血清促甲狀腺激素在甲狀腺乳頭狀微小癌的應用價值

朱劍峰，朱紅靜，李志輝，劉 洋，宋小龍，羅俊敏

(河南大學淮河醫院核醫學科,河南開封 475000)

血清促甲狀腺激素在甲狀腺乳頭狀微小癌的應用價值

朱劍峰，朱紅靜，李志輝，劉 洋，宋小龍，羅俊敏

(河南大學淮河醫院核醫學科,河南開封 475000)

目的 探討血清促甲狀腺激素(TSH)在甲狀腺乳頭狀微小癌(PTMC)的應用價值。方法 回顧性分析2011年1月至2014年12月在該院接受結節切除術的1 886例甲狀腺結節患者的臨床病理資料。根據病理結果和腫瘤大小將患者分為良性甲狀腺結節(BTN)組(n=1 182)、PTMC組(腫瘤最大徑小于1 cm，n=267)及大于1 cm分化型甲狀腺癌(DTC)組(n=437)。比較3組患者的一般資料、TSH水平及分布，分析TSH水平與臨床分期、淋巴結轉移、甲狀腺外侵襲及結節內鈣化之間的關系。結果 PTMC組和DTC組的年齡、病灶最大徑均顯著低于BTN組，而結節內鈣化發生率均顯著高于BTN組(P<0.05)。PTMC組的病灶最大徑、淋巴結轉移率和甲狀腺外侵襲率均顯著低于DTC組(P<0.05)。DTC組的TSH水平顯著高于BTN組(P<0.05)，PTMC組和另外兩組的TSH水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。隨著TSH水平的增高，BTN的患病率逐漸降低，DTC的患病率逐漸升高(P<0.05)，而各TSH水平的PTMC的患病率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移、無甲狀腺外侵襲、無結節內鈣化患者的TSH水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結轉移、有甲狀腺外侵襲、有結節內鈣化患者，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 TSH水平與DTC的發生、發展和結節內鈣化密切相關，可作為預測DTC病灶惡性程度的參考指標。

促甲狀腺激素；甲狀腺腫瘤；癌,乳頭狀

甲狀腺癌是臨床上最常見的內分泌惡性腫瘤之一，近年來其發病率以每年6.6%呈逐年上升的趨勢，嚴重威脅著人類的健康。甲狀腺癌的病因目前尚未完全確定，但目前認為，頭頸部放射史、甲狀腺癌的家族史、邊界不清且快速增長的結節等是甲狀腺癌的危險因素，可顯著增加甲狀腺癌的發病風險。甲狀腺乳頭狀微小癌(papillary thyroid micro carcinoma，PTMC)是指腫瘤最大徑線不超過1.0 cm的甲狀腺乳頭狀癌(PTC)，在PTC中的比例約占2.0%～35.6%，多無癥狀和陽性體征，多在術中或行彩色多普勒超聲發現[1]。促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)是甲狀腺細胞最重要的作用激素，由垂體前葉分泌，可促進甲狀腺濾泡上皮細胞增生及甲狀腺激素的合成、釋放等作用。既往多個研究報道TSH水平與分化型甲狀腺癌(DTC)的患病風險有關，較少研究關注TSH與PTMC的關系。作者回顧性分析近4年在本院行甲狀腺結節切除術患者的資料，探討術前TSH水平與PTMC的關系，為PTMC的早期診療提供參考依據，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2014年12月在本院接受甲狀腺結節切除術治療的1 886例患者為研究對象，其中男595例，女1 291例，年齡28～71歲，平均(49.05±14.33)歲。納入標準：(1)術前進行TSH的檢測及頸部超聲檢查；(2)術中進行取樣活檢，術后有明確的組織學病理學診斷，臨床病理資料完整可靠。排除標準：(1)既往有甲狀腺疾病史、手術史；(2)術前有口服甲狀腺素或抗甲狀腺藥物史，或者有頭頸部放射史；(3)出現嚴重的圍術期并發癥；(4)術后病理結果為甲狀腺髓樣癌。

1.2 方法 通過查閱所有入選本研究患者的病歷資料，記錄每個患者的姓名、年齡、性別、病灶最大徑等。采用美國Beckman Coulter公司ACCESS2全自動化學發光免疫分析儀及相關試劑，檢測所有患者的術前TSH水平，TSH正常水平為0.34～5.60 mIU/L。根據術后組織病理報告記錄所有患者的病理結果、病灶的最大徑、有無淋巴結轉移、轉移淋巴結的數目和位置，據此將所有患者分為良性甲狀腺結節(benign thyroid nodule，BTN)組、PTMC組及腫瘤直徑大于1 cm DTC組。根據美國癌癥聯合委員會(AJCC)TNM分期標準對PTMC、DTC患者進行分期。

2 結 果

2.1 3組患者的臨床資料比較 1 886例患者術后病理報告提示BTN組1 182例(62.7%)、PTMC組267例(14.2%)、DTC組437例(23.2%)。3組患者的性別比較，差異無統計學意義(P>0.05)。PTMC組和DTC組的年齡、病灶最大徑均顯著低于BTN組，而結節內鈣化發生率均顯著高于BTN組，差異有統計學意義(P<0.05)。PTMC組的病灶最大徑、淋巴結轉移率和甲狀腺外侵襲率均顯著低于DTC組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 3組患者的TSH水平及分布比較 BTN組、PTMC組、DTC組的TSH水平分別為0.88～2.73 mIU/L、0.94～2.95 mIU/L、1.17～3.10 mIU/L。DTC組的TSH水平均顯著高于BTN組，差異有統計學意義(P<0.05)。PTMC組和另外兩組的TSH水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。3組的TSH水平分布比較，差異有統計學意義(P<0.05)。隨著TSH水平的增高，BTN的患病率逐漸降低，DTC的患病率逐漸升高，差異有統計學意義(P<0.05)。而各TSH水平的PTMC的患病率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 3組患者的臨床資料比較

a：P<0.05，與BTN組比較；b：P<0.05，與PTMC組比較；-：此項無數據。

表2 3組患者的TSH濃度及患病率分布比較

a：P<0.05，與BTN組比較；b:P<0.05,與<0.34比較。

2.3 TSH水平與腫瘤分期、淋巴結轉移、甲狀腺外侵襲及結節內鈣化的關系 結果提示，Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移、甲狀腺外侵襲、結節內鈣化患者的TSH水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結轉移、無甲狀腺外侵襲、無結節內鈣化患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 TSH水平與腫瘤分期、淋巴結轉移、甲狀腺外侵襲及結節內鈣化的關系(±s)

3 討 論

多數甲狀腺結節患者沒有明顯的臨床表現，特別是對于小于1 cm的結節，臨床很容易出現漏診或誤診，但約有5%～15%的甲狀腺結節是惡性腫瘤，故通過輔助檢查來預測結節的良、惡性是非常重要的，雖然病理穿刺活檢是結節良惡性的“金標準”，但穿刺活檢細胞數量較少，難于定性，而無創的、輔助檢查有助于預測結節的轉歸和DTC的發病風險。TSH與甲狀腺濾泡上皮細胞的促甲狀腺激素受體(TSHR)結合，通過一系列的信號轉導通路發揮生物學效應，即促進甲狀腺激素合成和釋放，又促進甲狀腺濾泡上皮細胞增生。近年來，關于TSH水平與DTC發病之間的關系仍有爭議，尚未完全確定。Kim等[2]觀察了1 329例甲狀腺結節患者，提示DTC患者的TSH水平與BTN比較無顯著差異，不認為甲狀腺癌與TSH水平有關，與Sugitani等[3]的研究結果類似。但多數研究認為TSH水平是DTC的潛在預測指標，與DTC的發病有關，在進行甲狀腺穿刺活檢的同時檢測TSH水平更有利于對DTC的診斷和治療[4-5]。Polyzos等[6]研究了565例甲狀腺功能正常的結節患者，發現甲狀腺未分化癌、髓樣癌等非TSH依賴性惡性腫瘤未交待清楚。近年來國內外的多個研究結果均表明，DTC患者的血清TSH水平顯著高于良性結節患者，隨著TSH水平的升高，DTC的發病風險也隨之升高[7-9]。有研究報道，TSH水平每增加1 mIU/L，PTC的發病率增加11%[10]。Fiore等[11]研究報道PTC的TSH水平明顯高于BTN者，但二者的血清游離T3、T4比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示TSH可能與PTC的發病風險直接相關。具體機制尚未完全清楚，可能與下列因素有關：(1)TSH可間接刺激甲狀腺上皮細胞分泌細胞生長因子、腫瘤壞死因子(TNF)、血管內皮生長因子(VEGF)等，持續的刺激可導致濾泡上皮細胞過度增生，并促進新生血管的形成，誘發DTC；(2)TSH與促甲狀腺激素受體(TSHR)結合后引起TSHR功能區的基因突變和信號轉導通路的改變，特別是抑癌基因的甲基化可能減少了對PTC的抑制作用，促進了PTC的發病風險。

本研究發現，PTMC由于腫瘤直徑較小，臨床上難以發現，但有2.0%～35.6%的PTC患者的直徑小于1 cm，故對PTMC的預測有重要價值。閆慧嫻等[12]觀察了1 707例甲狀腺結節患者，表明TSH水平是大于1 cm DTC的獨立危險因素，但與小于1 cm的DTC之間無顯著相關性。Gerschpacher等[13]認為TSH水平可能并未參與DTC的形成和PTMC的發展過程，但在DTC的生長中可能起到關鍵作用。作者同樣認為對于直徑大于1 cm的甲狀腺結節患者而言，TSH水平仍然在判斷結節良、惡性性質方面仍有一定價值，但對于小于1 cm的甲狀腺結節患者而言，TSH水平可能不是較準確的預測因子。

本研究結果表明，血清TSH可能不僅參與DTC的發病，還與腫瘤的進展密切相關。有研究報道，Ⅲ～Ⅳ期的DTC患者的血清TSH水平明顯高于Ⅰ～Ⅱ期的患者，TSH水平可能與晚期DTC的關系更密切[8]。姚禮等[9]檢測了260例甲狀腺結節患者的術前TSH水平，結果表明伴有淋巴結轉移的患者的TSH水平明顯高于無淋巴結轉移者(P<0.01)。Shi等[8]研究結果證實在血清TSH水平較高的DTC患者中，淋巴結轉移和甲狀腺外侵襲的發生率更高。但也有研究報道不同臨床分期、有無淋巴結轉移和甲狀腺外侵襲的DTC患者比較，差異無統計學意義(P>0.05)[12]。本研究還探討了血清TSH水平與甲狀腺結節患者的鈣化之間的關系，結果表明有結節內鈣化患者的血清TSH水平明顯高于無結節內鈣化者(P<0.05)。郝偉偉等[14]的研究表明，結節內鈣化在DTC的發生率明顯高于結節性甲狀腺腫。血清TSH、結節內鈣化、癌變三者可能有關，具體機制不清楚，可能是甲狀腺癌變過程中的鈣鹽沉積、纖維組織增生、糖蛋白和粘多糖分泌過多引起DTC的鈣化概率較BTN更高，而血清TSH水平參與了結節癌變的過程，故合并結節內鈣化患者有較高的血清TSH水平。

總之，血清TSH水平與DTC的發生發展和結節內鈣化密切相關，但在判斷直徑小于1 cm的甲狀腺結節的良惡性性質方面可能沒有重要價值，不是PTMC良好的預測指標。

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朱劍峰(1974-)，主治醫師，本科，主要從事核醫學科相關研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.10.037

R736.1

B

1671-8348(2016)10-1399-03

2015-12-25

2016-01-26)