白細胞介素-23/輔助性T細胞17軸與銀屑病

余峰

白細胞介素-23/輔助性T細胞17軸與銀屑病

余峰

銀屑病；白介素-23；輔助性T細胞17

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病。過去認為銀屑病的發病主要是因為角質形成細胞增生和分化異常所致，而環孢霉素A對銀屑病的成功治療提示了免疫系統在其發病機制中的潛在作用[1]。對銀屑病發病及進展過程中相關的細胞及細胞因子的研究發現，輔助性T細胞1（Th1）細胞因子干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細胞介素-12（IL-12）而非Th2細胞因子IL-4、IL-5或IL-10的mRNA和蛋白質水平在銀屑病組織和外周血中顯著上升[2]。因此，銀屑病被定義為Th1型疾病。近年來，發現一種新的Th細胞亞型Th17細胞參與自身免疫性疾病的發病。IL-23及Th17相關的細胞因子在銀屑病患者皮損和血清中表達水平的上升、銀屑病患者IL23R基因的變異以及Th17細胞在自身免疫性疾病中的作用的逐漸明了，都激發了人們對于IL-23/Th17軸與銀屑病關系的關注[3]。本文回顧IL-23/Th17通路失調與銀屑病的關系以及IL-23/Th17軸靶向治療的前景。

1 IL-23及其受體與銀屑病

IL-23由活化的樹突狀細胞分泌，刺激IFN-r的產生和原始T細胞及記憶T細胞的增殖。小鼠皮下注射IL-23后將出現紅斑、硬結或病理上類似銀屑病樣的真皮乳頭血管浸潤，比IL-12誘導的皮損在形態學上嚴重得多[6]。IL-23通過TNF-α及IL20-R2調節表皮的增生，造成棘層肥厚，過度不全角化和正角化過度。最近研究[5]發現，IL-23在IL-1β協同作用下能夠增強角質形成細胞中hBD-2（人-β-防御素-2）的表達，而hBD-2已經證實在銀屑病中高表達。Zaba等[6]發現，抗TNF-α因子能夠調節IL-23p19和 IL-12p40的mRNA水平以及銀屑病皮損中炎癥的浸潤程度。環孢素A、UV照射和生物制劑對IL-23的調節與銀屑病患者的臨床好轉程度均顯著相關[7]。銀屑病中IL-23R基因的遺傳學研究最近也發現，至少有兩個不同的單核苷酸多態性，Arg381Gln和proline to leucine（Pro310Leu）獨立影響銀屑病的表型[8]。這些有力的遺傳學證據以及IL-23與IL-12β與銀屑病關系的研究，都表明銀屑病中IL-23通路的重要性。

2 Th17細胞及其細胞因子與銀屑病

Johnston等[9]發現銀屑病皮損中存在IL-17A的mRNA，而非皮損不表達IL-17A的mRNA。來源于銀屑病皮損的CD4+和CD8+克隆經CD3/CD28抗體刺激后能夠產生IL-17。IL-17可促進角質形成細胞產生IL-6、IL-8、GM-CSF和ICAM-1[10]。Coimbra等[7]曾從銀屑病皮損的真皮層分離出產生IL-17的細胞。異位性皮炎的真皮層中同樣存在Th17細胞，而且急性期產生IL-17的細胞明顯多于慢性期。銀屑病皮損處和克隆恩病患者小腸活檢組織分泌IL-17的T細胞，經表型分析發現均為CD161+型[11]。從銀屑病皮損處分離的樹突狀細胞能提高T細胞分泌的IL-17A[12]。但是與其他潛在的Th17型自身免疫疾病如類風濕性關節炎[13]、克隆恩病[14]、多發性硬化[15]、系統性紅斑狼瘡[16]和系統性硬化病[17]不同的是，銀屑病患者外周血中IL-17A的表達與正常對照相比差異無統計學意義。這提示銀屑病中IL-17A主要產生于Th17細胞浸潤的皮損處。這一觀點在研究類風濕性關節炎和銀屑病患者經各種免疫調節劑治療后細胞因子表達情況的變化中也得到了支持。在類風濕性關節炎中，環孢素A和抗TNF-α的療效與外周血和關節液中前炎癥因子的改變顯著相關[18]。與之相反，銀屑病患者經環孢素A和抗TNF-α治療后，前炎癥因子如IFN-γ、IL-17A、IL-23p19和CCL20水平僅在皮損中降低，在外周血中卻無明顯改變[7]。

IL-22是Th17產生的一個重要細胞因子。由于其在固有免疫應答中的特殊活性和表皮細胞中的功能，IL-22在銀屑病發病機制中的作用也被廣泛研究。與IL-17、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12p40和IL-12一樣，IL-22在K14/VEGF小鼠模型的耳部組織中增多[19]。IL-23注射可誘發依賴IL-22的皮膚炎癥，角質形成細胞增殖和棘層肥厚[4]。在CD4+T細胞銀屑病小鼠模型中，IL-22中和抗體能夠調節皮膚S100A8、S100A9、防御素β1和cathelicidins的表達，并阻止皮損的進展[20]。體外研究[21]表明，IL-22協同IL-17A和IL-17F增強角質形成細胞hBD的表達，并促進表皮細胞趨化因子如IL-8的釋放，而IL-8是銀屑病皮損中中性粒細胞募集的關鍵因子。在重建的人表皮中，角質形成細胞經IL-22刺激后表達有關組織修復和創傷愈合應答的基因[22]。銀屑病患者的皮損和外周血中IL-22的mRNA和蛋白水平均上升，皮損處IL-22的mRNA水平高于外周血[23]。

從這些研究中可以發現，IL-17A和IL-22是皮膚炎癥的重要調節因子，關聯了Th17與表皮的病理改變，參與銀屑病的發病。

3 IL-23/Th17軸與銀屑病

最初的研究認為，IL-23參與人和小鼠記憶性T細胞的增殖，事實上，Th0細胞并不應答IL-23，且幾乎不表達IL-23R亞基[22]。前炎癥細胞因子，如IL-1β 和IL-6，結合IL-23能夠促使Th17的分化[24]。de Beaucoudrey等[25]最近從Th17相關信號的基因學特性上證明，IL-23是人Th17細胞發育必需的細胞因子。IL-23/Th17軸銀屑病模型完善了公認的1型炎癥信號通路即IL-12/Th1軸銀屑病模型。相對于IL-12/Th1通路，IL-23/Th17軸在自身免疫性疾病發展中的作用更為顯著。IL-12/Th1軸的關鍵因子是由樹突狀細胞產生的IL-12、TNF-α和由Th1/Tc1釋放的IFN-γ。由此推測，皮膚中的樹突狀細胞產生IL-12 和IL-23，活化Th1/Tc1和Th17細胞，他們與角質形成細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞和中性粒細胞相互作用導致了銀屑病斑塊的形成。

4 IL-23/Th17軸靶向治療銀屑病

基于IL-12和IL-23的共同亞基p40的靶向治療在自身免疫性疾病如克隆恩病和銀屑病的臨床治療中已證實有效。現已開發兩種IL-12p40-IgG單抗——CNTO-1275/ustekinumab和ABT-874。抗IL-12p40抗體可使小鼠的銀屑病皮損消退[20]。I期和II期臨床試驗[26-27]也已證明，CNTO-1275和ABT-874能調節IL-8、IL-18、IFN-γ、CLA、IL-12R、CD40L以及IL-2Ra的表達并抑制銀屑病中IL-12和IL-23誘導的細胞因子的分泌，從而有益于中重度銀屑病的治療。現在開展的Ⅲ期臨床試驗，主要評估抗IL-12p40抗體的安全性并與安慰劑組和TNF-α治療組比較在中重度慢性斑塊型銀屑病中的療效差異。Rich 等[28]及Papp等[29]已經發表了PHOENIX 1和PHOENIX 2實驗結果。迄今為止，已發表的臨床研究結果均證明抗IL-12p40抗體的有效性，提示ustekinumab和ABT-874可能成為新的治療中重度銀屑病的有效藥物。從而也證明IL-12/IL-23在銀屑病發病機制中的重要作用。IL-12/IL-23靶向治療對慢性斑塊型銀屑病療效顯著，但僅針對IL-23的靶向治療效果如何還需進一步研究。抗IL-12p40抗體治療中重度慢性斑塊型銀屑病的長期效果和安全性也還需要進一步的隨訪。

大量臨床和實驗室研究充分說明Th17細胞是銀屑病發病過程中的重要參與者，IL-23/Th17通路的改變被引入銀屑病的發病機制。目前認為，由皮膚樹突狀細胞分泌的IL-23誘導Th17細胞分泌IL-17A、IL-17F和IL-22等前炎癥因子，作用于角質形成細胞，導致其活化增殖。在角質形成細胞與Th17的相互作用中，活化的角質形成細胞產生關鍵性的前炎癥細胞因子、趨化因子和抗微生物肽，從而募集活化免疫細胞至炎癥皮膚。這些免疫應答不斷放大，導致了疾病的臨床表現。雖然，針對IL-23/Th17通路的靶向治療在銀屑病中的應用已獲得初步的成功，但IL-23/Th17通路中各個關鍵組分的作用，以及他們與銀屑病先天性和獲得性免疫系統中其他相關細胞和分子通路之間的相互作用等還需進一步研究闡明。

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（收稿：2015-08-10 修回：2015-10-20）

杭州市蕭山區第三人民醫院皮膚科（杭州 311251）