從2015ADA/EASD立場聲明看“以患者為中心”的糖尿病血糖管理

蘇杭 周健 賈偉平上海交通大學附屬第六人民醫院內分泌代謝科/上海市糖尿病臨床醫學中心/上海市糖尿病重點實驗室/上海市糖尿病研究所

從2015ADA/EASD立場聲明看“以患者為中心”的糖尿病血糖管理

蘇杭 周健 賈偉平
上海交通大學附屬第六人民醫院內分泌代謝科/上海市糖尿病臨床醫學中心/上海市糖尿病重點實驗室/上海市糖尿病研究所

【編者按】2015年，美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究學會（EASD）再次發布了聯合聲明，對2012年版的《2型糖尿病患者高血糖管理聯合聲明》進行了更新。本期臨床指南欄目的第一篇文章就讓我們在賈偉平教授等人的帶領下去宏觀地了解一下該聲明相較于上一版做了哪些改變，第二篇文章則由葉山東教授就該聲明的藥物使用尤其是胰島素治療進行深入解讀。說明：內容轉自《中國醫學前沿雜志（電子版）》，但對其中的部分文字做了編輯。

美國糖尿病協會（ADA）和歐洲糖尿病研究學會（EASD）關于《2型糖尿病患者高血糖管理：以患者為中心的治療立場聲明》（以下簡稱本聲明）更新和完善了2012版《2型糖尿病患者高血糖管理立場聲明》，繼續強調對2型糖尿病患者高血糖進行個體化治療，全文涉及由控制目標到干預措施等五大方面內容，本文就每一方面的要點和更新內容進行解讀。

制訂個體化的血糖控制目標

良好的血糖控制作為2型糖尿病管理的基石，時至今日依然錯綜復雜，甚至在某些方面備受爭議。本聲明強調在血糖控制的同時，必須關注減少和治療其他心血管危險因素，如戒煙、養成良好的生活習慣、降壓、調脂、抗血小板治療等，使血糖控制目標在降低多種危險因素的框架內實現。一系列反映2型糖尿病心血管并發癥的大型臨床試驗，如控制糖尿病患者心血管風險行動（ACCORD）、糖尿病治療和血管保護行動—百普樂與達美康緩釋片對照評估研究（ADVANCE）、美國退伍軍人糖尿病試驗（VADT）等的結果表明，強化治療并不是對每位患者都有益處，故本聲明強調血糖控制目標應根據患者的自然病程、病情、伴發疾病、年齡和預期壽命、患者的實際需要、個人意愿及耐受性等因素制訂，綜合考量降糖的獲益與風險，而不是“一刀切”。

為減少糖尿病血管并發癥，大多數非妊娠成人2型糖尿病患者合理的糖化血紅蛋白（HbA1c）目標為＜7%。醫生可建議特定患者采用更嚴格的HbA1c目標（如＜6.5%），前提是在不引起嚴重低血糖或其他不良反應的情況下達到該目標。這部分患者是指糖尿病病程短、預期壽命長、無嚴重并發癥、治療積極性高、醫療資源佳的患者。同樣，對于部分患者可適當放寬HbA1c目標（如＜8%），如有嚴重低血糖史、預期壽命有限、嚴重微血管或大血管并發癥、多種伴發疾病、糖尿病病程長、醫療資源差的患者。對于即便采取了糖尿病自我管理教育、適當血糖監測和聯用包括胰島素在內的多種降糖藥物但仍難以達標的患者，也應及時調整血糖控制目標。

本聲明和2012版聲明的不同之處在于將影響HbA1c控制的因素分為不易改變和可改變兩類。不易改變因素包括糖尿病病程、預期壽命、并發癥、降糖藥物的不良反應等；可改變因素包括患者治療的積極性和依從性、可獲得的醫療資源和社會的支持力度等，而通過加大財政投入、改善經濟水平、健全醫療保障體系以及建議患者接受反復的教育咨詢，可以有效改善上述影響因素，達到醫療決策的醫患共識。

在具體臨床實踐過程中，還需臨床醫師整合當前的臨床證據，充分考慮患者的個體差異。由于循證醫學主要依賴于臨床證據，在提供這些證據的臨床試驗中，患者經過了嚴格篩選，干預方案也是嚴格限定的。因此即使試驗證實了某些證據的存在，但相應的數據也只是顯示其總體情況，并未探討哪些治療方案對特定患者有效以及為什么有效。以患者為中心的治療是對患者偏好、需求和價值的尊重

和回應，應成為所有慢性病治療的總原則。基于治療方案的多樣性和治療結果的不確定性，這一原則在2型糖尿病治療過程中尤其需要注意，最終目的是考慮患者的真實生活環境，在經濟能力（個人和公共）可承受的范圍內，根據自身的生活方式和治療藥物的種類作出最后的治療決策。

選擇適宜的降糖藥物

與2012版聲明類似，本聲明具體討論了各種口服降糖藥物、胰島素、胰高血糖素樣肽-1（GLP-l）受體激動劑及二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑的臨床應用、療效和利弊。控制高血糖的目的是為了避免高血糖急性癥狀，避免長時間的血糖不穩定，防止、延緩糖尿病并發癥的出現，并且盡量不影響患者的生活質量。因此總的治療原則應為：所有治療均應結合降糖藥物的療效、不良反應、附加優點、費用、其他因素（如用藥劑量及頻次、所要求的血糖監測）等各方面綜合分析。血糖控制的預期值和所選擇的治療藥物均應在治療策略的合理性和患者的期望值之間尋求平衡，并與患者共同作出決策。

與2012版聲明相比，本聲明更新了一些新的降糖藥物的研究進展，本文總結如下。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑

作為近年來熱門的新型降糖藥物，SGLT2抑制劑通過選擇性地抑制腎臟近曲小管上皮細胞膜管腔側的SGLT2，阻止葡萄糖重吸收并排出過量的葡萄糖（可達80g/d），達到降低血糖的目的。有研究表明SGLT2抑制劑降低HbA1c約0.5%～1.0%，并且由于其使用不受胰島素影響，可用于糖尿病治療的任何階段，包括胰島功能嚴重受損時期。此外，SGLT2抑制劑還有減重（～2kg，且6～12個月保持穩定）、降壓（同時降低收縮壓和舒張壓，為2～4/1～2mmHg）的優點，在降低血尿酸水平和尿蛋白排泄率方面也表現出積極作用。SGLT2抑制劑可能增加尿路及生殖道感染率，并且在一些臨床試驗中觀察到其使血肌酐升高（可逆性）、尿鈣排泄量增加、低密度脂蛋白輕度升高（～5%，意義尚不明確），故在老年、使用利尿劑、血容量不足的患者中應謹慎使用。由于SGLT2抑制劑的療效與腎功能狀態關系密切，目前認為對于腎小球濾過率＜45～60ml/（min·1.73m2）的患者，該藥的療效降低。未來研究還需關注其療效隨時間的變化和對血管并發癥的改善作用及其心血管安全性。

噻唑烷二酮類（TZDs）藥物

和以往有所不同的是，本聲明指出，有新的證據表明TZDs藥物，尤其是吡格列酮導致膀胱癌的作用有限，吡格列酮目前已成為可仿制藥物，成本和費用大大降低。

TZDs藥物的不良反應包括體重增加、液體潴留可致水腫和心力衰竭以及骨折的風險增加。

腸促胰島素類藥物

腸促胰島素類藥物是目前的研究熱點。主要包括兩類藥物—注射用GLP-l受體激動劑和口服用DPP-4抑制劑。GLP-1受體激動劑可模擬內源性GLP-1的作用，以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素生成；DPP-4抑制劑可增加血液循環中活性GLP-l和GIP的濃度，主要作用于胰島素和胰高血糖素的分泌。本聲明首次明確了這兩種藥物的胰腺安全性（包括胰腺炎和胰腺腫瘤的風險）。目前處方提醒有胰腺炎病史者應慎用，但最近更多的大型臨床試驗表明用藥后胰腺疾病的發生率并無顯著變化。對于DPP-4抑制劑的心血管安全性目前尚無定論，近年來一項大型臨床試驗表明DPP-4抑制劑沙格列汀在長期看來對心血管事件并無額外的風險或收益，然而試驗組患者的心力衰竭住院率確有輕微升高（3.5% vs 2.8%，P= 0.007）。一些相關臨床試驗尚在進行中，本聲明建議有心力衰竭病史的患者應慎用DPP-4 抑制劑。

確定科學的降糖方案

初始藥物治療

在無禁忌證和可耐受的情況下，二甲雙胍被廣泛認為是首選的、性價比最高的一線用藥。應在確診時首選使用，尤其是對于生活方式干預后HbA1c仍不能達標的患者。由于二甲雙胍經腎臟排泄，本聲明重點討論了二甲雙胍在腎損傷患者中的使用。目前指南遵循的切點是：男性血清肌酐≥133μmol/L（≥1.5mg/d1）、女性血清肌酐≥124μmol/L（≥1.4mg/d1）禁用二甲雙胍。許多專家呼吁放寬這一指標以使更多穩定的輕中度慢性腎損傷患者可以使用二甲雙胍。有標準提出禁用二甲雙胍的切點應為估算腎小球濾過率（eGFR）＜30ml/（min·1.73m2），在eGFR＜45～60ml/ （min·1.73m2）時使用二甲雙胍應減量，并加強隨訪。

若患者不能使用二甲雙胍，則應考慮一種二線藥物，但患者腎功能不全時選擇受限，此時考慮低血糖風險，磺脲類藥物（特別是格列本脲）常不被使用，DPP-4抑制劑在相應的劑量調整后可能是一種較好的選擇。

2種或3種藥物聯合治療

如果單藥治療3個月后HbA1c仍未達標，則需加用另外一種口服藥物、GLP-l 受體激動劑或基礎胰島素（圖1）。本聲明在此處主要有兩點更新：①新增加了有關SGLT2抑制劑聯合用藥的推薦，以其目前所表現出的療效，SGLT2抑制劑被認為是一種合適的二、三線用藥，可與二甲雙胍或其他藥物聯合使用。但尚無充分證據推薦與GLP-1 受體激動劑聯合使用。② 2012版聲明指出初始二甲雙胍和二線藥物的聯合治療較序貫治療可使HbA1c更快達標，本聲明認為這一情況發生在HbA1c水平遠高于目標值（如HbA1c≥9%）、單獨用藥很難使血糖達標的患者中。

聯合注射治療

大多數患者不愿接受注射治療，但對于病程長、胰島功能差、聯合3 種口服降糖藥物治療仍然無法使HbA1c達標的患者，應考慮啟動基礎胰島素治療，并常與二甲雙胍聯合使用。其后若空腹血糖達標、但在治療后3～6個月HbA1c仍未達標者，可在基礎胰島素治療的基礎上，每天加用1～3次短效或速效胰島素類似物；另外一種更方便但靈活性稍差的選擇是在特定患者中使用預混胰島素，由中效胰島素和短效胰島素/速效胰島素類似物按一定比例組成，早餐前和晚餐前注射。而在過去的3年，已有研究表明GLP-1受體激動劑（包括短效和最新的周制劑）與餐時胰島素相比具有同等甚至略微更佳的治療效果，還可以降低體重，具有較低的低血糖發生風險。故在上述情況下，本聲明將建議更新為GLP-1受體激動劑和餐時胰島素都是應對這種狀況的合理治療選擇，且前者風險更小，并在肥胖和無法操作復雜胰島素注射的患者中顯得更為優越。對GLP-1受體激動劑反應不佳的患者，需采用“基礎—餐前”胰島素方案，即在基礎胰島素基礎上于三餐前追加短效胰島素或速效胰島素類似物。與2012版聲明相比，本聲明明確了各個胰島素方案的推薦劑量，并在包括餐前短效胰島素或速效胰島素類似物和預混胰島素在內的各個胰島素治療策略方面均有所更新（圖2）。

本聲明同時推薦了兩種途徑以減少胰島素用量，提高血糖管理水平。

（1）聯用新興的SGLT2抑制劑，在肥胖、胰島素抵抗明顯的患者中尤為適用；

（2）聯用TZDs類藥物，同樣可以減少胰島素用量并降低HbAlc水平，但其有體重增加、水腫和心力衰竭的不良反應，所以應用時應減量并注意監測。

另外，對于胰島素使用劑量很高的患者也可以選擇濃縮胰島素（常規劑量U-500），可以減少注射量，但需慎用，并向患者和藥劑師仔細講明給藥劑量。

對于所有的治療策略而言，治療耐受性和藥物不良反應均應成為醫師考慮的因素。重度低血糖危害甚大，輕度低血糖也會導致患者不適。某些患者不能耐受胃腸道反應，某些患者用藥后發生水腫，對于絕經期女性還應注意有無骨折的風險。醫療費用也是影響治療策略的關鍵因素，在資源有限的情況下應選擇更為廉價的藥物，避免過于復雜的方案帶來的沉重開銷。同時，不良反應和必要的監測所產生的費用也應考慮在內。復雜的降糖方案仍然無法使血糖很好地達標時，應及時調整控制目標或采取其他手段，如肥胖患者采取代謝性手術等。

營養咨詢和自我管理教育是貫穿于糖尿病病程各階段的重要內容，通過有效的咨詢和教育確保患者獲取相應的降糖方案以及安全監測信息，從而控制血糖水平。同時臨床醫師應警惕成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA），患者多通過檢測GAD65抗體而確診，臨床表現并不典型，其代謝改變類似1型糖尿病，疾病進展遠遠快于2型糖尿病。雖然短期內口服降糖藥物可以控制血糖水平，但最終將發展至胰島素治療，最好采用“基礎—餐前”方案或胰島素泵治療。

其他方面的考慮

與2012版聲明相同，本聲明繼續強調對2型糖尿病患者采取任何治療措施都要同時考慮影響疾病的其他控制因素，其中年齡是尤為重要的因素，此外還有常見的并發癥，如冠心病、心力衰竭、肝/腎功能異常、老年癡呆和高/低血糖風險（以及由此引發的更嚴重不良反應）等，體重、性別、種族、遺傳學差異等也都應納入決策的考慮范疇。另外，本聲明提到一些熱點問題也值得關注，如上文所述DPP-4抑制劑與心力衰竭的關系、SGLT2抑制劑與腎功能的關系等。本聲明再次重申費用是醫療決策中需要考慮的非常重要的因素，新藥往往帶來高昂的醫療費用，臨床醫師可能需要采用更為廉價的仿制藥來適應患者的經濟能力和個人意愿。

未來的研究方向

本聲明最后提及目前正在進行的多項臨床試驗將在未來1～3年內提供更多關于降糖治療對心血管疾病影響的數據，這些都將協助醫師進一步優化臨床決策。另外一項美國大型臨床對照試驗將于2020年后提供有關二甲雙胍單藥治療后多種藥物療效的長期比較數據，所以本聲明在未來幾年仍需進一步更新。

與2012版聲明最大的不同在于本聲明區分了影響HbA1c控制的因素、更新了備選的降糖治療藥物，細化了胰島素治療方案。本聲明的指令性成分更少，更為靈活，目的是促使醫師對2型糖尿病復雜的、進行性發展的本質的領會，增進醫師了解臨床決策中的藥物、患者和疾病因素所發揮的特定作用，深化醫師對年齡及并發癥對治療方案的制約性的認識。本聲明的核心思想是2型糖尿病以患者為中心進行治療，即提供一種“尊重患者，適宜患者個體偏好、需求和價值觀，確保患者利益，指導所有臨床決策”的診斷治療方法。

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.03.002