86例HIV感染患者的腎功能狀態與危險因素分析

張志宏，王金泉

·論 著·

86例HIV感染患者的腎功能狀態與危險因素分析

張志宏，王金泉

目的 分析HIV患者腎功能狀態與危險因素，深化對該人群腎損害風險的認識。方法 收集HIV患者臨床資料，包含年齡、性別、高血壓和糖尿病病史、感染途徑、抗逆轉錄病毒治療(ART)等，檢測血常規，完善外周血CD4淋巴細胞計數、乙肝表面抗原定性、抗丙型肝炎病毒抗體定性和HIV-RNA定量分析，運用血肌酐值估算腎小球濾過率(eGFR)，Logistic回歸分析各因素與腎功能狀態的相關關系。結果 86例黑人HIV患者，女性20例(23.3%)，年齡(45.3±10.7)歲，eGFR水平(74.9±23.4)mL/(min·1.73m2)。腎功能損害25例，腎功能正常61例。腎功能損害組患者年齡、高血壓與糖尿病比例、WHO臨床分期和基線HIV-RNA定量均顯著高于腎功能正常組患者，而Hb、入院CD4淋巴細胞計數和eGFR水平均顯著低于腎功能正常組患者(P均<0.05)。腎功能正常組含替諾福韋(TDF)方案的患者eGFR水平顯著低于未含TDF方案的患者(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示HIV患者腎功能損害的獨立相關因素為年齡≥50歲、合并糖尿病和WHO臨床分期。結論 除傳統危險因素外，HIV感染及某些ART藥物均可能與HIV患者腎功能損害有關。

人類免疫缺陷病毒；慢性腎臟病；危險因素

人類免疫缺陷病毒(HIV)感染是世界范圍極具破壞力的傳染病，自1981年首度證實以來，已有超過3000萬人死于HIV感染。截至2011年，全球累計報道6400萬人感染HIV，平均每天新增患者7000例。中國大陸2011年報道的HIV感染患者約78萬(區間62萬～94萬)，年新增HIV感染患者4.8萬[1]。自高效抗逆轉錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy, HAART)推廣以來，HIV感染快速蔓延趨勢得到一定程度抑制，患者的預期壽命已接近一般人群[2]。2016年世界衛生組織(WHO)新修訂的HIV感染防治指南(http://www.who.int/hiv/pub/arv/arv-2016/en/)強烈推薦對所有成人HIV感染患者不論臨床分期或外周血CD4淋巴細胞計數，均應常規接受抗逆轉錄病毒治療(antiretroviral therapy, ART)。目前HIV感染防治仍面臨嚴峻挑戰，除病毒耐藥不斷出現外，HIV感染患者慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)的發病率亦顯著增加，以腎小球濾過率(eGFR)<60 mL/(min·1.73m2)定義CKD，普通人群的CKD發病率約為1.7%(95%CI: 1.5～1.9)，而HIV感染患者CKD發病率可高達24%～48.5%[3]，相應的終末期腎病和腎源性死亡風險亦顯著升高[4-5]。

除高血壓和糖尿病等傳統危險因素外，HIV感染本身及其合并癥、ART潛在腎毒性均可能加劇HIV感染患者的腎功能損害[6]。新近從抗HIV藥物不良反應匯聚研究總結的D∶A∶D危險評分系統將HIV感染有關危險因素進行定量分析，是評估HIV感染患者腎功能損害風險的重要工具[7]。迄今，國內從腎臟專科角度研究HIV感染患者的報告仍有限。本研究總結醫療援非過程中所在機構HIV感染患者腎臟損害特點，并分析患者腎功能損害危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究人群 將2016年1-5月在贊比亞Maina Soko軍隊醫院內科住院的HIV感染患者納入研究。納入標準：年齡18～65歲，駐地黑人，男女不限，所有患者均接受至少2次HIV-RNA定量分析。排除標準：重度浮腫、合并惡性腫瘤、惡病質、任何形式的腎臟替代治療。本研究符合醫學倫理準則，納入分析患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 收集患者年齡、性別、既往高血壓和糖尿病病史、靜脈注射毒品史、輸血史、性接觸史等臨床信息。入院后次日清晨空腹檢測患者身高與體重，計算體重指數，檢測尿常規，完善血紅蛋白(Hb)、外周血CD4淋巴細胞計數、血清肌酐(Scr)、乙肝表面抗原定性(HBsAg)、抗丙型肝炎病毒抗體定性(HCVAb)和HIV-RNA定量分析。eGFR計算采用歐盟HIV第7次框架協作協議推薦的簡化MDRD方程(http://hivpv.org/Home/Tools/ChronicKidneyDiseaseTool.aspx)。為敘述方便，本研究將eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)患者歸入腎功能損害組，將eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)患者歸入腎功能正常組，描述兩組患者臨床表現與實驗室檢驗特點。對腎功能正常組運用D∶A∶D危險評分系統進行分組[7]，其中D∶A∶D評分≤0為低危，1～4為中危，≥5分為高危(表1)。另外，選擇同期門診就診年齡和性別匹配的40例非HIV感染CKD患者設為對照組。

表1 D∶A∶D危險評分系統

2 結 果

2.1 一般資料 共納入86例HIV患者，感染途徑：性接觸71例，輸血或血制品6例，9例原因不詳，無靜脈注射毒品。患者均為黑人，其中女性20例(23.3%)，年齡24～65(45.3±10.7)歲，HIV感染病程1.4～9.8(5.1±1.5)年，WHO臨床分期Ⅲ～Ⅳ期14例(16.3%),體重指數(21.9±2.4) kg/m2。患者中合并肝炎病毒感染31例(36.0%),其中HBV感染14例(16.3%),HCV感染20例(23.3%),3例為HBV合并HCV感染。基線HIV-RNA定量(363.3±131.0)copies/mL，入院HIV-RNA(192.2±95.3)copies/mL；基線CD4淋巴細胞(165.2±69.1)個/mm3，入院CD4淋巴細胞(272.1±125.2)個/mm3；入院Hb(119.6±16.3)g/L。接受ART患者76例(88.4%)，ART方案中含替諾福韋(TDF)49例(64.4%)。與非HIV感染對照組相比，HIV患者合并高血壓比例相近(68.6% vs 57.5%, P=0.22)，合并糖尿病比例相對較低(27.9% vs 47.5%, P=0.03)，eGFR水平相對較高[(74.9±23.4)mL/(min·1.73 m2)vs (65.4±17.5)mL/(min·1.73 m2), P=0.01]，尿蛋白陽性率相對較低(33.7% vs 67.5%, P<0.01)。

2.2 伴腎功能損害的HIV患者臨床特點 86例HIV患者中，腎功能損害組患者25例(29.1%)，腎功能正常組患者61例(70.9%)。腎功能損害組患者年齡、高血壓與糖尿病比例、WHO臨床分期和基線HIV-RNA定量均顯著高于腎功能正常組患者，血Hb、入院CD4淋巴細胞計數和eGFR均顯著低于腎功能正常組患者(P均<0.05)。多因素Logistic回歸顯示HIV患者腎功能損害的獨立相關因素為年齡≥50歲、合并糖尿病和WHO臨床分期。見表2和表3。

表2 腎功能損害組與正常組患者臨床與實驗室資料比較

表3 HIV感染患者腎功能損害多因素Logistic回歸分析

項目βSEOR值95%CIχ2值P值年齡(≥50歲vs<50歲)2．040．707．751．96～30．698．52<0．01糖尿病(有vs無)2．060．707．892．00～31．148．71<0．01WHO臨床分期(≥Ⅲvs<Ⅲ期)1．800．896．061．04～35．144．040．04

2.3 腎功能正常的HIV患者D∶A∶D評分分析 腎功能正常組61例患者D∶A∶D評分中位值為5(min, max: -4, 19)。因病例數較少，以D∶A∶D評分5為界值將腎功能正常組患者分為兩組，其中D∶A∶D評分≥5的高危組患者28例，D∶A∶D評分<5的非高危組患者33例。高危組患者年齡、女性比例、合并高血壓比例和入院HIV-RNA定量均顯著高于非高危組患者，同時基線CD4淋巴細胞計數和eGFR水平均顯著低于后者(P均<0.05)。61例腎功能正常組患者入院HIV-RNA水平與入院eGFR水平之間呈顯著負相關(r=-0.35,P<0.01)，見圖1；腎功能正常組患者中有53例接受ART療法，其中含替諾福韋(TDF)方案的患者入院eGFR水平顯著低于未含TDF方案的患者(P<0.05)，見圖2。

圖1 腎功能正常組61例患者入院HIV-RNA水平與入院eGFR水平之間相關關系

圖2 接受ART療法的53例腎功能正常患者使用替諾福韋與入院eGFR水平的關系

3 討 論

分析HIV患者的腎臟損害特點與危險因素，揭示病情發展規律，監控腎功能變化，及時提出針對性的診療建議是HIV感染防控醫師與腎臟專科醫師需要共同面對的挑戰。本研究中HIV患者出現腎功能損害占29.1%，多因素Logistic分析顯示除年齡≥50歲和合并糖尿病因素外，WHO臨床分期亦是患者腎功能損害的獨立相關因素；此外，TDF的潛在腎毒性也應引起臨床重視。

有研究指出，HIV患者腎臟損害的病理類型既往主要為HIV相關性腎病，隨著ART療法推廣，HIV相關性免疫復合物腎損害的重要性愈發顯著[8]。本組HIV患者中33.7%出現尿蛋白陽性，由于缺乏患者基線就診資料，所在機構醫療條件有限，無法獲取更詳進的腎損害評價指標，更無法行腎活檢進行病理分析，因而患者腎臟損害的主導因素未能明確，我們僅能根據入院后檢查結果對患者合并的危險因素進行分析。

WHO臨床分期、HIV-RNA定量和CD4淋巴細胞計數均是評價HIV感染的重要指標。本研究發現腎功能損害組患者WHO臨床分期和基線HIV-RNA定量均顯著高于腎功能正常組患者，而入院CD4淋巴細胞計數顯著低于腎功能正常組患者；多因素Logistic回歸分析也發現WHO臨床分期與患者腎功能損害相關性存在獨立相關性，上述結果提示HIV感染可能是患者腎功能損害的重要危險因素。中國NFATP數據庫資料[9]顯示，校正多項因素后，接受ART療法中位時間15個月后血清HIV負荷仍高于400 copies/mL組患者發生CKD風險較HIV負荷量較低組患者升高1.7倍(95%CI: 1.80, 4.03;P<0.001)；基線CD4淋巴細胞計數<200個/mm3組患者與CD4淋巴細胞計數>350個/mm3組患者比較，發生CKD風險亦有臨界升高趨勢[HR(95%CI): 1.79(0.93, 3.42);P=0.081]。荷蘭艾滋病治療評價隊列(ATHENA)研究也發現[10]，如以基線CD4淋巴細胞計數≥350個/mm3為參照，隨著基線CD4淋巴細胞計數下降，患者新發CKD風險升高1.78～5.18倍不等(P<0.001)；若以隨訪期間CD4淋巴細胞最低計數≥350個/mm3為參照，隨訪期間CD4淋巴細胞最低計數≤100個/mm3患者新發CKD風險是前者1.73倍(95%CI:1.09, 2.75;P=0.02)。

按照抑制HIV的生長周期，ART藥物可分為逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑和整合酶抑制劑四種類型。部分ART藥物的腎毒性已引起臨床關注，如蛋白酶抑制劑代謝后在尿液中容易形成結晶，通過近端小管離子轉運體1在腎小管上皮細胞基膜側積聚，誘發間質性腎炎，甚至急性腎損傷。本研究對腎功能正常的患者進行D∶A∶D危險評分后發現，接受TDF治療的患者入院eGFR水平顯著低于其他方案患者相應指標。D∶A∶D研究多因素回歸分析也顯示[11]，有三種ART方案對患者腎功能有顯著影響，分別為：含TDF[HR (95%CI):1.14(1.10, 1.19)]，利托那韋增效的阿扎那韋[HR (95%CI)∶1.20(1.13, 1.16)]和利托那韋增效的洛匹那韋[HR (95%CI):1.11(1.06, 1.16);P均<0.001]。盡管ART藥物存在腎毒性，但控制HIV感染的關鍵是抑制病毒復制。2016年WHO新版HIV感染防控指南特別指出擬采用ART方案的HIV感染患者應在開始治療前常規監測患者腎功能，治療開始后每3個月復查，以后至少每年復查；對于eGFR<50 mL/(min·1.73 m2)或合并高血壓/糖尿病的HIV感染患者，應盡量避免選擇含有TDF的治療方案。值得關注的是，一些研究提出適配子或中成藥方劑治療HIV感染，同樣需要關注腎毒性因素[12]。

本研究為單中心橫斷面觀察，存在一定局限性。首先是腎臟損害評價指標不夠全面。除尿蛋白和GFR外，腎臟病理、腎小管功能指標以及胱抑素C 均有助于評價HIV患者的腎損害；第二，本研究中患者腎功能評估采用以肌酐為基礎的MDRD方程。血清肌酐(Scr)或胱抑素C(CysC)是腎功能估算公式中不可或缺的項目，而HIV感染可能影響Scr水平，潛在原因包括：①艾滋病消瘦綜合征；②部分ART藥物具有線粒體毒性；③營養不良；④合并病毒性肝炎；⑤合并使用磺胺甲基異噁唑，后者干擾腎小管分泌肌酐。利用抗逆轉錄病毒管理(SMART)研究隊列，Lucas等[13]發現應用CysC評估HIV患者的腎功能，有助于改善對患者全因死亡、心血管事件和機會性感染結局的預測價值。最后，D∶A∶D危險評分系統是以歐美HIV患者為研究對象構建的方程，該方程起初用于評估ART之前患者的風險，本研究中將該評分系統外延應用于已接受ART的黑人患者，是否適用有待隨訪驗證。

HIV患者腎功能損害的獨立相關因素為年齡≥50歲、合并糖尿病和WHO臨床分期；此外，某些ART藥物的腎毒性亦是不可忽視因素。目前，全球HIV感染形勢不容樂觀，HIV患者腎功能損害的危險因素需要高度重視；HIV患者腎功能評價體系與風險預測模型需要更多研究驗證與完善。腎臟專科醫師應積極行動起來，與HIV感染防控醫師共同攜手，努力實現WHO制定的至2030年全球消滅HIV傳播行動目標。

致謝：衷心感謝贊比亞Maina Soko military hospital的Richard Kahyata Kahalu與James Brian Ndawa對本研究病例收集給予的大力支持。

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(本文編輯：葉華珍； 英文編輯：王建東)

Risk factors for abnormal renal function in HIV-positive individuals

ZHANG Zhi-hong, WANG Jin-quan.

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing,Jiangsu210002,China

Objective To evaluate the prevalence and risk factors for impaired renal function in HIV-positive population. Methods A cross-sectional study of HIV-positive patients was conducted. Baseline clinical characteristics such as gender, age, diabetes, blood pressure, route of transmission, antiretroviral therapy(ART) regimens were obtained. Serum creatinine, hemoglobin(Hb), CD4 lymphocytes(CD4 cell) counts, HBV antigen, HCV antibody, and viral load were measured by standard laboratory techniques. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) was calculated using the Modification of Diet and in Renal Disease (MDRD) equation. Risk factors for abnormal renal function, as defined by eGFR<60 mL/(min·1.73m2) were assessed by Logistic regression model. Results A total of 86 patients were recruited, among them 25 patients with impaired renal function and 61 patients with normal renal function. There were 20(23.3%) female patients. The mean age was (45.3±10.7) years. The mean eGFR was (74.9±23.4) mL/(min·1.73m2). Age, prevalence of hypertension and diabetes, WHO clinical stage and baseline HIV-RNA load were significantly higher in the patients with abnormal renal function, while Hb levels, admission CD4 cell counts and eGFR levels were lower in the patients with abnormal renal function(allP<0.05). eGFR levels in individuals with normal renal function and exposure to tenofovir were significant lower than those without exposure (P<0.05). Multivariate logistic regression revealed older age, diabetes mellitus and WHO clinical stage were associated with impaired renal function. Conclusion Both traditional and HIV-related risk factors(HIV infection, ART regimens that included tenofovir) were associated with impaired renal function in HIV-positive patients.

human immunodeficiency virus; chronic kidney disease; risk factors

210002江蘇南京，南京大學醫學院附屬金陵醫院(南京軍區南京總醫院)國家腎臟疾病臨床醫學研究中心 全軍腎臟病研究所[張志宏(中國第19批援贊比亞軍醫組成員)]

王金泉，E-mail：wangjq@medmail.com.cn

張志宏，王金泉.86例HIV感染患者的腎功能狀態與危險因素分析[J].東南國防醫藥，2016,18(6):581-584，590.

R512.91

A

10.3969/j.issn.1672-271X.2016.06.007

2016-10-13；

2016-10-30)