T淋巴細胞在OSAS促動脈粥樣硬化中作用的研究進展

咼恒娟，李蓮，陳寶元，曹潔

T淋巴細胞在OSAS促動脈粥樣硬化中作用的研究進展

咼恒娟，李蓮，陳寶元，曹潔△

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是促進動脈粥樣硬化的獨立危險因素，OSAS可誘導系統炎癥、氧化應激及血管內皮細胞的功能障礙等，進而導致動脈粥樣硬化的發生與進展。氧化應激和系統炎癥能夠激活T淋巴細胞，增加淋巴細胞對血管內皮細胞的毒性，加速炎癥/免疫反應，參與動脈粥樣硬化的進展。免疫系統的激活是炎癥/免疫反應導致動脈粥樣硬化的早期步驟，本文以T淋巴細胞為例，綜述OSAS促進動脈粥樣硬化發生發展的淋巴細胞基礎與機制。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；內皮細胞；T淋巴細胞；動脈粥樣硬化

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一種以夜間缺氧反復發作為特征的臨床綜合征，可導致低氧血癥和睡眠結構紊亂［1-2］，在臨床上表現為嗜睡、打鼾、呼吸暫停、憋醒及精神行為異常等，OSAS患者常以心血管系統異常表現為首發癥狀和體征，是高血壓、冠心病的獨立危險因素。目前，在OSAS中導致心血管合并癥的病理生理機制仍不是很清楚，研究表明低氧/再氧合可直接或間接激活血管內皮細胞和循環血白細胞［3-4］，誘發機體一系列炎癥反應，同時炎癥和免疫反應被認為是導致動脈粥樣硬化及其并發癥的主要機制［5］。循環血白細胞與血管內皮細胞直接接觸，淋巴細胞是外周血白細胞的重要組成部分，參與體內多種炎癥反應。淋巴細胞的功能可影響血管內皮功能，加重動脈粥樣硬化的發生發展，導致心腦血管并發癥的發生，反復低氧可導致淋巴細胞及其亞群的數量和功能發生異常。淋巴細胞和內皮細胞的激活與相互作用在誘導炎癥和內皮損傷中具有重要作用，淋巴細胞的激活參與動脈粥樣硬化的起始及進展。T細胞、B細胞、自然殺傷（NK）細胞，特別是T細胞參與了OSAS相關的動脈粥樣硬化的發生發展過程，在OSAS合并心血管疾病中起重要作用。

1 OSAS中淋巴細胞對血管內皮細胞及動脈粥樣硬化的作用

在OSAS動物模型中，氧化應激和炎癥反應導致血管內皮的損傷，內皮修復功能降低。淋巴細胞亞群主要通過分泌細胞因子和抗體參與動脈粥樣硬化的形成［3，6］。Lavie等［7］發現在OSAS患者中，間歇低氧可誘導淋巴細胞活化，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成。T淋巴細胞免疫在斑塊形成及急性冠脈綜合征中起重要作用。多項研究發現，在OSAS患者中，γδ T細胞、CD4 T細胞和CD8 T細胞經過功能的變化獲得內皮細胞毒性表型，予持續氣道正壓（continuous positive airway pressure，CPAP）治療后能夠減輕CD4 T細胞和CD8 T細胞的毒性［8-10］。OSAS患者中淋巴細胞表達激活表型，導致對內皮細胞黏附以及毒性的增加，加重動脈粥樣硬化的進展。在OSAS患者中，所有的T細胞亞群均能表達激活型及細胞毒性表型［9-10］。γδ T細胞、CD4 T細胞和CD8 T細胞均參與動脈粥樣硬化斑塊的形成，提示了動脈粥樣硬化的復雜性。最近研究表明，C57BL/6小鼠體內CD4和CD8 T淋巴細胞的耗竭可顯著減少脂肪紋的形成［11］。

1.1 淋巴細胞和血管內皮細胞在動脈粥樣硬化中的作用 免疫反應及炎癥通路在動脈粥樣硬化形成中發揮著關鍵作用［12］，表現為結構上的內膜增厚、斑塊形成和內皮功能障礙等，為亞臨床動脈粥樣硬化的指征［13］。血管內皮損傷是早期動脈粥樣硬化的標志，血管內皮細胞是位于血管腔內面的單層上皮細胞，各種損傷刺激和心血管危險因素均首先作用于血管內皮細胞，導致內皮功能障礙，血管內皮功能障礙的發生對于心血管疾病的發生發展具有始動和促進作用。

在正常情況下，循環血白細胞在血管內正常流動，缺氧再灌注激活血管內皮細胞和白細胞，激活的細胞直接或通過細胞因子、黏附分子增加血管內皮細胞與炎性細胞的相互作用，并黏附于血管壁，這些黏附分子利于白細胞和血小板在血管內皮細胞表面的聚集。白細胞和血管內皮細胞之間的相互作用導致內皮損傷，同時激活的內皮獲得促血栓和促炎表型，擴大炎癥進展，從而促進動脈粥樣硬化和心血管并發癥的發生。

淋巴細胞影響血管內皮細胞的功能和狀態，從而影響到血管內皮細胞相關血管疾病的發生。淋巴細胞參與了OSAS的發生、發展過程，淋巴細胞的黏附和細胞毒性增加了其與血管內皮細胞的相互作用，加重動脈粥樣硬化的形成。

1.2 OSAS中淋巴細胞與血管內皮細胞在動脈粥樣硬化中的作用 在OSAS中，氧化應激、炎癥反應及NO生物活性下降和修復能力下降等因素均可影響血管內皮的功能。已有研究表明，在OSAS中給予有效的CPAP治療后，頸動脈內膜增厚得以改善［14］。血管內皮細胞是炎癥因子及細胞毒性T細胞攻擊的靶細胞，T細胞可通過接觸依賴的方式激活血管內皮細胞，或以白細胞浸潤的方式誘導血管內皮細胞的損傷。在OSAS的大鼠模型中，間歇低氧可導致白細胞聚集及與血管內皮細胞的牢固結合，激活淋巴細胞表達黏附分子、細胞因子及細胞毒素，加速血管內皮細胞損傷［15］。同時T細胞激活、增殖和分泌細胞因子，最終導致血管平滑肌細胞的增殖和遷移［16］，加速動脈粥樣硬化的形成。研究表明，間歇低氧大鼠外周血淋巴細胞與血管內皮細胞共培養后，其中的炎癥因子明顯增加，抗氧化能力下降，血管內皮細胞凋亡增加，同時間歇低氧可導致外周血CD4 T細胞和CD8 T細胞凋亡延遲［17-18］，增加了淋巴細胞與血管內皮細胞的相互作用時間，進一步導致血管內皮細胞損傷。淋巴細胞在這一過程中起重要作用。

2 OSAS中淋巴細胞激活對動脈粥樣硬化的作用

在OSAS中，T細胞是動脈粥樣硬化起始階段浸潤內膜下最早出現的細胞，其分化成有組織損傷特性的效應細胞，或是分泌細胞因子影響動脈粥樣硬化的形成［19］。外周血T細胞亞群與冠狀動脈粥樣硬化病變程度密切相關，在動脈粥樣硬化損傷早期，T淋巴細胞就進入血管壁并與單核細胞并存于脂質條紋中，與細胞因子相互作用促進免疫炎癥反應，從而加速了動脈粥樣硬化的發生及發展。

2.1 γδ T細胞對動脈粥樣硬化的作用 T淋巴細胞主要有兩個家族，一個表達αβ T細胞受體，另一個表達γδ T細胞受體。γδ T細胞在動脈粥樣硬化的斑塊中聚集并有遷移和細胞毒性，激活的γδ T細胞能增加血管內皮細胞的滲透性，并與血管內皮細胞相互作用，導致內皮損傷［20］。在動脈粥樣硬化的起始階段，T淋巴細胞與巨噬細胞同時浸潤動脈內膜［3］，激活并高表達γδ T細胞受體，γδ T細胞能夠識別主要促動脈粥樣硬化的抗原（如脂質復合物及熱休克蛋白），具有較強的遷移出血管內皮細胞的能力及對血管內皮細胞的組織非限制性細胞毒性［21］，在動脈粥樣硬化的斑塊中，γδ T細胞增加、聚集并能夠識別促動脈粥樣硬化抗原，激活的γδ T細胞與血管內皮細胞相互作用，增加了血管內皮細胞滲透性，導致內皮損傷［22］。在OSAS患者中，γδ T細胞可高表達抑制性的NKB1受體，但γδ T細胞對人臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）的毒性卻顯著增加［8］，提示γδ T細胞的毒性受多種信號通路調節［23］，OSAS患者中激活γδ T細胞毒功能的信號通路發揮主要作用。另OSAS患者組與對照組中γδ T細胞表達的CD56和CD16受體無顯著差異［8］。

體外細胞培養發現OSAS組的γδ T細胞在血管內皮細胞的黏附位點中增加，提示γδ T細胞在OSAS患者血管內皮細胞層中聚集增多，與對照組相比，OSAS患者中γδ T細胞中CD62L選擇素蛋白的表達增加，T細胞與血管內皮細胞的黏附及對內皮細胞的毒性亦顯著增加［8］。OSAS患者中γδ T細胞高的親和力和細胞毒性主要歸因于促炎細胞因子L-選擇素受體和腫瘤壞死因子（TNF）-α。T細胞通過產生細胞因子或直接導致血管損傷，在動脈粥樣硬化中及斑塊形成中起重要作用［24］。

2.2 CD8 T細胞與CD4 T淋巴細胞對動脈粥樣硬化的作用 CD8 T細胞和CD4 T細胞在動脈粥樣硬化的進展中亦發揮重要作用，Dyugovskaya等［8］通過流式細胞術及51Cr釋放實驗表明，在OSAS患者中CD8 T細胞和CD4 T細胞經過形態和功能的改變并獲得細胞毒性。CD8 T細胞的毒性直接依賴其表達的穿孔素和CD56 NK受體，OSAS患者中，CD8 T淋巴細胞中穿孔素和NK細胞受體明顯增加，殺傷能力與睡眠呼吸暫停低通氣指數呈正相關［25］。一夜或是長期CPAP治療顯著降低CD56刺激受體并增加NKB1的抑制受體。與對照組相比，OSAS患者CD8 T細胞表達的CD40L增加了3倍，CD40L是重要的T細胞激活的標志［26］，涉及T細胞介導的主要組織相容性復合體（MHC）非限制性細胞毒性，并在動脈粥樣硬化形成過程的炎癥細胞激活中起重要作用［27］。在動脈粥樣硬化損傷中，CD40與CD40L的相互作用是細胞因子激活和刺激分泌的必要條件，均涉及動脈粥樣硬化過程。激活的CD8 T細胞參與了動脈粥樣硬化的發展，對血管內皮細胞和平滑肌細胞具有細胞毒性［2］。OSAS患者CD4 T細胞中CD4/CD28null亞群有2.9倍增加，細胞毒性增高。CD4/ CD28null不同于經典的CD4/CD28+T細胞，CD4/CD28nullT細胞可誘導血管內皮細胞的死亡［28-29］。在OSAS中，CD4 T細胞和CD8 T細胞中毒性增加及表達細胞因子不平衡參與了動

脈粥樣硬化的發展。

2.3 淋巴細胞分泌的細胞因子對動脈粥樣硬化的作用 炎癥因子在動脈粥樣硬化的發展及其導致的并發癥中也起著重要作用，是預測心血管疾病風險的重要指標，細胞毒性T淋巴細胞表達促炎因子明顯增加。

2.3.1 細胞因子 T淋巴細胞根據其產生的細胞因子種類又分為Thl和Th2。Th1細胞能合成分泌白細胞介素（IL）-2、干擾素（INF）-γ、IL-3、TNF-α和粒細胞巨噬細胞刺激因子（GM-CSF），Th2能分泌TNF-α、IL-3、GM-CSF、IL-4、IL-5、IL-6和IL-13。OSAS中T細胞亞群改變導致Th1∶Th2不平衡，并向Th2轉化，在OSAS患者中淋巴細胞表型的改變可導致系統炎癥和下游并發癥的發展［30］。IL-4能誘導P選擇素（P-selectin）和15-脂肪氧合酶的上調，參與早期動脈粥樣硬化損傷的炎癥過程［31］。此外，IL-4具有促血管生成的特性，在低氧條件下通過血管內皮細胞生長因子（VEGF）通路誘導單核細胞向樹突細胞分化［32］。

2.3.2 TNF-α TNF-α在炎癥反應的級聯中起重要作用，可影響脂質代謝、凝血、胰島素抵抗，降低NO的生物活性并導致內皮功能障礙，直接參與心血管疾病的起始與進展。在不同毒性的T淋巴細胞中，TNF-α參與動脈粥樣硬化的形成，并對血管內皮細胞產生細胞毒性［33］。與對照組相比，OSAS組淋巴細胞中TNF-α明顯增加，其中γδ T細胞增加3倍，CD8 T細胞增加4倍。在OSAS患者及日間嗜睡而無睡眠暫停者的血漿中TNF-α亦升高。TNF-α參與動脈粥樣硬化的形成，對血管內皮細胞產生細胞毒性并促進血栓形成［33］。OSAS患者中，γδ T細胞和CD8 T細胞表達的TNF-α增加，參與了內皮功能障礙，進而導致動脈粥樣硬化斑塊的形成。

2.3.3 IL-8 IL-8也與早期動脈斑塊的形成有關［34］。在動脈粥樣硬化的斑塊中發現IL-8通過影響單核細胞的遷移和觸發使之牢固黏附于血管內皮細胞，從而參與動脈粥樣硬化的形成。在健康個體中，IL-8的升高可預測未來心血管事件，在冠狀動脈疾病和心肌梗死中，IL-8水平升高；在OSAS中，γδ T細胞內IL-8增加2倍，循環血中IL-8也明顯升高，并且IL-8水平增高程度與OSAS的嚴重程度呈正相關，予CPAP治療后能明顯降低IL-8水平［35］。

總之，T細胞通過產生細胞因子或是直接損傷血管內皮，在動脈粥樣硬化形成和斑塊發展中起重要作用。在OSAS中，不同的T細胞亞群通過不同的殺傷機制損傷血管內皮細胞［8-10］，γδ T細胞主要是通過TNF-α損傷血管內皮細胞，CD8 T細胞對血管內皮細胞的毒性則主要是其表達的CD56 NK受體、穿孔素及CD40配體［9］，而在CD4 T細胞中，細胞毒性的CD4/CD28 null亞群有明顯增加。在OSAS中，T細胞因細胞毒性增加不同及細胞因子不平衡導致動脈粥樣硬化的形成。CPAP治療能緩解淋巴細胞的功能失調，從而調整動脈粥樣硬化通路［36］。

2.4 OSAS中淋巴細胞激活可能的機制 OSAS中淋巴細胞激活機制可能涉及低氧再灌注、高碳酸血癥、睡眠片段相關的交感神經的激活等［4，37］。在OSAS患者中，交感神經的激活影響淋巴細胞的運輸、循環、增殖和功能活性［38］。通過建立不同的睡眠模型研究免疫系統發現，在睡眠紊亂中抑制免疫活性與交感系統激活相關，OSAS中，低氧和交感系統激活均可誘發T淋巴細胞的細胞毒性［39］。同時炎癥因子平衡的改變導致T細胞激活和分化為具有組織損傷能力的效應細胞。一旦炎癥反應觸發，細胞因子依次激活下游通路并進一步加重炎癥反應，所有這些作用均參與動脈粥樣硬化的進展［40］。

3 展望

綜上所述，OSAS與動脈粥樣硬化相關疾病存在必然聯系，外周T淋巴細胞參與動脈粥樣硬化斑塊的發生、發展。CPAP治療通過下調免疫功能和白細胞亞群的激活，能夠顯著緩解動脈粥樣硬化的進展。調節免疫反應能夠預防或緩解動脈粥樣硬化，明確睡眠功能失調對免疫的影響，有利于理解動脈粥樣硬化的危險因素，在OSAS中，調節T細胞亞群可能是動脈粥樣硬化治療的潛在靶點，可為臨床治療提供新的策略和手段。

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（2016-04-01收稿 2016-05-04修回）

（本文編輯 閆娟）

Research progress of the role of T lymphocytes in obstructive sleep apnea syndrome-related atherosclerosis

GUO Hengjuan，LI Lian，CHEN Baoyuan，CAO Jie△
Respiratory Department，Tianjin Medical University General Hospital，Tianjin 300052，China△

Obstructive sleep apnea syndrome（OSAS）is an independent risk factor for atherosclerosis.Accumulated evidence has revealed that OSAS can induce systemic inflammation，oxidative stress，and endothelial dysfunction，which will contribute to the pathogenesis of atherosclerosis.T lymphocytes can be activated by inflammation and oxidative stress，resulting in the elevated cytotoxicity towards vascular endothelial cells.Thus，T lymphocytes play a key role in OSAS-related atherosclerosis development or progression via immuno-inflammatory alterations.This review described the current development of the role of T lymphocytes in OSAS-related atherosclerosis.

obstructive sleep apnea syndrome；endothelial cells；T lymphocytes；atherosclerosis

R562，R543.5

A

10.11958/20160372

國家自然科學基金資助項目（81500070）；國家“十二五”科技支撐計劃課題（2012BAI05B02）

天津醫科大學總醫院呼吸科（郵編300052）

咼恒娟（1979），女，主治醫師，博士，主要從事間歇低氧研究

△通訊作者 E-mail：tjcaojie@sina.com