遺傳因素和基因表達異常與糖尿病

戴紅彥

白城醫學高等專科學校，吉林白城　137000

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遺傳因素和基因表達異常與糖尿病

戴紅彥

白城醫學高等專科學校，吉林白城137000

糖尿病屬于多基因病，明顯遺傳傾向，是遺傳因素和環境因素共同作用而引發的。作者在分析遺傳因素與各種類型糖尿病關系的基礎上，闡述了1型糖尿病和2型糖尿病與基因表達異常之間的關系，總結近5年來《中華醫學遺傳學雜志》中的相關研究。應重視糖尿病與遺傳因素和基因表達異常之間關系的基礎研究，從遺傳學角度以預防和控制糖尿病的發生和發展。

糖尿病；遺傳因素；基因表達異常

糖尿病是臨床常見的一種代謝性全身性疾病。從遺傳學的角度看，糖尿病屬于多基因病，明顯遺傳傾向，是遺傳因素和環境因素共同作用而引發的，中國人種屬于易發人種。作者分析糖尿病與遺傳因素和基因表達異常的關系，同時總結近5年來《中華醫學遺傳學雜志》中的相關研究。

1　遺傳因素與糖尿病

1.1遺傳因素與1型和2型糖尿病

1型和2型糖尿病都有遺傳因素在起作用。父母患有糖尿病者，其子女發病率明顯高于正常人。同卵孿生子的一人發生糖尿病，另一人也可能患糖尿病，5年內先后患糖尿病的幾率，幼年為50%，成年可高達90%以上。說明糖尿病與遺傳因素有關。遺傳研究表明，糖尿病發病率在血統親屬中與非血統親屬中有顯著差異，前者較后者高出5倍。在1型糖尿病中，遺傳因素為50%，2型糖尿病達90%以上。因此，遺傳因素所致2型糖尿病明顯高于1型。

糖尿病遺傳基因的特點及其遺傳方式還未完全闡明。值得強調的是父母親雙方均為糖尿病患者，其子女并非100%的發生糖尿病，可見遺傳不是糖尿病發病的唯一因素。減少、消除糖尿病的誘發因素，可以減少或避免糖尿病的發生。

1.2遺傳因素與妊娠期糖尿病

遺傳因素與2型糖尿病之間關系較大，特別是存在糖尿病家族史的患者，其發生妊娠糖尿病的概率明顯高于普通人群。臨床研究顯示，2型糖尿病是孕婦妊娠期糖尿病主要類型，而遺傳因素是發生妊娠糖尿病的重要原因。研究顯示糖尿病家族史、部分糖尿病高發的種族均與妊娠期糖尿病有關［1］。同時部分研究顯示某些妊娠糖尿病的發生可能與HLA-DRB基因［2］等多種易感基因有關。流行病學研究顯示具有糖尿病家族史的美籍非洲婦女、加拿大、拉丁美洲婦女和墨西哥婦女是患妊娠期糖尿病的危險因素，而亞洲韓國研究中顯示基因是婦女患妊娠期糖尿病的獨立危險因素［3］。

1.3域型糖尿病

20世紀90年代，采用定位克隆策略發現了一些符合孟德爾遺傳模式的糖尿病。但2型糖尿病與之有所不同，屬于復雜的多基因遺傳病，基因突變、環境因素、個體易感性這三者共同作用最終導致了疾病的發生，其中單個基因的突變只對疾病的發生起最小的作用。全基因組關聯研究和數以萬計的病例對照研究發現了許多對糖尿病的發生起作用的基因，其中TCF7L2是目前發現的在歐洲人群中作用最強的基因。參與葡萄糖代謝的酶基因（G6PC2），存在與中國人群空腹血糖相關的新的變異位點，這一缺陷變異基因可增加19%個體患域型糖尿病的風險。IB（HNF1B）基因的一個變異位點，可增加16%的個體患域型糖尿病的風險。

2　基因表達異常與糖尿病

隨著分子生物學理論和PCR技術的發展，基因表達異常在包括糖尿病在內疾病的發生中起著重要作用。

2.11型糖尿病

GAb編碼基因。GAb最主要自身抗原有GAb65、GAb67兩種亞型，因不同基因編碼氨基酸序列大約有70%同源性，作為蛋白質雙鏈體在N和胰島細胞表達。1型糖尿病中GAb是激活T淋巴細胞主要抗原，發病初期6%～80%可檢測到GAb65自身抗體，GAb67主要識別GAb蛋白質分子中C末端結構。

Znsulin自身抗體。編碼基因位于第11對染色體短臂上。

1型糖尿病與T細胞。細胞免疫介導自身免疫反應，引起炎癥。β細胞破壞導致1型糖尿病、CD4+與CD8+均起重要作用。CD4+分泌Th1和Th2兩大類。Th1細胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等，主要介導細胞免疫，局部炎癥在細胞免疫中起主要作用。Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、I-C等。輔助B細胞增殖產生相應Ab，參與體液免疫，1型糖尿病中，B細胞自身Ab，APC加工處理、MHC-Ⅱ類分子共同遞呈APC表面，激活細胞毒性Tc，導致β細胞破壞。

20世紀80年代PCR技術發現，在人類白細胞抗原HLA基因中，DQ和DR位點與1型糖尿病發病密切相關。PCR AgAb反應中，T細胞受體識別，HLA-DQ Ag 由α鏈和β鏈組成二聚體，HLA-DQ基因第二外顯子多態性證明DQ等位基因與T1DM相關。T1DM與6號染色體HLA關聯很強，絕大數可表達HLA-DR3和HLA-DR4相容性抗原。

2.22型糖尿病

2型糖尿病遺傳率在70%～80%之間，具有家族遺傳傾向。

2型糖尿病具有顯著的種族異質性。無論2型糖尿病還是健康對照者均無1例存在GCG-R基因Gly-40ser突變，GCG-R基因40號密碼子基因型均表現為Gly40/Gly40之純合子，Gly40和Ser40等位基因頻率均為1和0，2型糖尿病患者與健康對照者兩組之間無任何差異，胰島素受體缺陷，基因多態性與肥胖有關系。在糖尿病中，攜帶B3-AR基因64位Arg突變患者，胰島素抵抗指數顯著高于無突變組，發生胰島素抵抗危險度增加，正常組中，突變組與非突變組胰島素抵抗指數差異無顯著性，B3-AR基因突變與2型糖尿病胰島素抵抗相關，IR在2型糖尿病中占90%，Arg等位基因攜帶者體重指數明顯高于正常基因型。提示B3-AR基因突變與肥胖相關，作肥胖和胰島素抵抗遺傳標志。蛋白酪氨酸磷酸酶PTR-IB是一種幾乎在所有組織中表達酪氨酸磷酸酶阻止胰島素受體：IRS-1和IRS-2磷酸化作用，其結構功能改變可誘發糖尿病，PIP-IB活性上阻斷信號傳遞，導致肥胖和2型糖尿病。PIP-IB基因是2型糖尿病的一個危險因子。

胰島素基因。由三個外顯子（e）和兩個內合子（i）組成，e2編碼B鏈連接肽和C肽的N端，e3編碼C肽的C端和A鏈。胰島素分子上某個氨基酸被替代，B25突變（苯丙氨酸、亮氨酸），INS結構改變，受體合成障礙。產生異常胰島素原和異常胰島素，胰島素原轉換胰島素，正常堿基殘端裂開，65位（精氨酸）非堿基氨基酸蛋白識別點消失。INS加工障礙，胰島素原在C肽與B鏈之間斷裂，妨礙受體識別。

胰島素受體基因。由22個外顯子和21個內含字組成。

葡萄糖激酶基因。2型糖尿病，見GCK內含子1b變異糖原合成酶基因。CSY基因產物起重要作用，這一過程受阻導致周圍組織對胰島素抵抗，常伴高血壓，具有家族遺傳傾向。2型糖尿病患者基因中發現雙核苷酸復序列多態性（TG），位于19號染色體載脂蛋白C-2及氨基酸的Ca結合蛋白基因之間，擁有10個等位基因，雜合度0.82。

3　文獻研究

線粒體ND2基因Mt5178C/A多態性與2型糖尿病發生無關，但可能與腎病和高血壓等2型糖尿病并發癥的發展相關［4］。PPARGC1A基因啟動子中-1999C/G （rs2946386）多態性的C等位基因與T2DM風險存在微效關聯，PPARGC1A啟動子突變可能不是T2DM發生的主要危險因素［5］。Ang-2 1233A/G SNP與2型糖尿病的發生有關；AG+GG基因型和等位基因G可能是糖尿病腎病發生、發展的風險因素［6］。BMP7基因變異位點rs6025422可能與新疆維吾爾族男性糖尿病、胰島素抵抗相關［7］。Leptin基因啟動子區甲基化與瘦素代謝紊亂可能參與糖尿病的發生和發展，檢測IGR和T2DM患者Leptin基因啟動子區的甲基化狀態和基因蛋白表達，對于早期干預、延緩病程具有一定的參考價值［8］。SREBP-lc基因多態性rs2297508、rs11868035在甘肅漢族和東鄉族人群中均與2型糖尿病發病存在關聯，C等位基因可能是罹患2型糖尿病的一種危險因素［9］。

隨著分子生物學理論和PCR技術的發展，基因表達異常在疾病中起著重要作用。該文通過分析表明，糖尿病屬多基因病，發病機制十分復雜，由遺傳因素和環境因素共同促成，應重視糖尿病與遺傳因素和基因表達異常之間關系的基礎研究，以預防和控制糖尿病的發生和發展。

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［3］楊慧霞.妊娠糖尿病的流行病學現況［J］.中華全科醫師雜志，2005，4（8）：453-455.

［4］楊訓俊，張宇寧，馬胤，等.線粒體DNA5178位點C/A多態性對于2型糖尿病發生和發展的影響［J］.中華醫學遺傳學雜志，2015，32（6）：855-860.

［5］孫亮，王松嵐，屈彥純，等.北京地區漢族人群PPARGC1A基因啟動子變異篩查及與2型糖尿病的關聯研究［J］.中華醫學遺傳學雜志，2014，31（3）：352-356.

［6］何泉，羅海明，朱寶生，等.2型糖尿病及其腎病與血管生成素2基因多態性的關聯分析［J］.中華醫學遺傳學雜志，2012，29（1）：72-76.

［7］嚴治濤，李南方，郭艷英，等.骨形態發生蛋白-7基因變異與新疆維吾爾族人糖尿病和胰島素抵抗的相關性［J］.中華醫學遺傳學雜志，2011，28（3）：287-292.

［8］楊梅，孫家忠，孫妍蕾，等.Leptin基因甲基化與糖尿病的相關性研究［J］.中華醫學遺傳學雜志，2012，29（4）：474-477.［9］劉菊香，劉靜，郭茜，等.固醇調節元件結合蛋白1c基因多態性rs2297508、rs11868035與甘肅漢族、東鄉族人群2型糖尿病的相關性［J］.中華醫學遺傳學雜志，2012，29（3）：328-333.

R58

A

1672-4062（2016）09（a）-0197-02

10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.17.197

2016-06-12）

戴紅彥（1979.5-），女，吉林通榆人，本科，講師，研究方向：生物學。