Beta腎上腺素受體介導的心肌細胞肥大分子機制及相關中藥研究進展*

王興業，高云航，牛子長，艾菊青，柴麗娟，毛浩萍

（1.天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津　300193；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津　300193）

Beta腎上腺素受體介導的心肌細胞肥大分子機制及相關中藥研究進展*

王興業1，高云航1，牛子長2，艾菊青1，柴麗娟1，毛浩萍1

（1.天津中醫藥大學中醫藥研究院，天津300193；2.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津300193）

心肌肥大主要是以心肌細胞面積增大及心肌細胞基因表達方面的改變為特征，是心肌細胞對外界生理或病理刺激的代償性適應變化。然而長期處于代償性肥大階段可能會使心肌細胞失代償、收縮功能紊亂而最終導致心衰的發生。β腎上腺素受體（βAR）是G蛋白偶聯受體（GPCR）超家族成員之一，對心臟功能調節起關鍵作用，其介導的信號通路參與了心肌細胞肥大過程。近年來，中藥對βAR介導的心肌細胞肥大調控的相關報道逐漸增多。因此，對βAR介導的信號通路在心肌肥大過程中的作用及中藥對相關信號通路的調節進行綜述，以期對后續研究提供參考。

β腎上腺素受體；心肌細胞；肥大；機制；中醫藥

心肌肥大是心肌細胞對外界刺激的應答反應，是許多心血管疾病的表現。目前，心肌肥大已被公認為是猝死、心力衰竭等心血管事件的獨立危險因素［1-2］。β腎上腺素受體（βAR）通過識別和選擇性地與兒茶酚胺類物質特異性結合，引起胞內信號轉導通路激活，從而導致包括心肌肥大在內的一系列生物反應。因此，研究βAR系統在心肌細胞肥大過程中的作用及機制成為了目前抗心肌細胞肥大研究的熱點之一。

1　βAR

βAR家族是GPCRs的成員之一，該家族結構保守，具有7個跨膜結構域，氮端位于胞外，碳端位于胞內。目前發現并克隆了3個βAR家族成員：β1AR，β2AR和β3AR。這3個成員65%～70%的氨基酸結構都相同［3］。其中，對β1AR和β2AR的研究最為多見。βAR均可被交感神經系統或CA激活。該受體可調控一系列的生命活動，包括心臟起搏、心肌收縮、血管和支氣管平滑肌的舒張以及糖和脂的代謝。大量研究顯示βAR參與了心肌肥大過程。臨床試驗表明交感神經過度激活可能是導致左心室肥大的關鍵因素，給予βAR阻滯劑如美托洛爾可能緩解肥大進程［4］。另外，長期給予βAR激動劑異丙腎上腺素（ISO）可導致心肌細胞肥大［5-8］。兒茶酚胺類物質長期刺激心臟β1AR和β2AR對心肌細胞命運的影響不同［9］：激動β1AR誘導心肌細胞肥大和凋亡，激動β2AR則保護細胞，促進細胞生存防止凋亡。隨著對βAR研究的深入，βAR介導的相關信號通路在心肌肥大過程中的作用也得到了廣泛研究。

2　βAR信號通路在心肌肥大中的作用

2.1MAPK信號通路βAR導致心肌肥大與ERK1/2信號通路密切相關。βAR通過激活Gs導致ERK1/2活化，誘導心肌肥大［10］。攜帶突變Thr188磷酸化位點的轉基因小鼠模型中MEM1在轉基因小鼠心臟過表達，可直接激活細胞外信號調節激酶，誘導轉基因小鼠心肌肥厚［11］。魯美麗等［12］以ISO誘導體外培養乳鼠心肌細胞肥大后發現ISO顯著增加心肌蛋白含量及心肌細胞體積，認為ISO誘導的心肌肥大和ERK信號通路激活有關。證實轉基因小鼠心肌肥大伴隨ERK1/2激活增多，而p38MAPK未見明顯變化［13］。

2.2G蛋白-AC-cAMP-PKA通路βAR活化后，與Gs偶聯，導致Gs的α亞基和βγ解離，釋放αs-GTP。從而激活腺苷酸環化酶（AC），使細胞內cAMP含量蓄積，進而激活蛋白激酶A（PKA）從而引起許多調節蛋白磷酸化。研究顯示抑制Gs-cAMP-PKA信號途徑可以阻斷βAR誘導的ERK激活，并同時抑制心肌細胞肥大，提示在心肌細胞中βAR可能通過Gs-cAMP-PKA信號途徑激活ERK從而引起心肌細胞肥大［14］。

2.3JAK-STAT3信號通路研究發現，βAR引起心肌細胞肥大與激活細胞核線粒體中STAT3、細胞膜穴樣凹陷caveline-3有關。Jeong等［15］發現兒茶酚胺誘導心肌肥大中，細胞核線粒體中STAT3、磷酸化的STAT3的表達上調，細胞膜中的caveoline-3穴樣凹陷表達減少。

2.4Ca2+信號通路研究認為［16］，在心肌肥大的發生、發展過程中，細胞內Ca2+的增加及鈣信號傳導途徑是導致心肌肥大的主要信號轉導通路之一。Muth等［17］發現通過增加L-型鈣離子通道的數量，使Ca2+內流增加，誘導心肌肥大。雖然βAR誘導的細胞內Ca2+增加的具體分子機制還不是很清楚，但目前認為βAR通過激活蛋白激酶A（PKA），磷酸化各種底物，從而增加鈣離子內流［18］。

2.5氧化應激信號通路劉艷麗等［19］發現ISO誘導的心肌肥厚大鼠心肌線粒體中ROS水平顯著上升，心肌組織NOX4表達顯著增加，而抗氧化劑通過抑制心肌線粒體ROS過度生成而發揮了改善ISO誘導的心肌肥厚的作用。

2.6NF-κB相關通路尹峰等［20］發現ISO誘導的心肌肥厚小鼠模型心肌NF-κB顯著激活。此外，有研究顯示NF-κB是心房利鈉因子表達升高的必要因素，是心臟重塑過程的重要標志物，參與了心肌肥大的過程［21］。

3　βAR相關的心肌肥大的中藥及成分研究

βAR過度激活在心肌肥大的過程中具有重要作用，近年來，隨著中醫藥的發展及基礎實驗研究的深入，對中藥調節心肌肥大的研究也逐漸增多。發現多種中藥具有抑制βAR激活引起的心肌細胞肥大作用。

3.1丹參丹參是一種廣泛用于心肌缺血，心肌梗死臨床治療的中藥。有報道顯示丹參顯著抑制ISO誘導的小鼠心肌肥厚，其作用機制可能與抑制轉化酶活性增加一氧化氮（NO）含量有關［22］。吳繼超等［23］通過制備異丙腎上腺素誘導原代乳鼠心肌細胞肥大模型，發現丹酚酸B能顯著下調心肌肥大基因ANP、BNP的表達，增強心肌細胞中超氧化物岐化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）的表達，其抗心肌肥大作用與下調心肌肥大信號通路JAK-STAT的蛋白表達。丹參酮ⅡA通過抑制鈣神經素通路發揮抑制心肌肥大作用［24］。有報道還發現丹參素可通過抑制ISO誘導的心肌細胞內氧化應激發揮抗心肌肥大作用［25］。

3.2三七在體研究顯示，三七總皂苷顯著抑制ISO所致的大鼠心肌肥厚，其作用機制可能與其增加心肌組織NO含量，抑制血管緊張素Ⅱ的產生［26］。三七總皂苷還可通過抑制TLR4/NF-κB信號通路抑制ISO引起的心肌細胞體積及總蛋白含量增加，同時降低心肌肥大基因ANP、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及TLR4蛋白的表達［27］。

3.3黃芪黃芪甲苷能改善ISO誘導的心肌肥大，通過降低心肌細胞肥大體積和細胞總蛋白含量，同時可降低細胞內鈣離子瞬間變化的幅度，其機制可能是通過降低［Ca2+］i，調節細胞內鈣穩態有關［28］。有報道發現黃芪中有效成分黃芪皂甙Ⅳ顯著抑制ISO誘導的心肌細胞肥大，其作用機制與抑制核因子-κB的入核有關［29］。黃芪多糖可通過調控過氧化體增殖物激活型受體γ共激活因子1α發揮改善ISO誘導的心肌肥厚，提高能量代謝的作用［30］。

3.4燈盞花燈盞花素可顯著降低大鼠心重指數和左心室重量，同時抑制左心室中膠原的產生，增強心肌組織中Na+，K+-ATPase和Ca2+-ATPase活性，改善心肌肥大［31］。

3.5白藜蘆醇通過增加心輸出量，增強心肌收縮力，降低心肌肥大指標ANP、BNP的表達，降低相應的心臟指數HMI及左心室指數LVMI，改善ISO引起的心肌肥厚，其作用機制未見提及［32］。

3.6葛根素研究發現葛根素具有顯著改善心功能、降低心臟指數、減小心肌細胞橫徑的作用，提示葛根素具有一定的抗ISO誘導的心肌肥厚作用［33］。進一步研究發現葛根素的抗心肌肥厚作用可能與其顯著抑制ISO誘導的細胞內鈣離子濃度增加，升高NO水平，抑制血管緊張素II的生成有關［34-35］。

3.7吳茱萸次堿吳茱萸次堿能降低左心室肥大指標（LVHI、LVW/RVW），改善血流動力學SBP、LVSP及LVEDP的指標，下調ANF，CaN mRNA表達，提示其作用可能與CaN/鈣調素信號通路有關［36］。

此外，穿心蓮內酯、小檗堿、醋柳黃酮、烏蘇里藜蘆生物堿等對心肌肥大都有一定的改善作用［37-40］。

4　總結

βAR介導肥大刺激的信號通路有多條，且各信號通路相互作用，相互協同、相互制約，其中MAPK信號通路在心肌細胞肥大進程中可能起關鍵作用，不僅因為多種肥大刺激均可活化MAPK級聯反應，而且MAPK還可活化與肥大基因相關的多種轉錄因子。通過對近年來的文獻進行綜述，發現雖然中藥對βAR激活誘導的心肌肥大的相關研究逐漸增多，但其調控βAR相關的肥大信號轉導具體機制仍有待于深入研究。此外中藥配伍抗心肌肥大機制的研究仍有待深入。因此，開展針對βAR途徑抗心肌肥大的現代中醫藥研究對了解中藥抗心肌肥大的規律、機制及中醫藥治療心肌肥大等心血管系統疾病有重要的指導意義。

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The molecular mechanisms of Beta-adrenoceptor signaling pathways in cardiac hypertrophy and the roles of Chinese herbal medicine in regulation of the related pathways

WANG Xing-ye1，GAO Yun-hang1，NIU Zi-chang2，AI Ju-qing1，CHAI Li-juan1，MAO Hao-ping1
（1．Institute of Traditional Chinese Medicine，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

Cardiac hypertrophy is characterized as increase in size and changes in gene expression of myocardial cells.It's a compensatory response to physiological or pathological stimulation.However，long lasting hypertrophy lead to myocardial cells decompensation which will finally result in heart failure.β-adrenergic receptor（β-AR）is a member of the G protein-coupled receptor（GPCR），which plays a key role in regulation of myocardial function.It involves in the pathways which can induce cardiac hypertrophy.In recent years，more and more studies have demonstrated that Chinese herb medicines regulated cardiac hypertrophy by β-AR pathways.So the present article reviewed the pathways involved in cardiac hypertrophy mediated by β-AR and the regulation of Chinese herb medicines on the related pathways.

β-adrenergic receptor；myocardial cells；hypertrophy；mechanisms；Chinese herb medicine

R285.5

A

1673-9043（2016）02-0141-04

10.11656/j.issn.1673-9043.2016.02.18

國家自然基金（81303247）；教育部高等學校博士學科點專項科研基金（20121210120009）。

王興業（1991-），女，碩士研究生，主要研究方向為中藥藥理學。

毛浩萍，E-mail：haoping_mao@126.com

（2015-11-17）