteophyte formation and degeneration of articular cartilage, in?flammation, as one of the dominant pathological changes in OA, is causing more and more attention. Pro-inflammatory cyto?kines (PIC) are important mediators of inflammation. The increased level of PIC in OA can lead to systemic and local inflam?mation, results in further destruction of many kinds of tissues in joint (such as cartilage), and accelerates the development of OA. Besides, the severity of inflammation is closely related to the clinical symptoms of OA. Therefore, it is important to un?derstand the role of PIC in the pathogenesis of OA. From the perspective of the relationship between pro-inflammatory fac?tors and OA and the molecular mechanism, this article reviews the research progress in this field, which provides new con?cepts for diagnose and treatment of OA.

Key words:osteoarthritis; leptin; vascular endothelial growth factors; polyunsaturated alkamides; S100 proteins; re?view; pro-inflammatory cytokinesre

中圖分類號：R684.3

文獻標志碼：A

DOI：10.11958/20150380

基金項目：國家自然科學基金資助項目（81501919）；中國博士后基金面上資助項目（2012M520584）

作者簡介：李冰（1982），男，主治醫師，博士，主要從事骨性關節炎診治方面研究

通訊作者E-mail：braveman1982@163.com