藥品生產質量管理規范現場檢查中質量風險管理的應用

張志仁 楊希凡 王 晗

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藥品生產質量管理規范現場檢查中質量風險管理的應用

張志仁 楊希凡 王 晗

【摘要】近十幾年來，我國才逐漸開展藥品生產質量管理規范（GMP）認證。目前，絕大多數的制藥企業大多經歷了兩次藥品GMP認證，表示藥品GMP實施的水平明顯提高。但是，在認證檢查的過程中，部分檢查員的知識結構無法滿足新版藥品GMP現場檢查的要求。檢查員檢查能力提高需要長期積累，在短時期內得到迅速提升存在困難。在這種形勢下，為了進一步滿足藥品GMP現場檢查過程中的相關要求，提升整個制藥行業在質量管理方面的綜合水平，本研究將圍繞質量風險管理在藥品GMP現場檢查中的應用展開綜述。

【關鍵詞】藥品生產質量管理規范現場檢查；質量風險管理；應用

吉林省食品藥品認證中心，吉林長春 130062

GMP就是藥品生產質量管理規范，也是世界范圍內一種公認的保障藥品生產質量的有效制度。GMP現場檢查則是確保藥品生產中，GMP執行的主要方法。制定科學有效的檢查方案，并貫徹落實，將行政資源的有效性最大程度地發揮出來，是目前藥品監督管理部門的一項重要任務。為了提高藥品監督管理水平，本研究將從以下方面展開論述。

1 質量風險管理概述

1.1 質量風險管理的概念 風險是發生某一特定危害情況的可能性和后果的嚴重性組合。在這一概念的基礎上，所謂質量風險管理是指，在產品的生命周期中，關于對藥品質量的風險進行評估、控制和分析的一系列過程。在藥品的質量管理體系中，質量風險管理是非常重要的組成部分，也是一種有效的管理方法[1]。

目前，風險管理的概念已廣泛應用到社會的各行各業中。2002年，美國食品藥品監督管理局（FDA）最早提出了質量風險管理的概念，歐盟也在2008年提出了這一理念。經過十幾年的發展，包括美國FDA、歐盟、人用藥品注冊技術要求國際協調會（ICH）等國際組織和藥品管理部門在內，藥品風險管理理念逐漸興起，并成為世界各國進行藥品監督管理的重要方法和未來的發展方向。之所以采用藥品風險管理方法，主要是為了對藥品管理中隱藏的質量隱患進行提前識別，以便采取相應的糾正及預防措施，保護公共用藥的安全性。

1.2 質量風險管理的意義 在藥品GMP現場檢查中應用質量風險管理具有非常重要的作用，主要表現在如下兩個方面：一方面，有助于在充分認識藥品質量管理風險的基礎上，制定科學有效的管理計劃；另一方面，能夠對藥品資源進行合理的分配。一般在藥品GMP現場檢查中，通常只會安排3名檢驗員，而且需要在3 d左右，對整個制藥企業質量體系管理水平進行準確、客觀、合理以及全面的評價。在這種情況下，人力資源和時間資源非常有限。如果不能對這些十分有限的資源進行科學計劃及合理的分配，是不可能完成藥品GMP檢查的。以往，采用的是全面但是不夠深入的檢查方式，所以無法及時發現制藥企業在質量管理中存在的缺陷和問題，導致藥品質量事故的頻頻發生。在藥品GMP中實施質量風險管理，能夠有效預防上述問題的發生。

2 我國藥品GMP現場檢查存在的問題

以凍干制劑藥品為例，這類藥品屬于無菌制劑的范疇，而且不是最終的滅菌制劑，在臨床治療和使用過程中，往往會直接進入人體，此類藥品可以直接用于靜脈注射。另外，凍干制劑藥品并非具有較強的穩定性，不能逐一檢驗瓶中是否存在異物或者不溶性的微小顆粒。從此類藥品的特點來看，主要質量風險有如下三種：①微生物污染。這種質量風險的發生率雖然不高，但是會產生非常嚴重的危害。如果藥品中的微生物沒有被徹底清除，就會導致藥品遭受毒素的污染，從而產生藥品污染。以著名的“欣弗”事件為例，最主要原因是沒有確保藥品的無菌性，導致藥品交叉污染。②藥品中存在可見異物和不溶性的微小顆粒，使藥品不合格。這類風險的發生率較高，但是大部分可以及時發現，所以產生的危害略低于第一種。③藥品主要成分含量不達標或超標等，這種風險的發生率較高，但是不會對人體健康造成太大的傷害。此類風險發生的主要原因是藥品性質不穩定而引起的。

3 質量風險管理在藥品GMP現場檢查中的應用

3.1 在硬件設施檢查中的應用 在藥品GMP現場檢查中，應用質量風險管理對硬件設備進行檢查的主要內容包括：①檢驗藥品潔凈室的設計和布局是否符合規范要求，同時需要注意合理設置無菌區，確保百級區的面積適合藥品生產需求，送排風量符合要求。潔凈廠房及良好空調系統可以最大程度地降低暴露生產工序被污染的風險。②應用質量風險管理對隧道中烘箱以及膠塞清洗機的安裝進行檢驗——是否符合安裝標準，壓力差值設置的參數是否處于合理范圍內。合理的壓差應當為灌裝間超過隧道烘箱，同時隧道烘箱應當超過洗瓶間。③設備在安裝過程中是否與相關規定相符，流程是否處于合理的狀態，尤其是在安裝除菌濾器時，是否與相關規定標準相符，至少需要保證安裝除菌過濾器的位置為無菌區。④注射用水系統與純化水系統是否可以有效對微生物污染進行防范，主要觀察管道在安裝過程中是否出現死角狀況，系統是否處于密閉狀態，還要重視呼吸器、取樣點的安裝是否符合相關規定的要求[2]。

3.2 在藥品操作人員和管理檢驗中的應用 ①需要對操作人員的培訓經歷進行檢查，不僅要仔細核對相關的培訓記錄，還應在藥品的生產現場對重要崗位操作人員的熟練程度進行細致觀察與考核。另外，無菌灌裝區的操作人員也應該參與培養基模擬灌裝試驗。②包括工器具、潔具、消毒液等在內，無菌區域中的物品都應當進行嚴格的檢查，保證進入無菌區的物品均經過嚴格的滅菌處理，使其符合無菌要求[3]。③每次使用除菌過濾器前與使用除菌過濾器后，都應當對其進行起泡點測試，一定條件下應當使操作人員在現場進行相應的操作與處理，例如：重復使用濾器，是否進行編號、編號是否合理、是否對使用次數作出相應的規定，禁止混用不同的產品，避免出現藥品交叉污染狀況。④配液崗位，對物料標識的完整性及準確性進行檢查，還要檢查操作人員是否按照相關規定進行復核。需要注意的是，現場是否存在沒有進行標記的物料，檢查尾料的處理是否合理，預防藥品交叉污染狀況的出現。對配液溫度是否符合工藝規程的要求進行嚴格檢查，以此避免藥品出現降解狀況。⑤對于配置到凍干機開機的最大允許時間是否進行驗證及規定，規定時間是否有驗證數據作為支撐，防止藥品降解造成相關物質超標或者含量不合格狀況出現。⑥在動態微生物監測的檢查中，其位置和暴露時間為質量檢驗的主要內容。⑦進入無菌區的操作人員更衣程序是否合理，手、肘、胸等部位是否定期檢查微生物污染，并有匯總分析。⑧檢查凍干曲線是否符合工藝規程的要求，特別是一些關鍵控制點，如預凍溫度和時間、升溫速率和真空度、保溫溫度和時間、凍干終點的判斷等。溫度探頭的分布和探頭的位置是否合適。凍干曲線的控制是否準確直接影響產品外觀，同時也可能對產品的復溶性有影響。⑨在潔凈室的環境檢測中，主要的檢查內容是取樣點的分布及擺放位置，是否科學合理，符合規定。

4 結束語

綜上所述，本研究首先對質量風險管理的內涵及其在藥品GMP現場檢查中的重要作用進行了分析和說明，然后以凍干制劑藥品為例，簡單闡述了藥品GMP現場檢查中存在的主要問題，最后詳細討論了質量風險管理在藥品GMP現場檢查中的應用方法，以期為提高藥品監管質量提供依據。應用質量風險管理過程中需要注意的是，在進行藥品質量分析時，一定要根據被檢查制藥企業生產藥品的具體工藝情況進行分析，明確具有高風險的藥品和相關的高風險因素。在分析不同藥品的質量風險時，還應對給藥的方式、藥品的活性強度、藥品的穩定性、藥品的生產技術等因素進行綜合考慮。其他劑型的檢查也可通過質量風險分析，確定檢查重點和檢查計劃，使檢查工作能夠事半功倍。因此，良好的質量風險控制能夠降低藥品的危害，還能提高企業的藥品生產及質量管理水平。

參考文獻

[1] 陳慧萍.質量風險管理在藥品GMP認證檢查中的應用[J].中國藥品標準,2010,6(26):411-413.

[2] 吳生齊,鄒毅,孫京林,等.藥品生產企業質量保證系統運行情況調研[J].中國藥事,2014,9(14):945-949.

[3] 趙敏.新版GMP在無菌藥品生產質量管理中細節問題的應用[J].機電信息,2012,8(21):33-35,39.

【中圖分類號】R954

【文獻標志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.04.093