輕型慢性乙型肝炎患者肝組織病理相關因素分析

謝益文朱肖鴻

關鍵詞慢性；輕型；乙型肝炎；HBeAg；HBV-DNA；性別；炎癥分級；纖維化

輕型慢性乙型肝炎患者肝組織病理相關因素分析

謝益文1朱肖鴻2

關鍵詞慢性；輕型；乙型肝炎；HBeAg；HBV-DNA；性別；炎癥分級；纖維化

乙型肝炎病毒（HBV）感染是導致慢性肝臟疾病的最常見病因。據世界衛生組織報道[1]，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌（HCC）。文獻[2]報道，在谷丙轉氨酶（ALT）持續正常的慢性HBV感染者中有相當一部分患者存在著肝組織學的病變。本文對308例輕型慢性乙型肝炎肝組織病理相關因素分析如下。

1 臨床資料

隨機選取2007年8月—2015年2月浙江省中醫院和麗水市人民醫院住院行肝組織活檢的輕型慢性乙型肝炎[1]患者308例，男216例，女92例，年齡19～62歲，平均（32.4±10.7）歲；病程2～32年，平均（10.5±5.40）年；其中乙肝e抗原（HBeAg）陽性217例。308例中289例行HBV-DNA滴度檢測者按《慢性乙型肝炎防治指南》分為四組[1]：A組HBV-DNA滴度＜103拷貝/mL，B組103～105拷貝/mL、C組105～107拷貝/mL、D組＞107拷貝/mL。A組41例，男29例，女12例，年齡19～58歲，平均（32.3±10.8）歲，病程2～29年，平均（10.8±4.9）年；B組67例，男51例，女16例，年齡21～59歲，平均（32.4±10.7）歲，病程3～32年，平均（10.9±5.1）年；C組113例，男84例，女29例，年齡19～62歲，平均（32.1±10.7）歲，病程3～29年，平均（10.9±5.1）年；D組68例，男52例，女16例，年齡20～61歲，平均（32.0±10.2）歲，病程2～31年，平均（10.8±5.5）年。上述各組患者一般資料均具有可比性（P＞0.05）。

2方法

2.1 肝組織學檢查 在超聲引導下，使用美國產活檢槍和18G穿刺針進行穿刺，標本長度＞1.5cm，肝組織常規用10%甲醛固定、石蠟包埋、切片，依次進行HE常規染色、嗜銀網狀纖維染色。按《病毒性肝炎防治方案》[3]中病理組織學診斷標準進行病理炎癥分級（G0～G4）和纖維化分期（S0～S4）。

2.2 血清HBV-DNA及HBV-DNA抗原標志物檢測 采用熒光定量PCR檢測HBV-DNA，最低檢測下限值為（1.00E+03）拷貝/mL。ELLSA法檢測HBVDNA抗原標志物。

2.3 相關因素分析 分析患者HBeAg、HBV-DNA滴度及性別與肝組織炎癥活動度及纖維化程度的關系。

2.4 統計學方法 應用SPSS17.0軟件進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

3結果

3.1 HBeAg與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關系 兩組比較，χ2=6.371、6.613，P＜0.05，提示HBeAg與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度有顯著相關性，見表1。

3.2 HBeAg陽性者性別與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關系 HBeAg陽性者，性別與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度無明顯相關性，χ2=0.022、0.071，P＞0.05，見表2。

表1 HBeAg與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關系[例（%）]

表2 HBeAg陽性者性別與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關系[例（%）]

3.3 HBeAg陰性者性別與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關系 HBeAg陰性者，性別與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度無明顯相關性，χ2=0.043、0.118，P＞0.05，見表3。

表3 HBeAg陰性者性別與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關系[例（%）]

3.4 HBeAg陽性者HBV-DNA與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關系 HBeAg陽性者，HBVDNA與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度無明顯相關性，χ2=0.791、0.381，P＞0.05，見表4。

表4 四組HBeAg陽性者HBV-DNA與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關系[例（%）]

3.5 HBeAg陰性者HBV-DNA與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關系 HBeAg陰性者，HBVDNA與肝組織炎癥活動度無明顯相關性，χ2=1.859，P＞0.05；與肝纖維化程度之間有顯著相關性，χ2= 8.600，P＜0.05，見表5。

表5 四組HBeAg陰性者HBV-DNA與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度的關系[例（%）]

4討論

本研究提示在輕型慢性乙型肝炎患者中，HBeAg與肝組織炎癥活動度及肝纖維化程度均有顯著相關性（P＜0.05），這可能與HBeAg陰性輕型慢性乙型肝炎患者病程較長及HBV-DNA前C區或C區啟動子的基因突變有關[4]。也可能與慢性乙型肝炎（CHB）的發病機制有關：HBeAg為免疫耐受因子[5]，可阻斷細胞毒性T淋巴細胞的細胞毒作用，產生免疫耐受，因而HBeAg陽性CHB患者血清HBV-DNA載量水平與肝臟損害程度并不相關。而HBeAg陰性CHB患者血液中缺乏可溶性HBeAg的干擾或抑制，致敏細胞毒性T細胞更容易識別肝細胞膜上的乙肝核心抗原（HBcAg）靶位，對其進行較強的免疫攻擊，引起較重的肝細胞損傷。

流行病學調查指出，我國乙肝表面抗原（HBsAg）檢出率男性高于女性[6]，而HBV-DNA陽性患者中男性多于女性[7]，提示性別因素影響HBV感染過程。而張占卿等[8]曾研究指出性別比例在不同病理學分級和分期患者間均無顯著性差異（P均＞0.05）。這與本次研究結論相似，本研究中在HBeAg陽性組和HBeAg陰性組，均提示性別與肝組織炎癥活動度和纖維化程度之間無顯著性差異，可能因為我們本次研究針對的對象是輕型慢乙肝患者。

血清HBV-DNA是乙肝病毒復制的最可靠指標，但并不能反映肝組織炎性損傷程度和纖維化程度。崔琨等[9]、胥飚等[10]根據HBV-DNA＜103拷貝/mL、103～105拷貝/mL、105～107拷貝/mL、＞107拷貝/mL，將患者分成四組，李知玉等[11]提到HBV-DNA陰性者肝纖維化分期明顯重于HBV-DNA陽性者。本研究顯示，HBeAg陽性者中HBV-DNA滴度與肝組織炎癥活動度、肝纖維化程度之間無明顯相關；HBeAg陰性者中HBV-DNA滴度與肝組織炎癥活動度之間無明顯相關，與肝纖維化程度之間存在明顯相關性，這可能是由于在免疫耐受期，雖然病毒載量高，但由于肝細胞破壞少，炎癥程度及纖維化程度均較輕，而在免疫清除期，盡管病毒載量較低，但肝細胞反復破壞從而導致肝纖維化進展。

慢性乙型肝炎治療的總體目標是最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、原發性肝癌以及相關并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。但根據指南抗乙肝病毒的血清學標準是HBV-DNA陽性（HBeAg陽性患者HBV-DNA≥105拷貝/mL，HBeAg陰性患者HBV-DNA≥104拷貝/mL）且ALT≥2× ULN[12]。但臨床上有很大一部分患者確實需要抗病毒、抗纖維化治療，但其血清學指標未能符合指南中的標準，對于未符合抗病毒標準的患者如果能夠及時進行肝活檢，從而給予及時有效的治療，可以有效控制疾病的進展，對這部分患者如不進行肝穿刺活檢，可能延誤治療時機。

［1］ 中華醫學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2005年版）［J］.實用肝臟病雜志，2006，9（1）：8-18.

［2］農村立，龍騰河，郭塹.ALT正常的慢性乙型肝炎肝組織學特點相關性無創指標分析［J］.實用醫學雜志，2012，28 （9）：1447-1449.

［3］中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會，中華醫學會肝病學分會.病毒性肝炎防治方案［J］.中華肝臟病雜志，2000，8（6）：324-326.

［4］劉成忠，肖傳宇，侯文華，等.HBeAg陰性乙型肝炎患者前S1、前C區變異、HBV DNA載量的相關性研究［J］.國際檢驗醫學雜志，2011，32（7）：766-767,769.

［5］Kwon SY，Lee CH.Epidemiology and prevention of hepatitis B virus infection［J］.Korean J Hepatol，2011，17（2）：87-95.

［6］王學燕，李國堅，董柏青，等.乙肝病毒A1762、G1764雙突變是篩查男性HBsAg攜帶者肝癌最高危人群的生物學標志［J］.廣西醫學，2011，33（2）：129-132.

［7］鄧容，歐陽耀靈.HBV-DNA陽性乙型肝炎患者3059例病毒載量分析［J］.中國誤診學雜志，2011，11（34）：8468.

［8］張占卿，陸偉，王雁冰，等.性別和年齡對慢性乙型肝炎肝組織病理學狀態的判別價值［J］.現代中西醫結合雜志，2011，20（32）：4050-4052.

［9］崔琨，姬勝杰，侯保全，等.乙型肝炎病毒載量與肝纖維化形成的相關性研究［J］.胃腸病學和肝病學雜志，2008，17 （11）：957-958.

［10］胥飚，余文靜，張莉萍，等.乙型肝炎患者HBV-DNA載量與HBV血清標志物、前S1抗原的相關性［J］.重慶醫學，2009，38（19）：2430-2432.

［11］李知玉，周大橋，楊大國，等.慢性HBV感染者血清HBeAg及HBV DNA與肝組織病理分級、分期的關系［J］.中國醫藥導報，2010，7（20）：15-16，20.

［12］中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］.肝臟，2011，16 （1）：2-16.

（收稿：2015-05-08 修回：2015-11-04）

1浙江中醫藥大學第一臨床醫學院（杭州310000）；2浙江中醫藥大學附屬第一醫院感染科（杭州310000）

謝益文，Tel:13588247227