限制型心肌病的研究進(jìn)展

王福軍，石 翔，羅亞雄

（湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院 1.心內(nèi)二科；2.老年病科，湖南 吉首 416000）

·專題 心肌病的診斷與治療·

限制型心肌病的研究進(jìn)展

王福軍1，石 翔2，羅亞雄1

（湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院 1.心內(nèi)二科；2.老年病科，湖南 吉首 416000）

限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）又稱心內(nèi)膜心肌纖維化、縮窄性心內(nèi)膜炎、閉塞性心肌病、限制型心肌疾病。是一種由于心肌僵硬度升高導(dǎo)致以舒張功能嚴(yán)重受損為主要特征的心肌病，表現(xiàn)為心室舒張末容積正常或縮小，心室壁厚度正常或輕度增加而收縮功能大多正常或僅有輕度受損。1995年世界衛(wèi)生組織及國際心臟病學(xué)會(huì)（WHO/ ISFC）工作組將其歸類為原因不明性心肌病（原發(fā)性心肌病中的一種類型）[1]。2006年美國心臟病協(xié)會(huì)（AHA）提出心肌病新的定義和分類中，首次將其歸類為原發(fā)性心肌病中混合性原發(fā)性心肌病之一[2]。2008年歐洲心臟病學(xué)會(huì)的定義為在收縮容積正常或降低（單/雙心室）、舒張容積正常或降低，以及室壁厚度正常的情況下發(fā)生的限制性左心室生理學(xué)異常[3]。限制性左心室生理異常的特點(diǎn)為由心肌僵硬度增加所致的左心室充盈狀態(tài)，表現(xiàn)為心室壓力顯著升高而心室容積僅輕度增加。

1 流行病學(xué)

本病在原發(fā)性心肌病中，較擴(kuò)張型和肥厚型心肌病明顯少見。本病呈世界性分布，大多為散發(fā)性，確切發(fā)病率未明，日本Miura等報(bào)道發(fā)病率為0.2/10萬。RCM分為原發(fā)性和繼發(fā)性，繼發(fā)性RCM包括一些特殊的心肌疾病，即多系統(tǒng)疾病的一部分，可為浸潤性、貯積性疾病。本病多發(fā)生于熱帶和溫帶地區(qū)，如非洲的烏干達(dá)、尼日利亞、科特迪瓦等，印度南部和拉丁美洲的一些地區(qū)，發(fā)病率高。以烏干達(dá)為例，死于心衰的患者中14%被診斷為心內(nèi)膜心肌纖維化，尼日利亞的為10%。在赤道非洲，因限制型心肌病導(dǎo)致死亡的可達(dá)15%～20%[4-5]。

我國有散發(fā)的病例報(bào)道 ，大多數(shù)在云南、廣西等南方地區(qū)。上海第一醫(yī)學(xué)院（復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院）附屬中醫(yī)院報(bào)告的74例原發(fā)性心肌病患者中分析，擴(kuò)張型52例（70.2%）、肥厚型14例（19%）、限制型8例（10.8%）。解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科從1985年1月至1993年9月住院的125例原發(fā)性心肌病中，擴(kuò)張型93例（74.4%）、肥厚型21例（21.6%）、限制型5例（4%）。廣西壯族自治區(qū)1996年對(duì)66000余名城市居民進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性心肌病56例，其中擴(kuò)張型52例，肥厚型4例，未見限制型病例[6-8]。

2 遺傳學(xué)特點(diǎn)

有關(guān)RCM的遺傳學(xué)研究很少，實(shí)際也比較復(fù)雜。相同的基因發(fā)生不同的突變可引起不同類型的心肌病，相反，同一基因突變在同一家系中不同家族成員內(nèi)的表型差異也很大，有時(shí)表型可有重疊。最常見的遺傳方式是常染色體顯性遺傳，也可是常染色體隱性遺傳。

Menon等于2008年報(bào)道了一個(gè)常染色體顯性遺傳心肌病的家族，最先發(fā)病者年齡53歲，出現(xiàn)活動(dòng)后呼吸困難、心悸和運(yùn)動(dòng)耐力下降[9]。超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)雙心房明顯擴(kuò)張，舒張功能顯著下降，左室收縮功能和內(nèi)徑正常，舒張負(fù)荷超聲心動(dòng)圖顯示當(dāng)給予舒張負(fù)荷后心室舒張功能進(jìn)行性下降，診斷為RCM。經(jīng)過家系篩查后發(fā)現(xiàn)，受累家族成員表型多樣，可表現(xiàn)為RCM、HCM和DCM，經(jīng)過基因檢測后發(fā)現(xiàn)所有受累成員均發(fā)生肌鈣蛋白T突變，第79位冬天氨酸替代了異亮氨酸（179N突變），該突變發(fā)生在肌鈣蛋白的保守區(qū)域。由于肌鈣蛋白T的作用是將整個(gè)肌鈣蛋白分子結(jié)合于原肌凝蛋白，因此這一突變破壞了肌鈣蛋白與原肌凝蛋白的結(jié)合，從而影響粗、細(xì)肌絲滑行。肌鈣白T突變最早在1994年在HCM患者中被識(shí)別，2000年報(bào)道該蛋白突變可導(dǎo)致DCM。在2006年，有報(bào)道肌鈣蛋白T突變引起一例嬰兒RCM，患兒血流動(dòng)力學(xué)很不穩(wěn)定并最終接受了心臟移植。

心臟靶向高表達(dá)人肌鈣蛋白T-179N突變的轉(zhuǎn)基因小鼠，這些小鼠無心肌肥厚，心肌細(xì)胞橫橋ATP酶活性和鈣活化電流增強(qiáng)，致使心肌細(xì)胞ATP快速耗竭，且舒張期鈣從肌鈣蛋白C解離的速率下降，導(dǎo)致舒張延緩和肌張力增大，最終導(dǎo)致心室舒張末壓升高和RCM[10]。

有報(bào)道將人的心臟肌鈣蛋白I點(diǎn)狀突變基因（R192H突變）轉(zhuǎn)染到小鼠心臟，觀察12個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠心臟舒張功能進(jìn)行性下降至舒張性心衰，其表型與攜帶有肌鈣蛋白I突變的RCM患者很相似[11]。高分辨率超聲心動(dòng)圖顯示心房擴(kuò)張，E/A比值倒置，等容舒張時(shí)間延長，心排血量明顯降低。多巴酚丁胺刺激后可以增快心率，但不能改善心排血量。組織形態(tài)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞縮短。為了探明心肌細(xì)胞縮短的機(jī)制，一項(xiàng)體外研究利用離體大鼠心肌細(xì)胞，轉(zhuǎn)染攜帶有肌鈣蛋白I-R193H突變的重組腺病毒體，基因轉(zhuǎn)染后肌絲的等長張力較野生型更大，安靜時(shí)鈣非依賴的肌小節(jié)長度縮短，舒張延遲。因此無論是體外還是體內(nèi)研究均表明心肌細(xì)胞縮短。由于肌鈣蛋白的R192H突變位于蛋白的羥基末端高度保守區(qū)域，因此該研究指出該區(qū)域?qū)τ诰S持心臟的舒張功能很重要。

有趣的是，肌鈣蛋白I的不同突變可導(dǎo)致RCM或HCM，導(dǎo)致HCM的突變位點(diǎn)有R145G、R145Q、R162W、G203S和K206Q等，導(dǎo)致RCM的突變位點(diǎn)有L144Q、R145W、A171T、K178E、D190G和R192H等。也有研究得出陰性結(jié)論，一例54歲男性家族性RCM患者，由于完全性房室阻滯植入雙腔起搏器，無骨骼肌病變。經(jīng)過心臟肌鈣蛋白I基因編碼序列全長掃描后，并未發(fā)現(xiàn)任何突變位點(diǎn)。除了肌鈣蛋白之外，有報(bào)道靶向激活心室肌細(xì)胞的p38MAP激酶，可導(dǎo)致RCM。MAP激酶轉(zhuǎn)基因小鼠，出生后即出現(xiàn)嚴(yán)重的RCM，7～9周后即死[12]。有研究利用電鏡檢查發(fā)現(xiàn)RCM個(gè)案患者，線粒體形態(tài)異常，糖原堆積，線粒體

tRNA3243點(diǎn)狀突變[13]。總而言之，由于RCM發(fā)病率低，目前對(duì)其遺傳學(xué)研究還不夠深入，多數(shù)研究僅局限于家系報(bào)道，且在遺傳學(xué)方面，RCM和HCM、DCM之間可能有交叉。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 遺傳性因素

有數(shù)據(jù)表明，約30%病例有家族發(fā)病傾向，提示遺傳因素參與RCM的發(fā)病。家族性RCM與常染色體顯性遺傳有關(guān)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)編碼心臟肌節(jié)蛋白（包括肌鈣蛋白I和肌鈣蛋白T）的基因突變是RCM的重要原因；而另一些家族中，RCM與編碼結(jié)蛋白基因突變有關(guān)，患者通常合并有肌肉的受累[14]。需要注意的是，一些繼發(fā)性的RCM也與遺傳相關(guān)，如家族性心肌淀粉樣變、糖原貯積癥等。

3.2 特發(fā)性

很多患者找不到任何原因，稱為特發(fā)性限制型心肌病。

3.3 繼發(fā)性

RCM最常繼發(fā)性全身性疾病。全身因素累及心肌（包括浸潤性和貯積性疾病）、心內(nèi)膜（心內(nèi)膜纖維化、嗜酸性細(xì)胞性心內(nèi)膜炎、心內(nèi)膜彈力纖維增生癥），以及心肌和心內(nèi)膜同時(shí)受累（放射線損害）均可導(dǎo)致RCM。

RCM的病因在成人和兒童有一定區(qū)別，成人病因多為心肌淀粉樣變及心內(nèi)膜纖維化，另外特發(fā)性和（或）遺傳性也不少見。在兒童常見的仍然是特發(fā)性和遺傳性。

圖1 從左至右A室間隔右側(cè)心內(nèi)膜下纖維化，B室間隔右側(cè)心內(nèi)膜下灶性疤痕，C部分心肌細(xì)胞核大，深染HE×100，D心內(nèi)膜下灶性疤痕HE×100（引自中國法醫(yī)學(xué)雜志2008：23肖圣兵）

4 病理生理

RCM以單側(cè)或雙側(cè)心室充盈受限和舒張容量下降為特征，但心室壁厚度正常或接近正常。心內(nèi)膜與心肌纖維化使心室舒張功能發(fā)生障礙，還可伴有不同程度的收縮功能障礙；心室腔縮小，使心室充盈受限；心室順應(yīng)性下降，回心血流障礙，隨之心排血量也減少，造成類似縮窄性心包炎時(shí)的病理生理變化。房室瓣受累時(shí)可以出現(xiàn)二尖瓣或三尖瓣關(guān)閉不全[14-15]。心肌纖維變性、心肌浸潤或心內(nèi)膜心肌瘢痕組織形成是RCM的基本病理特征(圖1)。常伴附壁血栓。

5 臨床表現(xiàn)

RCM的臨床表現(xiàn)與受累心室和病變程度相關(guān)。早期可有發(fā)熱，逐漸出現(xiàn)乏力、頭暈、水腫、氣促等臨床癥狀。右心病變主要表現(xiàn)為頸靜脈壓升高、頸靜脈怒張、肝大、腹水及下肢水腫等右心衰竭的表現(xiàn)，酷似縮窄性心包炎。左心病變有咳嗽、呼吸困難等左心衰竭的表現(xiàn)，有時(shí)伴有肺動(dòng)脈高壓，類似二尖瓣病變。體征以下肢水腫、腹水、肝大為突出表現(xiàn)。可有頸靜脈怒張、庫斯莫爾（Kussmaul）征陽性（吸氣時(shí)靜脈壓升高）、血壓偏低、脈壓小、心尖沖動(dòng)減弱、心濁音界輕度擴(kuò)大、心律失常、可聞及第三心音、第四心音。當(dāng)合并二、三尖瓣關(guān)閉不全時(shí)，常常聽到二、三尖瓣反流性雜音。雙肺可聞及濕啰音。也可有栓塞的表現(xiàn)。

6 輔助檢查

6.1 胸部X線檢查

可見到心房擴(kuò)大和心包積液導(dǎo)致的心影擴(kuò)大，并可顯示肺淤血和胸腔積液的情況。

6.2 心電圖

心電圖改變無特異性。P波增寬、切跡、QRS波群低電壓、ST段壓低、T波低平或倒置、少數(shù)可見異常Q波。可有各類心律失常，以竇性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)、右束支傳導(dǎo)阻滯等為多見。

6.3 超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖是診斷RCM最重要的檢查手段。常見雙心房明顯擴(kuò)大、心室壁厚度增厚、室壁運(yùn)動(dòng)幅度明顯降低，有時(shí)可見左心室心尖部內(nèi)膜回聲增強(qiáng)，甚至血栓使心尖部心腔閉塞(圖2)。房室瓣膜增厚，回聲增強(qiáng)。二尖瓣環(huán)間隔部組織多普勒顯像：收縮速度下降；舒張?jiān)缙谒俣认陆怠Ｈ绻獍臧戥h(huán)間隔和側(cè)壁平均的收縮期及舒張?jiān)缙谒俣确逯稻∮?cm/s，對(duì)診斷限制型心肌病的敏感度為93%，特異度為88%。

圖2 A.B左心房明顯擴(kuò)大、心室壁厚度增厚

6.4 CT和磁共振檢查

CT掃描、磁共振成像能夠準(zhǔn)確測定心包厚度，可以用來鑒別RCM和縮窄性心包炎。心臟磁共振成像（MRI）能夠提供有關(guān)心肌和心包結(jié)構(gòu)的較為精確的空間分辨率，提供了更為全面準(zhǔn)確的解剖和組織學(xué)信息，是診斷限制型心肌病中非常有用的無創(chuàng)檢查方法(圖3)。通過延遲增強(qiáng)掃描MRI（DE-MRI）可以直觀判斷和評(píng)價(jià)心內(nèi)膜心肌的纖維化程度；DE-MRI提供較為特征的心內(nèi)膜下廣泛強(qiáng)化（斑馬征）將有助于心肌淀粉樣變的診斷[16]。

圖3 ①左心室短軸面，增強(qiáng)的心肌灌注延遲像，左心室各節(jié)段彌漫性強(qiáng)化，呈粉塵狀,② 左心室短軸面，彌漫性強(qiáng)化以心內(nèi)膜下為主，在室間隔形成“斑馬征”，右心室壁亦有輕度強(qiáng)化③ 左心室短軸面，彌漫性強(qiáng)化，呈花瓣樣,④MR電影四腔心，示雙室心尖部閉塞(箭),⑤ 右前斜面，右心室心尖部閉塞，延遲強(qiáng)化可見心尖部心內(nèi)膜下帶狀強(qiáng)化,⑥MR電影四腔心，雙房高度擴(kuò)大，兩室腔不大，心包少量積液(引自中華放射學(xué)雜志2009：43趙世華等)

6.5 放射性核素檢查

RCM患者心臟射血分?jǐn)?shù)、心排血量均減小，心室腔縮小，心室舒張期松弛性明顯下降。

6.6 心內(nèi)膜心肌活檢

是確診RCM的重要手段。根據(jù)心內(nèi)膜心肌病變的不同階段，可有壞死、血栓形成、纖維化3種病理改變。心內(nèi)膜可附有血栓，血栓內(nèi)偶有嗜酸性粒細(xì)胞；心內(nèi)膜可呈炎癥、壞死、肉芽腫、纖維化等多種改變；心肌細(xì)胞可發(fā)生變性壞死并可伴間質(zhì)性纖維化。

6.7 實(shí)驗(yàn)室檢查

RCM早期，部分患者可見嗜酸性粒細(xì)胞增多，免疫球蛋白IgM、IgG異常增高，抗心肌抗體多呈陽性。

7 診斷與鑒別診斷

RCM的診斷目前沒有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，一般要求診斷RCM的患者具有心力衰竭的表現(xiàn)，同時(shí)心室并無明顯擴(kuò)張或者肥厚，左心室收縮功能正常而舒張功能下降。超聲心動(dòng)圖檢查、CT掃描及磁共振成像有助于診斷和鑒別診斷[17-18]。

RCM在臨床上與縮窄性心包炎表現(xiàn)相似，應(yīng)注意進(jìn)行鑒別。對(duì)有急性心包炎、心臟手術(shù)、放療病史、X線示心包鈣化、胸部CT或磁共振檢查示心包增厚（＞4mm時(shí)有價(jià)值）而室壁不厚的患者，支持縮窄性心包炎；而對(duì)有多發(fā)骨髓瘤、淀粉樣變性、心臟移植等病史或RCM家族史，心電圖上有心房或心室肥大、束支傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯，輔助檢查提示室壁增厚而心包不厚，心房明顯擴(kuò)大的患者，支持RCM的診斷。此外，RCM尚需與擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、埃布斯坦（Ebstein）畸形和各類繼發(fā)性RCM相鑒別。

8 治療

目前對(duì)RCM尚缺乏經(jīng)得起驗(yàn)證的有效藥物。臨床主要采用利尿藥、血管擴(kuò)張藥、鈣通道阻滯藥及營養(yǎng)心肌藥物等。硝酸酯類藥物、利尿藥可以有效地降低前負(fù)荷，減輕肺循環(huán)和體循環(huán)淤血，降低心室充盈壓，減輕癥狀，改善患者生活質(zhì)量和活動(dòng)耐量，但不能改善患者的長期預(yù)后。應(yīng)當(dāng)注意的是，RCM患者的心肌僵硬度增加，血壓變化受心室充盈壓的變化影響較大，過度地減輕前負(fù)荷會(huì)造成心排血量下降，血壓下降，病情惡化，故硝酸酯類藥物和利尿藥要根據(jù)患者情況酌情使用。當(dāng)有腹水或水腫時(shí)，最好選用抗醛固酮類利尿藥。應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥或血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥也應(yīng)倍加小心，因?yàn)镽CM患者幾乎沒有增加心搏的能力，急性血管擴(kuò)張極有可能導(dǎo)致低心排血量和低血壓。β受體拮抗藥能夠減慢心率，延長心室充盈時(shí)間，降低心肌耗氧量，有利于改善心室舒張功能，可以作為輔助治療藥物，但在RCM治療中的作用并不肯定。因心內(nèi)膜增厚并纖維化，心腔幾近閉塞，心臟舒張功能障礙，故洋地黃類強(qiáng)心藥物作用不大，若伴有心房顫動(dòng)可試用毛花苷C或地高辛治療。有快速心律失常者，可使用胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)[19-20]。RCM易發(fā)生附壁血栓或栓塞可給予抗凝治療。對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增多者，可試用腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制藥。

對(duì)于有明顯心臟缺血和（或）暈厥的RCM患者，可考慮置入埋藏式心臟復(fù)律除顫器，可能有利于猝死高危病例。對(duì)嚴(yán)重的心內(nèi)膜心肌纖維化可行心內(nèi)膜剝脫術(shù)，切除纖維狀心內(nèi)膜。此手術(shù)即時(shí)療效較滿意，可延長生命，但長期療效尚不肯定。若有瓣膜病變也可同時(shí)做瓣膜置換術(shù)。對(duì)已有心源性肝硬化者不宜手術(shù)治療。心臟移植有效，但需在惡病質(zhì)出現(xiàn)前進(jìn)行。

9 預(yù)后

限制型心肌病的預(yù)后較差，尤其是兒童階段發(fā)病的限制型心肌病，有文獻(xiàn)報(bào)道兒童發(fā)病的限制型心肌病在診斷數(shù)年之內(nèi)有60%～100%患兒死亡或接受了心臟移植。而成年發(fā)病限制型心肌病在診斷后5年內(nèi)的心血管相關(guān)死亡率為32%～44%。

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R542.2

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ISSN.2095-6681.2016.03.001.02