與血脂指南有關的若干脂質新理念

戴閨柱華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院心血管病研究所

與血脂指南有關的若干脂質新理念

戴閨柱
華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院心血管病研究所

2013年以來，國際動脈粥樣硬化學會（IAS）、美國心臟病學學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）、美國脂質學會（N L A）、中國膽固醇教育計劃（CCEP）等陸續發表了血脂指南和建議。各指南有共同點，也有分歧和爭議。重要的是，由于脂質代謝研究的進展，各指南均更新了有關理念。其中，以NLA指南介紹的最為完整、確切和實用。

一致的核心理念

各指南均有一致的核心理念。最關鍵的有以下兩點：（1）減少動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）的風險，包括冠心病、卒中、動脈粥樣硬化性血管病，是全球死亡的首要病因。（2）降低致動脈粥樣硬化性膽固醇，特別突出膽固醇，即所有含載脂蛋白（Apo）B脂蛋白的膽固醇：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）。降低致動脈粥樣硬化性膽固醇與降低ASCVD的風險呈正比。

IAS特別強調點

1.LDL-C是唯一的能獨立致ASCVD的脂蛋白，代表＞75%致ASCVD的脂蛋白。其他危險因素均不能獨立致病，包括吸煙、高血壓、低HDL-C、糖尿病，僅能促進、加重ASCVD。因而，降低LDL-C是重中之重，必須終生干預。

2.富含甘油三酯（TG）脂蛋白殘粒，如極低密度脂蛋白（VLDL）殘粒膽固醇，特別是當伴有高甘油三酯血癥時，但致動脈粥樣硬化的是膽固醇，而不是TG。

3.乳糜粒顯然不致動脈粥樣硬化，但乳糜粒殘粒可能致動脈粥樣硬化，這也與殘粒中的膽固醇有關。

剩余心血管風險

近年來，有研究表明，應用80mg阿托伐他汀，LDL-C已達標，同時控制其他傳統危險因子后，仍有約50%的心血管事件發生。另外，CTT試驗對14個他汀的臨床試驗共90056例進行薈萃分析顯示，5年后LDL-C每降低1mmol/L，復合終點（心肌梗死、冠狀動脈疾病死亡、冠狀動脈血運重建）僅降低20%。因而，如何控制剩余心血管風險是近幾年的熱點。其中，在脂質方面，非HDL-C及低HDL-C最受關注。

非HDL-C的重要性

非HDL-C為總膽固醇（TC）與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的差值，包括LDL-C、VLDL-C、脂蛋白（a）、中間密度脂蛋白膽固醇，即所有含ApoB的脂蛋白。

2011年，AHA發表了"TG與心血管疾病的科學聲明"，指出TG水平是否與心血管病事件獨立相關這一爭議自1980年持續至今。一項納入了68項前瞻性研究（302430例患者）的薈萃分析顯示，校正年齡、性別后，TG水平與心血管病及缺血性卒中呈現強的、逐級的相關性，但校正標準危險因子、HDL-C、非HDL-C后，這一相關性就不再有統計學意義，但與非HDL-C、低HDL-C仍顯著相關。

2006年發表的Framingham隊列和后代研究，共入選5794例（男2693例，女3101例）。結果表明，VLDL-C是冠心病危險的獨立預測因子，而非HDL-C對冠心病危險的預測性更優于LDL-C，不論是在全體人群或TG＜2.26mmol/L及TG≥2.26mmol/L亞組，這是因為非HDL-C包括了LDL-C和VLDL-C。

我國Ren等于2010年發表了中國多省、隨訪15年的隊列研究（CMCS），共入選了30378人。結果表明：VLDL-C與冠心病危險顯著相關；當同時伴有LDL-C升高和其他冠心病危險因素時，冠心病危險則進一步增加。當VLDL-C達0.52mmol/L（20mg/dl）時，冠心病危險即已顯著增加。當75%參與者的VLDL-C達0.78mmol/L（30mg/dl）時，他們的LDL-C還在正常范圍［＜3.38mmol/L（130mg/dl）］。VLDL-C、LDL-C對冠心病危險的參與貢獻比分別為17.3%和15.7%，以VLDL-C較高。

目前認為TG水平可代表LDL-C，亦代表致動脈粥樣硬化性富含膽固醇的脂蛋白水平。但TG水平不能代表致動脈粥樣硬化性富含TG的脂蛋白，而VLDL殘粒膽固醇代表致動脈粥樣硬化性脂蛋白。必須再次強調致動脈粥樣硬化的是膽固醇，而不是TG。

高甘油三酯血癥與脂質交換

非HDL-C（主要為VLDL殘粒膽固醇）為何如此重要，這與脂質代謝中的脂質交換有關。正常時，血液內各類脂蛋白通過膽固醇酯轉移蛋白（CETP）進行脂質交換，亦即富含TG的VLDL、乳糜微粒（CM）脂蛋白將其中的TG轉運至富含膽固醇的脂蛋白LDL、HDL，而后者則將其中的膽固醇轉運至VLDL、CM脂蛋白。各類脂蛋白在血液中運行時，其所含的TG不斷地被脂蛋白脂肪酶（LPL）水解，最后形成：（1）富含膽固醇酯（CE）的VLDL殘粒，其具有較強的致動脈粥樣硬化作用；（2）膽固醇酯含量少的小而密的LDL，也具有較強的致動脈粥樣硬化作用，但因測定方法繁復，不易推廣，有效控制非HDL-C即可；（3）膽固醇酯含量少的HDL3，也與動脈粥樣硬化風險顯著相關。

非HDL-C中還包括了脂蛋白（a）。IAS指南認為目前尚缺乏降低脂蛋白（a）的有效藥物，僅煙酸有微弱作用，因而不推薦這一參數。

通過脂質交換后的VLDL殘粒和LDL最后均被肝臟LDL受體吞噬，其中膽固醇被降解成膽汁酸，排泄到腸道。因而，通過CETP的脂質交換實質上是膽固醇逆轉運的一部分。

當有高甘油三酯血癥時，脂質交換加強，導致非HDL-C（主要是VLDL殘粒膽固醇）增加。所以，當TG升高時，致動脈粥樣硬化的不是TG本身，而是膽固醇。

降脂治療的靶目標：致動脈粥樣硬化性膽固醇

目前的指南，特別是NLA指南明確指出，治療的主要目標應是致動脈粥樣硬化性膽固醇即非HDL-C 和LDL-C，前者的預測性更強，且測定簡便，不必空腹，已在全球廣泛應用。TG本身不必作為降脂治療的靶目標，重點控制非HDL-C，更能簡化高甘油三酯血癥的治療。

可根據T G水平分級，以控制非H D L-C為治療目標：（1）邊緣性高甘油三酯血癥（T G 1.70～2.25mmol/L），VLDL-C的含量并不增加，應以降低LDL-C為唯一的治療目標。（2）高甘油三酯血癥（TG 2.26～5.64mmol/L），絕大多數膽固醇包含于較小的VLDL殘粒中，應同時控制非HDL-C 和LDL-C。治療藥物首選他汀類，必要時加用貝特類。（3）極高甘油三酯血癥（TG≥5.65mmol/L），主要危險為急性胰腺炎，應首先控制TG，然后再降LDL-C，可用貝特類。應注意排除繼發性高甘油三酯血癥，特別是雌激素、腎上腺皮質激素類的應用。

根據中國國情，必須建立LDL-C、非HDL-C的目標水平，根據不同危險分層，確立不同的目標水平。非HDL-C的目標值是LDL-C的目標值+0.78mmol/L。

JACC 2009的薈萃分析觀察了降低非HDL-C與降低心血管風險的相關性。共入選14項他汀試驗（n =100827），7項貝特類試驗（n=21647）和6項煙酸與他汀聯合應用試驗（n=4445）。結果顯示，非HDL-C和LDL-C一樣，是預防冠心病的重要靶目標。而對降低冠心病風險，他汀和貝特類相似。煙酸類由于樣本量不足，未能得出結論。

治療靶目標：ApoB

載脂蛋白的功能之一是識別受體。含ApoB的脂蛋白可識別肝臟的LDL受體，而被吞入肝臟內。這些含ApoB的脂蛋白內的膽固醇在肝內被降解成為膽汁酸，排泄到腸道，參與腸肝循環。這是膽固醇在體內唯一的排泄途徑。非HDL-C（均含ApoB）經肝表面的LDL受體進入肝臟，參與膽固醇的逆轉運。

NLA指南認為，ApoB作為可選的、第2位的治療目標，其對ASCVD的預測性較LDL-C更強，但不一定優于非HDL-C。某些患者LDL-C和非HDL-C雖已達標，但ApoB仍然升高，這可能與剩余心血管風險有關。一級預防和二級預防Apo-B的目標值分別為＜0.9g/L和＜0.8g/L。

HDL和HDL-C

流行病學研究已有足夠的證據表明，低HDL-C血癥與ASCVD風險強相關。TNT研究的結果顯示，即使LDL-C達標（＜1.82mmol/L），低HDL-C仍提高5年心血管疾病的風險。NHANESⅢ調查，1/3美國成人HDL-C低，冠心病患者HDL-C低者達50%，因而前幾年引發了研究HDL-C的高潮，包括：（1）HDL抗動脈粥樣硬化機制的研究，重點是對血管壁的作用和HDL與膽固醇逆轉運；（2）功能紊亂的HDL的發現；（3）升高HDL-C藥物的研究。以下的新理念最值得關注。

HDL和HDL-C并非同義語

HDL是指負責膽固醇逆轉運的脂蛋白，HDL-C僅指包含在HDL脂蛋白中膽固醇的含量。而HDL-C水平的高低，并不能反映HDL逆轉運膽固醇的功能。

正常和功能紊亂的HDL

1.正常HDL具有兩大功能：（1）促進膽固醇逆轉運 CE從細胞（泡沫細胞）外流并轉運至肝臟。（2）調節炎癥：抗炎作用。還有與此相關的抗氧化、抗凋亡、抗血栓形成、抗感染作用等。

2.功能紊亂的HDL：全身性炎癥時（包括動脈粥樣硬化），HDL從抗炎變為促炎即功能紊亂的HDL，同時喪失膽固醇逆轉運功能。

HDL代謝與膽固醇逆轉運

巨噬細胞和外周細胞內的CE經卵磷脂膽固醇脂酰基轉移酶（LCAT）轉變成游離膽固醇（FC）至細胞表面，然后通過ABC-A1和ABC-G1載體，分別進入新生的和成熟的HDL；FC再經LCAT轉變成CE，進入細胞內。成熟HDL中的CE最后通過肝臟表面的SR-B1受體進入肝臟內，完成了膽固醇的逆轉運。

另一部分HDL中的CE在脂質交換時，交給了VLDL。后者和LDL一起被肝臟表面的LDL受體所吞噬。這也是膽固醇逆轉運的一部分。膽固醇在肝內被降解成為膽汁酸，排泄到腸道，參與腸肝循環，這是膽固醇在體內唯一的排泄途徑。近年來特別強調巨噬細胞內膽固醇逆轉運的重要性，因其與動脈粥樣硬化斑塊的穩定和消退密切相關。而HDL的抗炎作用與膽固醇逆轉運的功能密切相關，但與HDL-C水平無關。近年來，有應用HDL炎癥指數等來判斷HDL功能的報道。有報道，27例血管造影確診的冠心病患者及31名配對者，血脂正常，HDL-C無差別。二者的HDL在一定量LDL存在下，加入培養的人血管壁細胞中，結果表明冠心病者的HDL增強單核細胞趨化活性，即促炎作用。

升高HDL-C是否作為治療目標

其爭議在于HDL-C升高不等于HDL功能的改善。CETP抑制劑臨床試驗結果表明：HDL-C升高不伴有心血管事件的降低。抑制CETP對人和動物的影響不一。喂食高膽固醇的兔子，給予CETP抑制劑后，主動脈內膽固醇下降70%，動脈粥樣硬化停止發展并消退。而大鼠缺乏CETP活性，結果很混雜。人類CETP活性與心血管事件的關系報道不一致。2009年前瞻性的Framingham調查表明，CETP活性低的人群較之CETP活性高者，心血管危險性反增高。CETP抑制劑的臨床試驗結果均為陰性，可能原因有：（1）藥物不良反應；（2）HDL-C升高不伴有HDL功能的改善；（3）抑制脂質交換，從而干擾了膽固醇逆轉運。

他汀類試驗表明：HDL-C升高伴有心血管事件的降低和斑塊消退。有證據表明，他汀升高HDL-C后，HDL的功能亦有改善。ASTEROID試驗的事后分析，只有HDL升高＞7.5%者方可看到斑塊消退，可證明HDL的作用是主要的。

HDL-C不作為治療目標，是各個指南一致的意見。然而HDL-C水平是很重要的評估ASCVD風險的指標。

降低膽固醇的治療

NLA指南強調動脈粥樣硬化常發生于生命早期，可經過數十年的發展，才發生致命的ASCVD事件，因此必須盡早干預。改變生活方式是治療的基礎。各個指南一致推薦藥物治療首選他汀類。他汀類抑制肝內膽固醇合成，反饋性地增加肝表面的LDL受體，從而降低血膽固醇，故作用最強。且大量資料已證實其高度有效性和安全性。其他調脂藥物僅作為不能耐受他汀類藥物時的替代，或單用他汀類藥物后非HDL-C和LDL-C不能達標時的聯合治療。根據"6%法則"，宜應用強效他汀。不建議用大劑量他汀，因劑量翻倍，療效只增加6%，而不良反應卻隨之增加。所以應選擇初始劑量即有強效的他汀（如瑞舒伐他汀和阿托伐他汀），從中等劑量開始。必須強調：強效他汀不等于大劑量他汀。我國專家一致認為我國患者不適于應用大劑量他汀。

上述理念，臨床醫師均須掌握。特別是以下關鍵幾點：

1.核心理念是降低ASCVD風險，降低致動脈粥樣硬化性膽固醇即LDL-C和非HDL-C。特別強調膽固醇。LDL-C是唯一的能獨立致ASCVD的脂蛋白，其他危險因素均不能。因而，降低LDL-C是重中之重，必須終生降低。

2.降膽固醇的主要治療目標是L D L-C和非HDL-C。高甘油三酯血癥時，致動脈粥樣硬化的是VLDL殘粒膽固醇，不是TG。故TG本身不必作為治療目標，只需控制非HDL-C。如TG＞5.65mmol/L，主要危險是急性胰腺炎，應先降低TG。

3.關于HDL的新理念：（1）HDL和HDL-C并非同義語。HDL是指負責膽固醇逆轉運的脂蛋白，HDL-C僅是指包含在HDL脂蛋白中膽固醇的含量。（2）正常和功能紊亂的HDL。正常HDL具有兩大功能，即促進膽固醇逆轉運和調節炎癥—抗炎作用。功能紊亂的HDL：全身性炎癥時（包括動脈粥樣硬化），HDL從抗炎變為促炎即功能紊亂的HDL，同時喪失膽固醇逆轉運功能。而HDL的抗炎作用與膽固醇逆轉運的功能密切相關，但與HDL-C水平無關。（3）HDL-C雖是ASCVD風險的重要預測因子，但現有證據顯示HDL-C升高并不伴有HDL功能的改善，各國指南均不推薦其作為治療目標。

（原文刊登于《中華心血管病雜志》 徐赫男 編輯）

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.03.005