GLP-1受體激動劑的昨天、今天和明天

2016-02-11 03:57:09徐赫男

糖尿病天地(臨床) 2016年1期

徐赫男

GLP-1受體激動劑的昨天、今天和明天

徐赫男

【編者按】自從第一個GLP-1類藥物臨床應用以來，我們似乎看到了一個智能甚至說是萬能的“抗糖尿病”藥物，不論是基礎還是臨床領域，它都是這幾年的研究熱點之一。人們一方面在努力去更全面的認識GLP-1的作用機制，另一方面在積極探索GLP-1的臨床應用，這其中包括了適應證、安全性、劑型等多方面的探索。下面就讓我們去總結一下這兩年對GLP-1的研究進展。

doi：10.3969/j.issn.1672-7851.2016.01.001

關于GLP-1作用機制的探索

減少高糖誘導的β細胞凋亡

2015年發表在《天津醫藥》雜志的一項來自天津醫科大學代謝病醫院的研究探討了胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1）受體激動劑減少高糖誘導的β細胞凋亡作用的可能機制。研究指出，GLP-1受體激動劑能抑制糖尿病大鼠β細胞的凋亡，抑制NOX2來源的ROS產生可能是重要的潛在機制之一。［1］

抑制肝L02細胞脂性凋亡

2015年發表在《世界華人消化雜志》上的一項來自武漢市武昌醫院的研究探討了GLP-1對棕櫚酸（palmiticacid，PA）誘導的肝L02細胞脂性凋亡的影響及可能機制。研究指出，PA可誘導肝L02細胞脂性凋亡，此過程可能和JNK通路相關，GLP-1可能是通過抑制JNK信號通路來抑制肝L02細胞的脂性凋亡。［2］

對胰島氧化應激損傷的保護作用

2015年發表在《四川醫學》雜志上的一項來自資陽市第一人民醫院的研究探討了GLP-1抵抗氧化應激誘導的細胞凋亡的作用機制。該研究通過觀察GLP-1 對H2O2所致的胰島細胞氧化損傷的保護作用，發現GLP-1對H2O2所致的大鼠胰島氧化應激損傷具有一定的保護作用，其作用機制與增強Akt磷酸化及抑制凋亡信號分子活化相關。［3］

對人胰腺癌細胞的影響

由北京大學第三醫院洪天配領導的課題組利用人胰腺癌細胞系的體外實驗、人胰腺癌細胞系裸鼠種植瘤模型的體內實驗，結合人胰腺癌患者的臨床病理學分析，探討了GLP-1受體激活對人胰腺癌細胞生物學行為的直接作用及機制。結果顯示，在體外和體內實驗中，利拉魯肽可以抑制人胰腺癌細胞的生長，促進細胞凋亡，降低細胞的遷移和侵襲能力。胰腺癌患者的臨床病理學分析顯示，GLP-1受體表達陽性與胰腺癌的惡性程度降低相關，表現為腫瘤直徑更小、TNM分期更早、淋巴結轉移更少見、生存期更長。上述結果提示，在T2DM 患者中，GLP-1藥物治療對胰腺癌進展可能不存在有害的效應，甚至可能具有潛在的益處。［4，5］

對內臟脂肪及脂肪細胞因子的影響

既往多個研究顯示，GLP-1受體激動劑能顯著減輕體重，減小腰圍。艾塞那肽10μg治療18周可減小腰圍5.1cm，利拉魯肽1.2mg、1.8mg治療30周分別減小腰圍3.0cm、3.6cm。Daniel等在合并肥胖、肝脂肪變性的T2DM患者中應用艾塞那肽或利拉魯肽治療6個月，患者的肝內脂肪較基線平均減少42%。在2014年ADA年會上報告的來自南京大學醫學院附屬鼓樓醫院在未用藥糖尿病患者中的一項研究也顯示，艾塞那肽治療24周可以較基線減少68%的肝內脂肪，同時使內臟脂肪較基線減少36.7%，皮下脂肪減少17.2%。

已有研究發現，人體肝臟細胞存在GLP-1受體，GLP-1受體激動劑可以對肝細胞發揮直接作用：（1）GLP-1受體激動劑通過SIRT1/AMPK信號通路引起乙酰輔酶A 羥化酶失活并降低脂肪合成酶的表達，進而抑制脂肪合成，減少肝細胞內脂肪積聚，減輕肝細胞脂肪變性；（2）GLP-1能抑制肝細胞中促炎性/促纖維化因子的表達，減輕肝臟炎癥及纖維化。

影響大腦對食物的反應

在2015年美國糖尿病協會（ADA）科學年會上公布的一項來自荷蘭的研究闡述了GLP-1受體激動劑可改變大腦對食物的反應，這或許能夠降低患者對食物的渴望以及增加進食過程中的滿足感。

既往研究顯示，與身材較瘦人群相比，肥胖人群的大腦對食物相關的圖片反應更為強烈，并且在進食過程中獎賞反應會下降，這些因素可導致攝入食物過多。該研究顯示，GLP-1受體激動劑（艾塞那肽）可與GLP-1受體結合，發揮與內源性GLP-1一致的效應，即改變患者大腦對食物攝取的反應及降低食欲，從而使2型糖尿病患者的體重下降。

關于GLP-1治療人群的探索

IGT人群

2016年發表在《臨床內分泌代謝雜志》上的一項來自瑞典烏普薩拉大學的研究發現，肥胖且糖耐量受損的青少年相比于糖耐量正常或2型糖尿病肥胖人群，活性GLP-1和腸高血糖素水平更低。研究人員在文中指出，這一發現提示升高腸降血糖素和抑制胰高血糖素這種治療策略值得在肥胖的IGT人群中做進一步觀察。［6］

餐后高血糖人群

2015年發表在《臨床糖尿病》雜志上的一項來自美國科羅拉多大學的研究發現，GLP-1受體激動劑對依靠基礎胰島素治療的2型糖尿病患者的餐后血糖控制有益。［7］研究者在文中指出，基礎胰島素治療可改善空腹血糖（FPG），但對餐后血糖（PPG）作用不大，因此需要使用餐時胰島素、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑、胰島素促泌劑等來改善PPG，相較于DPP-4抑制劑，GLP-1受體激動劑在降低糖化血紅蛋白（HbA1c）上更有效且具有良好的安全性。當存在二甲雙胍禁忌時，GLP-1受體激動劑甚至可用于最初的單藥治療。不過，考慮到用于治療2型糖尿病的聯合方案選擇很多，醫生必須結合患者生活習慣及治療目標來選擇最佳的方案。

1型糖尿病人群

2015年發表在《Diabetes Care》雜志上的一項來自丹麥的研究顯示，血糖控制不佳的1型糖尿病患者在胰島素治療基礎上加用GLP-1受體激動劑并不會改善HbA1c。［8］但是，在這項研究中，受試者的胰島素劑量被不斷進行優化，這勢必會影響利拉魯肽對HbA1c的作用，研究者自己也認同這一問題。

心衰患者

心衰患者常存在不同程度的能量代謝障礙，前期研究提示應用利拉魯肽可能對收縮性心衰患者產生有益影響，推測與該藥能夠改善心肌能量代謝有關。此外，利拉魯肽還具有減輕體重等作用，可能也會對心衰患者有益。然而，2015年美國心臟協會（AHA）年會上公布的FIGHT研究結果顯示，GLP-1激動劑利拉魯肽不能減少收縮性心衰臨床終點事件發生率。該研究納入了300例因急性收縮性心衰（LVEF≤40%）住院治療后病情相對穩定的患者，隨機分為兩組，在常規治療基礎上分別給予利拉魯肽和安慰劑治療。主要終點包括全因死亡與因心衰住院等。隨訪180天后的結果顯示，利拉魯肽組盡管在體重和血糖控制方面優于安慰劑組，但在死亡率和因心衰住院率上并未表現出優勢。

在2015年ADA年會上公布的ELIXA研究中，另一個GLP-1受體激動劑Lixisenatide也沒有表現出能夠降低近期發生急性冠狀動脈綜合征的糖尿病患者的主要心血管終點事件發生率的作用。不過，這兩項研究都再次證實了GLP-1受體激動劑具有良好的心血管安全性。

低血糖風險高的患者

2015年在線發表在《Diabetes Care》上的一項來自瑞典的研究顯示，2型糖尿病患者在胰島素治療基礎上加用利西拉來（Lixisenatide）相較于安慰劑，不僅能更好地降低HbA1c，還能改善低血糖反調節反應。［9］研究者指出，當接受胰島素治療的2型糖尿病患者血糖達3.5mmol/L時，相比于安慰劑，利西拉來組的胰高血糖素和腎上腺素水平較低，而當血糖達到2.8mmol/L（重度低血糖）時，兩組的胰高血糖素和腎上腺素水平則差別不大。

糖尿病伴腎衰患者

2015年發表在《糖尿病護理》雜志上的一項名為LIRA-RENAL的研究探討了GLP-1受體激動劑在2型糖尿病伴中度腎損害患者中的應用。［10］在該研究中，2型糖尿病伴中度腎損害（估算腎小球濾過率［eGFR］30～59 mL/min/1.73m2）的患者在當前治療基礎上加用每日一次1.8 mg利拉魯肽或安慰劑，研究時間為26周。結果顯示，利拉魯肽組的腎臟功能無惡化，且HbA1c降低更明顯，同時體重出現下降，但胃腸道副作用更明顯，退出研究的比例也更高。目前，利拉魯肽已經被歐盟批準用于治療2型糖尿病伴中度腎損害的患者。

NASH患者

2016年發表在《肝病學雜志》上的一項研究顯示，GLP-1受體激動劑利拉魯肽可改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的體重指數（BMI）、低密度脂蛋白膽固醇等指標，而且可降低NASH患者的血清瘦素、脂聯素等水平及肝內脂肪增生。［11］進一步分析表明，利拉魯肽提高了肝臟對胰島素的敏感性。研究者認為，肝內脂肪細胞增生的降低支持GLP-1受體激動劑對原發性肝臟疾病的影響，該研究提示利拉魯肽可改善NASH患者發病機制中代謝器官的代謝紊亂、胰島素抵抗及脂毒性，有可能成為NASH治療藥物的新選擇。

肥胖患者

2015年發表在《新英格蘭醫學雜志》上的一項研究發現，GLP-1受體激動劑能夠幫助肥胖患者減輕體重。［12］該研究為隨機雙盲研究，納入了三千多名BMI≥30kg/m2或BMI≥30kg/m2且伴有高血脂或高血壓的患者（排除2型糖尿病），分別給予利拉魯肽3.0mg/天或安慰劑，同時均給予生活方式指導，結果顯示，利拉魯肽組的體重下降更明顯。

關于GLP-1受體激動劑的安全性

胰腺炎風險

2007年，因艾塞那肽上市后的不良反應監測報告了急性胰腺炎病例，美國食品藥物監督管理局（FDA）首次對GLP-1受體激動劑發布了安全警示。此后，美國和歐洲的藥監部門對上市的多個GLP-1受體激動劑，都非常重視胰腺炎風險的調查。2015年ADA年會上公布的最新數據顯示，Trulicity（度拉魯肽dulaglutide一周一次制劑）與作為對照的Victoza（利拉魯肽）均耐受性良好，無一例胰腺炎報告。最近一項納入了130多萬例患者（其中20多萬例患者接受腸促胰素［包括DPP-4抑制劑］治療）的分析中，共有5000多例患者發生急性胰腺炎，胰腺炎與腸促胰素治療相關性的預計比值比為1.03 （95%CI 0.87～1.20），提示沒有顯著相關性。由于缺乏 GLP-1受體激動劑對胰酶影響的相關數據，并且脂肪酶檢測方法不同，現有的多項頭對頭研究均無法區別不同GLP-1受體激動劑對胰腺炎的影響。

2型糖尿病個體中急性胰腺炎的發生率比一般人高2～3倍，腸促胰素治療（GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑）是否會進一步增加急性胰腺炎風險呢？目前來看，似乎可以消除這種擔憂了，但臨床治療中，啟用此類藥物之前，我們還是應當評估患者的胰腺炎風險。

胰腺癌風險

2013年，Butler等對20例腦死亡的T2DM患者胰腺標本進行分析，與其他降糖藥組相比，GLP-1治療組胰腺重量平均增加40%，胰腺外分泌細胞增殖比例增加，癌前病變發生頻率升高。作者據此認為，GLP-1藥物可能會誘發胰腺癌前病變的發生，增加胰腺癌風險。然而，該研究存在許多顯著缺陷，如樣本量太小、基線資料缺乏可比性等。

從胰腺導管增生和阻塞，到胰腺慢性低度炎癥，再到胰腺癌前病變，最終發生胰腺癌，是一個漫長過程，同時與遺傳易感性密切相關。此外，有關GLP-1受體激活對胰腺癌細胞增殖、凋亡、遷移等生物學行為的直接效應，目前也尚不清楚。

心血管風險

2015年ADA年會上發布了ELIXA研究（The Evaluationof Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome）結果，這是全球首個有關GLP-1類藥物心血管安全性的研究。該研究有49個國家參與、共納入6000多例2型糖尿病且新近發生過急性冠脈綜合征的患者，是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，而且其中約13%的受試者為亞洲患者。結果顯示，使用利司那肽（Lixisenatide）20μg/d約2年，心血管轉歸（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、不穩定心絞痛住院的復合終點）獲得中性結果，同時受試者的體重和血壓得到降低，白蛋白尿水平也得到降低，且不增加嚴重低血糖及嚴重不良反應的發生率，亞組分析還顯示上述結果不存在人種差異。該結果提示，利司那肽可安全地降低高心血管風險的2型糖尿病患者的血糖水平。

需要指出的是，相比于以往的研究，ELIXA 研究納入的患者本身可能就伴有增加心衰住院風險的合并癥，如心力衰竭、腎功能不全等，而結果顯示GLP-1受體激動劑治療并未增加心衰住院發生率。由此可見，GLP-1受體激動劑具有良好的心血管安全性。

關于GLP-1制劑類型的研發

近幾年，除了對GLP-1作用機制、有效性、安全性等方面的研究，人們還在積極研發新的GLP-1制劑。每周給藥一次的GLP-1受體激動劑長效制劑已經上市，近期鼻腔給藥制劑也進入人體研究階段。例如，2014年《糖尿病護理》雜志曾刊登了一項來自日本的研究，該研究將口服降糖藥控糖不佳的受試者分為GLP-1鼻腔噴劑組和安慰劑組，藥物于每餐前經鼻吸入。［13］結果顯示，GLP-1組的早相胰島素分泌得到恢復而胰高血糖素分泌受到抑制，糖化白蛋白水平顯著下降，而且沒有和經鼻吸入相關的明顯不良事件發生。研究者認為，GLP-1鼻內給藥可促進藥物快速吸收和利用，而且操作簡便，或許更易于被患者接受，但由于給藥頻率增加，也可能會導致依從性下降。

1丁敏，李春君，邢云芝，等. GLP-1Ra減少高糖誘導的β細胞凋亡作用機制探討.天津醫藥，2015，11： 1217-1221.

2王珣，王明林，魯新耀，等. GLP-1通過抑制肝L02細胞脂性凋亡的可能機制. 世界華人消化雜志，2015，1：16-21.

3李麗英，唐曉初，魏萊. GLP-1對大鼠胰島氧化應激損傷的保護作用及機制研究. 四川醫學，2015，1：25-28.

4魏蕊，楊進，洪天配，等. 利拉魯肽對人胰腺癌細胞增殖和凋亡的影響及可能機制.中華內分泌代謝雜志，2015，6：530-534.

5趙荷，洪天配. 胰高血糖素樣肽-1類藥物與胰腺安全性. 國際內分泌代謝雜志，2015，5：319-323.

6Manell H， Staaf J， Manukyan L， et al. Altered Plasma Levels of Glucagon，GLP-1 and Glicentin During OGTT in Adolescents With Obesity and Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab，2016，3：1181-1189.

7Hinnen DA. Therapeutic Options for the Management of Postprandial Glucose in Patients With Type 2 Diabetes on Basal Insulin. Clin Diabetes，2015，4：175-180.

8Frandsen CS， Dejgaard TF， Holst JJ， et al. Twelve-Week Treatment With Liraglutide As Add-On to Insulin in Normal-Weight Patients With Poorly Controlled Type 1 Diabetes： A Randomized， Placebo-Controlled， Double-Blinded Parallel Study. Diabetes Care，2015，12：2250-2257.

9Farngren J， Persson M， Ahrén B. Effect of the GLP-1 Receptor Agonist Lixisenatide on Counterregulatory Responses to Hypoglycemia in Subjects With Insulin-Treated Type 2 Diabetes. Diabetes Care，Epub ahead of print，2015 Nov 4.

10Davies MJ， Bain SC， Atkin SL， et al. Efficacy and Safety of Liraglutide Versus Placebo as Add-on to Glucose-Lowering Therapy in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment （LIRA-RENAL）： A Randomized Clinical Trial. Diabetes Care，Epub ahead of print，2015 Dec 17.

11Armstrong MJ， Hull D， Guo K， et al. Glucagon-like peptide 1 decreases lipotoxicity in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol，Epub ahead of print，2015 Sep 21.

12Pi-Sunyer X， Astrup A， Fujioka K， et al. A Randomized， Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med，2015，373（1）：11-22.

13Ueno H， Mizuta M， Shiiya T， et al. Exploratory trial of intranasal administration of glucagon-like peptide-1 in Japanese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care，2014，7：2024-2027.