門冬胰島素50的臨床應用

母義明蘇本利焦凱樸蓮善李青菊

門冬胰島素50的臨床應用

母義明1蘇本利2焦凱3樸蓮善4李青菊5

作者單位：1解放軍總醫院 2大連醫科大學附屬第二醫院 3第四軍醫大學附屬唐都醫院4延邊大學醫學院附屬醫院 5鄭州大學第二附屬醫院

doi：10.3969/j.issn.1672-7851.2016.01.009

糖尿病及其并發癥的高患病率，給居民造成嚴重的家庭和社會負擔，已經成為嚴重威脅公共衛生健康的社會問題。中華醫學會糖尿病學分會（CDS）組織的流行病學調查數據顯示，以口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）測定的空腹血糖（FPG） 和餐后2h血糖（2hPG）值為診斷標準，推測我國20歲以上人群糖尿病患病率約為9.7%。2013年發表的流行病學調查數據以糖化血紅蛋白（HbA1c） 水平＜7.0%為血糖控制標準，估測我國2型糖尿病（T2DM）總體患病率約11.6%，患病人數約1.139億人。

較胰島素敏感性下降程度，我國T2DM患者胰島β細胞功能減退更顯著，致使胰島素（尤其是早時相）分泌受損，因此更易出現餐后高血糖。流行病學調查也顯示，餐后血糖（PPG）升高是我國T2DM患者最常見的臨床表現。對于我國T2DM患者，應盡早糾正高血糖狀態、保護β細胞功能。在起始胰島素治療時，應兼顧空腹血糖和餐后血糖水平，同時應盡可能減少低血糖、體重增加等風險。與FPG相比，PPG水平與心血管（CV）事件風險和長期預后的關系更為密切，也更易被忽視。我國T2DM患者血糖達標率低，PPG控制情況也并不樂觀。

胰島素自1921年被發現以來，應用于臨床已近百年，一直是控制高血糖不可或缺的重要手段，從最初的動物源性胰島素到人胰島素以及近年被廣泛應用的胰島素類似物。盡管如此，我國T2DM患者在起始胰島素時仍存在治療不及時、患者依從性差和方案調整不合理等問題。門冬胰島素50是一種含有基礎胰島素和餐時胰島素成分的新型預混胰島素類似物制劑，同時兼顧空腹血糖和餐后血糖水平，更符合中國糖尿病人群的血糖特點。其進入中國臨床以來，逐漸被臨床醫生所熟悉和接受，應用不斷增加。本文匯總應用門冬胰島素50的臨床經驗和證據，以探討其進一步的臨床應用并提出針對性專家建議。

門冬胰島素50控制血糖有效、安全

門冬胰島素50由50%門冬胰島素和50%精蛋白門冬胰島素組成。藥效學和藥動學研究顯示，較人胰島素50R，門冬胰島素50達峰迅速，可緊鄰餐前、餐中或餐后馬上注射，簡化了用藥方案；作用峰值較人胰島素50R更高，對PPG控制更有效；速效胰島素部分峰作用消退更快，與中效胰島素作用時間重疊更少，減少了低血糖事件風險。針對我國和亞洲人群的臨床研究證據顯示，門冬胰島素50可有效促進血糖達標，并顯示出更好的用藥安全性和依從性。

日本一項多中心、隨機、開放、平行組研究納入81例既往行人胰島素30R（BHI30）、門冬胰島素30 （BIAsp30）或賴脯胰島素25 bid治療的T2DM患者，調整方案后，比較每日2次門冬胰島素50（BIAsp50）或人胰島素50R（BHI50）不聯用口服降糖藥的有效性和安全性。患者入組標準為：年齡≥20歲、HbA1c水平＜11.0%、體質指數（BMI）＜30.0kg/m2、能夠實施自我血糖監測（SMBG），每日進食3次主餐。隨訪16周結果顯示，兩組HbA1c水平控制相似，BIAsp50組患者早、晚餐后血糖均有降低趨勢，且患者夜間低血糖風險顯著降低達73%。

我國王繪等開展的一項隨機對照試驗納入50例口服降糖藥血糖控制不佳、既往未使用過胰島素的T2DM患者，隨機分為BIAsp50組和BHI50組，比較兩組聯用二甲雙胍的血糖達標情況和安全性。治療12周后，BIAsp50組HbA1c和2hPG較BHI50組下降更明顯（均P ＜0.05）；在降低FPG方面兩組無顯著差異（P＞0.05）。治療結束時BIAsp50組的胰島素日劑量較BHI50組更少（ 32U/d vs 39U/d， P＜0.05）。此外，兩組均無嚴重低血糖發生，但BIAsp50組低血糖發生率明顯低于BHI50組（均P＜0.05）。由此可見，作為起始胰島素方案，門冬胰島素50能更好地控制血糖，且低血糖風險更低、平均注射劑量更少。

2015年郭曉蕙等在中華醫學會內分泌學分會年會上報告了一項隨機、開放、2組、2階段交叉設計試驗，頭對頭比較了BIAsp50和BHI50聯用二甲雙胍的療效和安全性。結果發現，BIAsp50組2hPG增幅和夜間低血糖發生率均顯著低于BHI50組。因此提示，門冬胰島素50顯著改善餐后血糖控制且耐受性良好。

我國一項多中心、隨機、開放、平行組研究納入441例既往每日2次預混人胰島素（BHI30或BHI50）聯合二甲雙胍控制不佳的T2DM患者，給予門冬胰島素50強化方案治療16周后，HbA1c水平降低1.81%，65.3%的患者達到HbA1c＜7%的血糖控制目標，早餐后2hPG降幅顯著達2.97mmol/L，同時患者重度低血糖風險低。低血糖事件頻率和體重增加無統計學差異。該研究為門冬胰島素50在胰島素強化治療中的應用提供了證據。

綜上所述，門冬胰島素50提供了高配比的預混胰島素類似物選擇，可有效降低餐后血糖，且低血糖風險顯著降低，具有安全、簡便等特點。

門冬胰島素50適用人群

上述的臨床證據已明確門冬胰島素50的療效與安全性。根據臨床經驗和上述證據，推薦以下人群使用門冬胰島素50：

使用人胰島素50R血糖不達標或依從性差的患者

目前我國T2DM患者應用高預混胰島素總體比例較低，而在高預混方案中人胰島素50R的應用比例約占3/4。大劑量應用人胰島素不僅產生更高的峰值效應，而且短效胰島素成分降糖持續時間較長，與中效胰島素降糖效應產生疊加和累積效應，增加低血糖風險。此外，其餐前30min注射的給藥方法也給患者帶來不便，降低了患者依從性，而胰島素類似物門冬胰島素50克服了這一局限性。循證醫學證據顯示，由人胰島素50R轉為門冬胰島素50則增強了對餐后血糖的控制作用，且低血糖風險顯著降低，而餐前即刻注射則改善了患者的生活質量，提高了依從性。

需要起始胰島素治療且餐后血糖顯著升高的患者

對多種口服降糖藥治療血糖控制仍不理想者，需適時起始胰島素治療。HbA1c越接近正常值，PPG對整體血糖的貢獻度越大。因此，想要使血糖全面達標，需同時控制PPG和FPG水平。我國T2DM患者的β細胞功能減退更顯著，且膳食多以主食（碳水化合物）為主，致使PPG升高更為顯著。對于PPG顯著升高的患者，根據患者臨床情況，如餐后血糖控制不佳，可考慮起始含有更高比例餐時胰島素的門冬胰島素50治療，以使得患者血糖全面達標，且不增加低血糖風險。

使用基礎胰島素血糖不達標的患者

基礎胰島素是胰島素起始治療的常用方案之一。如使用基礎胰島素治療3個月后，FPG控制理想但HbA1c 或PPG不達標，應考慮調整胰島素治療方案。此時可以考慮調整為門冬胰島素50治療以使PPG盡快達標。

使用低預混胰島素血糖不達標的患者

低預混胰島素也是我國T2DM患者常用的胰島素起始方案之一，但一小部分患者使用低預混胰島素經充分優化調整后（每日2～3次滴定至最大劑量，且聯合口服降糖藥治療），PPG仍然高于目標值，伴或不伴有低血糖的發生。此時，這一部分患者可考慮給予含有更高比例餐時胰島素的門冬胰島素50治療。

接受強化胰島素治療后需調整方案的住院患者

住院時使用胰島素泵或基礎-餐時胰島素4針強化治療方案的T2DM患者，出院后堅持原治療方案難度較大、依從性不佳，不利于血糖長期平穩控制。針對這部分患者，如需加強對PPG水平的控制，門冬胰島素50方案是更為簡便的替換和出院帶藥方案。

特殊人群

我國老年T2DM患者的飲食中碳水化合物比例較高，造成PPG水平升高更顯著，但FPG水平可能不高，且老年患者對低血糖感知能力更差。因此，老年T2DM患者傾向于使用對PPG控制更有力且安全性更高的胰島素。

總的來說，在臨床中具有以下血糖特點的患者，門冬胰島素50也是治療選擇之一：血糖波動較大、PPG水平顯著升高；下一餐前易發生低血糖或夜間低血糖風險高；對餐時胰島素需求較大，但對基礎胰島素需求較低；對低血糖感知較差的患者。

門冬胰島素50的臨床應用指導意見

胰島素的劑量起始及調整至關重要。美國糖尿病協會（ADA）/歐洲糖尿病研究學會（EASD） 聯合聲明指出，胰島素是最有效的降糖藥物，通過調整到合適劑量后，可將任何水平的HbA1c降到或接近治療目標。《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》建議，根據患者的血糖監測情況個體化調整胰島素劑量。

基于既往研究證據和指南，門冬胰島素50臨床具體應用建議如下：

（1）起始門冬胰島素50方案的患者，建議每日2次，緊鄰早、晚餐前注射，必要時可以餐中或餐后即刻注射。劑量從0.2～0.4U/（kg·d）起始，早、晚餐按1～2：1比例分配，此后根據每日末梢血糖檢測結果，逐步調整門冬胰島素50用量。根據睡前及空腹血糖水平調整晚餐前用量，根據中餐及晚餐前血糖水平調整早餐前用量。FPG控制在4～6mmol/L，PPG＜10mmol/ L。

（2）應用其他胰島素方案血糖控制不佳者（包括人胰島素50R血糖控制不達標者；經基礎胰島素治療后，FPG已達標，但PPG仍顯著升高的患者）均可采用相同日劑量轉換為門冬胰島素50每日2次方案，日劑量按1：1分配于早、晚餐前。隨后根據血糖水平調整劑量，直至血糖達標。

（3）接受胰島素泵或基礎-餐時胰島素強化治療的住院患者，若出院后餐時胰島素劑量： 基礎胰島素劑量≥1：1，可調整為門冬胰島素50每日2次治療，劑量為原總劑量的70%～80%，按1～2：1分配于早、晚餐前。根據血糖水平酌情調整劑量，每次劑量調整1～4U，直至血糖達標。

（4）若每日2次門冬胰島素50方案劑量經充分優化后，午餐后血糖仍不達標者可加用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑等；或加用一次門冬胰島素50（4～6U）；或按早、晚餐前各占2/5，午餐前占1/5分配劑量，并根據末梢血糖檢測結果相應調整各餐前的劑量，直至血糖達標。

（5）聯用口服降糖藥方案。建議停用胰島素促泌劑；可聯合使用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑。加用二甲雙胍時須加測夜間2點血糖，并結合睡前血糖酌情適量增減門冬胰島素50劑量，每次調整劑量為1～4U。

結語

臨床實踐中應根據患者具體情況，制定個體化血糖控制目標，選擇適合的胰島素和劑量調整方案。PPG控制不佳的患者，可考慮選擇高預混的門冬胰島素50。對于既往口服降糖藥或人胰島素方案血糖控制不佳的T2DM患者，聯用或換用門冬胰島素50方案可有效促使HbA1c和PPG達標，且顯著減少低血糖風險并改善患者依從性。相信進一步的研究和實踐將為門冬胰島素50在我國T2DM患者個體化管理方案中的運用提供更有力的支持。