腸易激綜合征動(dòng)物模型的研究進(jìn)展

任　杰　陸　敏

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化科，江蘇南京210028

腸易激綜合征動(dòng)物模型的研究進(jìn)展

任杰1陸敏2

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京210046；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化科，江蘇南京210028

腸易激綜合征（IBS）是一種功能性腸病，其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前臨床上的主要治療原則仍是對(duì)癥治療。關(guān)于IBS動(dòng)物模型的研究有很多，最常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是大鼠與小鼠。模型構(gòu)建方法較多，有物理化學(xué)刺激、心理應(yīng)激、藥物致瀉、病原體感染、復(fù)合方法及其他方法等。觀測(cè)指標(biāo)包括一般情況、腸道敏感性測(cè)試、腸道轉(zhuǎn)運(yùn)功能、病理學(xué)檢查、相關(guān)腦腸肽的檢測(cè)等。現(xiàn)在的動(dòng)物模型大多僅從病理生理機(jī)制中的某一方面著手，而IBS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，誘發(fā)因素個(gè)體化、多樣，因此目前的動(dòng)物模型均具有不同程度的局限性，還需進(jìn)一步研究。本文擬對(duì)IBS動(dòng)物模型研究進(jìn)展作一綜述。

腸易激綜合征；動(dòng)物模型；建模方法；觀測(cè)指標(biāo)

［Abstract］Irritable bowel syndrome（IBS）is a kind of functional bowel disease，and its etiology and pathogenesis has not been fully elucidated.At present，the main treatment principle is still symptomatic therapy.There are a lot of researches on IBS animal model，in which rats and mice are the most commonly animals used.Model construction methods are so many，such as physical and chemical stimulation，psychological stress，drug induced diarrhea，pathogen infection，compound method and others.The observation indexes included general situation，intestinal sensitivity test，intestinal transit function，pathological examination，and the detection of related brain gut peptide.Animal model now proceed only from a certain aspect of pathophysiological mechanism，however the pathogenesis of IBS is complex，inducing factors individual and diversified.So current animal model has limitations to some extent，and need further study.This paper aims to review the research progress on animal model of IBS.

［Key words］Irritable bowel syndrome；Animal model；Model construction methods；Observation indexes

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種功能性腸病，它是以腹痛或腹部不適為特征，并伴有排便習(xí)慣或糞便性狀的異常。IBS的患病率在不同地區(qū)差異較大，全球范圍內(nèi)從1.1%至45.0%不等，中國的患病率為5.0%～6.0%［1］。到目前為止，關(guān)于IBS的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，臨床上的主要治療原則仍是對(duì)癥治療。IBS并不會(huì)危及生命，但對(duì)患者的生活質(zhì)量有很大影響，同時(shí)，因其無法完全治愈，也大大增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

作為科研先導(dǎo)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以彌補(bǔ)臨床研究的不足，尤其是在涉及倫理問題和一些容易出現(xiàn)偏倚的臨床研究方面，有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。因此，研究客觀性、公認(rèn)性、重復(fù)性較好的IBS動(dòng)物模型對(duì)認(rèn)識(shí)發(fā)病機(jī)制、病理生理和藥物治療有積極的作用［2-3］。本文擬對(duì)IBS動(dòng)物模型研究進(jìn)展作一綜述。

1　研究對(duì)象

目前國內(nèi)外最常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是大鼠與小鼠。李熠萌等［4-5］對(duì)近10年中醫(yī)藥對(duì)IBS的實(shí)驗(yàn)研究方法進(jìn)行了綜述，結(jié)果表明63%的文獻(xiàn)均采用大鼠作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛷?fù)制的對(duì)象，其中Wistar大鼠占25%，新生SD大鼠占20%，成年SD大鼠占18%；另有37%的文獻(xiàn)選擇了其他動(dòng)物，如小鼠（20%）、豚鼠（8%）、兔（8%）等。劉清華［2］提出可以用與人類更相近的靈長類等動(dòng)物作為研究對(duì)象，使動(dòng)物模型更接近人類。

2　建模方法

2.1便秘型腸易激綜合征模型進(jìn)展

彭麗華等［6］采用冰水灌胃法復(fù)制大鼠便秘模型，方法如下：每只給予冰水（0～4℃生理鹽水）2 mL，于上午8：00開始灌胃，每天1次，共14 d。停止灌胃后再觀察14 d。期間始終給予正常飼食、飲水。該模型是以IBS模型新概念，為IBS研究提供新的條件。近年來，許多學(xué)者都采用這種方法構(gòu)建便秘型腸易激綜合征動(dòng)物模型，如唐洪梅等［7］。

陸迅等［8］用結(jié)直腸球囊擴(kuò)張刺激+限水法構(gòu)建便秘型腸易激綜合征大鼠模型：SD大鼠，使用Braun 8F導(dǎo)尿管自制的球囊，蘸少許石蠟油，在清醒的狀態(tài)下，自肛門輕柔插入，深度4～5 cm，大致達(dá)到大鼠的降結(jié)腸部位。每次刺激之前，檢查球囊的密閉性。向氣囊充氣，維持腸道壓力7.98 kPa（60 mmHg）（1 mmHg= 0.133 kPa），持續(xù)1 min，然后撤氣。給予擴(kuò)張刺激前，可預(yù)先刺激大鼠肛門部，使其排盡大便，以減少糞團(tuán)對(duì)擴(kuò)張程度的影響。每天刺激1次，持續(xù)15 d。15 d后，大鼠禁水不禁食，連續(xù)3 d。該模型表現(xiàn)為便秘及內(nèi)臟高敏感性，能較好地模擬人類。

王金貴等［9］采用冰水灌胃與冰敷束縛相結(jié)合制備便秘型IBS白兔模型。

2.2腹瀉型腸易激綜合征模型進(jìn)展

腹瀉型模型構(gòu)建方法較多，有物理化學(xué)刺激、心理應(yīng)激、藥物致瀉、病原體感染、復(fù)合方法及其他方法等。

物理化學(xué)刺激：Yasuo等［10］采用冷應(yīng)激方法構(gòu)建模擬IBS腹痛的SART大鼠應(yīng)激模型：4周齡SD大鼠置于低溫（0℃）與室溫（24℃）交替變換的環(huán)境，每小時(shí)變換一次，9：30～16：30期間重復(fù)操作；之后從16：30～9：30，持續(xù)置于低溫環(huán)境（0℃）。上述操作重復(fù)四天，建立SART大鼠應(yīng)激模型。建模期間大鼠自由進(jìn)食水，應(yīng)激后置于24℃以用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。Salaga等［11］用蓖麻油灌胃小鼠致瀉構(gòu)建模型。陸敏等［12］采用ALChaer方法對(duì)幼齡大鼠進(jìn)行結(jié)腸刺激構(gòu)建模型，具體方法：SD孕鼠單獨(dú)飼養(yǎng)，幼雄大鼠出生第8、10、12天，接受結(jié)腸氣囊擴(kuò)張刺激，每天一次，共三次。待出生60 d后開始實(shí)驗(yàn)。該方法建造的模型大鼠呈內(nèi)臟高敏感性，且能持續(xù)至成年期。

心理應(yīng)激：通過各種應(yīng)激刺激使動(dòng)物產(chǎn)生煩躁、恐懼等中樞興奮性增高的方法來構(gòu)建模型，應(yīng)激刺激有束縛、避水、夾尾、慢性應(yīng)激等，可單獨(dú)也可同時(shí)使用，復(fù)合應(yīng)用兩種刺激方法較為常見。Ning等［13］用束縛的方法構(gòu)建急性應(yīng)激模型。Jianhua等［14］運(yùn)用以下7種刺激構(gòu)建慢性應(yīng)激模型：12 h通宵照明；45℃熱環(huán)境5 min；禁水24 h；4℃寒冷環(huán)境3 min；夾尾1 min；水平振動(dòng)40 min；禁食24 h。石君杰等［15］用束縛+夾尾刺激造模，王艷杰等［16］用慢性應(yīng)激+束縛刺激造模。

藥物致瀉：劉春等［17］通過番瀉葉灌胃造模：除正常組外，其余各組大鼠均于上午8：00給予番瀉葉灌胃，按10 mL/kg劑量，每天1次，連續(xù)4周；并從番瀉葉灌胃第2周起用木夾夾尾以激怒大鼠，令其打架，每天30 min。第5周起停止造模。亦有很多其他人運(yùn)用藥物致瀉造模，但大多都是與其他刺激因素綜合運(yùn)用。

病原體感染：Cheng等［18］通過口服方法使小鼠感染體內(nèi)旋毛蟲，誘導(dǎo)感染后腸易激綜合征（post-infectio Irritable bowel syndrome，PI-IBS）。Huan等［19］亦用旋毛蟲感染誘導(dǎo)PI-IBS小鼠模型，這種模型小鼠幾乎沒有胃腸道炎性反應(yīng)，而腸道高敏感性卻持續(xù)存在。Walter等［20］用灌胃活空腸彎曲菌法構(gòu)建PI-IBS模型：大鼠連續(xù)2 d糞便中空腸彎曲菌陰性，證明體內(nèi)空腸彎曲菌已排盡，飼養(yǎng)1個(gè)月。之后再飼養(yǎng)3個(gè)月以達(dá)到明確的后感染狀態(tài)，這時(shí)大鼠大便性狀改變，與IBS患者癥狀相似。

復(fù)合方法：復(fù)合方法主要有藥物致瀉+心理應(yīng)激（束縛等）、化學(xué)刺激+心理應(yīng)激（束縛等）以及多種因素綜合刺激等。張濤等［21］和張道英等［22］都采用番瀉葉灌胃+束縛應(yīng)激刺激的方法造模。張聲生等［23］用乙酸灌腸加束縛應(yīng)激進(jìn)行造模。閆雪等［24］用母嬰分離、腸道化學(xué)刺激、束縛刺激三者結(jié)合為綜合因素刺激造模。

其他方法：Bo等［25］用稀釋的乙酸刺激新生幼鼠誘導(dǎo)IBS內(nèi)臟痛模型。另外還有通過基因?qū)用孢M(jìn)行造模的，如Moechars等［26］用基因敲除的方法造模，但這方面的研究尚不太多，有待進(jìn)一步深入研究。

3　觀察和檢測(cè)指標(biāo)

3.1一般情況

各組大鼠每周稱重1次，造膜及治療期間觀察大鼠精神狀態(tài)、毛發(fā)色澤、進(jìn)食、飲水、活動(dòng)及大小便情況［17］。

行為學(xué)觀測(cè)指標(biāo)的選擇：腹瀉型IBS應(yīng)該出現(xiàn)明顯的拱背（證明有腹痛）、腹瀉等主要的行為學(xué)特征，證明IBS的存在；肝郁應(yīng)出現(xiàn)對(duì)外界刺激基本較少興奮，淡漠，偶則抓耳亂竄、煩躁不寧、情緒不穩(wěn)定、易激怒、易受驚嚇等的行為學(xué)特征；脾虛出現(xiàn)食少納呆、體重減輕、活動(dòng)少、易疲勞（打斗時(shí)間梯減）、嗜睡、倦臥、扎堆、拱背、毛發(fā)枯而蓬亂不澤、肛門污穢等的行為學(xué)特征。應(yīng)該詳細(xì)記錄大鼠出現(xiàn)以上癥狀的時(shí)間以及特點(diǎn)［27］。

3.2腸道敏感性測(cè)試

腹肌回縮實(shí)驗(yàn)（abdominal withdrawal reflex，AWR）和直腸擴(kuò)張（colorectal distension，CRD）反應(yīng)：將大鼠放入一固定裝置中，使其只能前后活動(dòng)，不能轉(zhuǎn)身，經(jīng)肛門插入球囊，固定氣囊，向球囊內(nèi)注入空氣給予不同壓力刺激，在不同壓力下觀察大鼠對(duì)直腸球囊擴(kuò)張的腹肌回縮反射，每次持續(xù)擴(kuò)張20 s，同時(shí)觀察大鼠對(duì)不同壓力下所致直腸擴(kuò)張的反應(yīng)，根據(jù)其反應(yīng)記錄半定量行為學(xué)評(píng)分。評(píng)分判定標(biāo)準(zhǔn)：0分，大鼠對(duì)結(jié)腸擴(kuò)張時(shí)無行為學(xué)的反應(yīng)；1分，結(jié)腸擴(kuò)張時(shí)身體靜止不動(dòng)，頭部運(yùn)動(dòng)減少，為初始感覺閾；2分，結(jié)腸擴(kuò)張時(shí)腹部肌肉收縮，但腹肌未抬離桌面，為不適閾值；3分，結(jié)腸擴(kuò)張時(shí)腹肌收縮并抬離桌面，為疼痛閾值；4分，結(jié)腸擴(kuò)張時(shí)骨盆抬起，身體呈弓形，為最大耐受閾值［28］。

3.3腸道轉(zhuǎn)運(yùn)功能

腸道推進(jìn)測(cè)試：胃腸道推進(jìn)是評(píng)價(jià)胃腸動(dòng)力和致瀉、止瀉作用的重要參數(shù)。模型大鼠禁食（不禁水）1 d后，用5 mL的注射灌胃注射器，給模型大鼠灌胃活性碳墨水3 mL，15 min后用腹腔注射10%水合氯醛（0.3 mL/100 g）的方法處死大鼠。處死后立即取出整個(gè)小腸，浸入5%福爾馬林液以終止蠕動(dòng)，水洗后，測(cè)量活性炭在小腸的移動(dòng)距離，用占小腸全長（幽門到盲腸末）的百分率表示［24］。

3.4病理學(xué)檢查

實(shí)驗(yàn)結(jié)束后處死動(dòng)物，取結(jié)直腸組織標(biāo)本，進(jìn)行常規(guī)固定、包埋、切片，作病理形態(tài)學(xué)檢查。HE染色后，光鏡下觀察結(jié)直腸組織標(biāo)本表面層是否完整，有無潰瘍［24］，杯狀細(xì)胞形態(tài)及數(shù)量變化，水腫及炎性細(xì)胞浸潤情況等；甲苯胺藍(lán)染色后，光鏡下進(jìn)行肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)［29］。

3.5相關(guān)腦腸肽的檢測(cè)

腦腸肽是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)的小分子多肽，與IBS發(fā)病密切相關(guān)，包括有5-羥色胺（5-HT）、P物質(zhì)（SP）、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、血管活性腸肽（VIP）、生長抑素等［30］。檢測(cè)方法：眼眶取血，離心后取血清，于－20℃保存，按5-HT、SP、 VIP等的試劑盒說明步驟測(cè)定光密度（OD）值；處死動(dòng)物后，取結(jié)腸組織，研漿離心取上清液，按試劑盒操作說明測(cè)OD值，并計(jì)算結(jié)腸組織相應(yīng)的含量［8］。

4　評(píng)價(jià)

由于IBS的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，臨床表現(xiàn)也不盡相同。因此，IBS患者的臨床癥狀很難通過一種動(dòng)物模型來確切地反映。當(dāng)前的IBS動(dòng)物模型，大多僅從IBS病理生理機(jī)制中的某一方面著手，來模擬IBS的某些特征，盡管都有其一定的合理性，具有一定的理論基礎(chǔ)，但因IBS發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性及其誘發(fā)因素的個(gè)體化與多樣性，因而目前的動(dòng)物模型均有不同程度的局限性［31］。

在過去的十幾年里，各種動(dòng)物模型已經(jīng)發(fā)展到了解內(nèi)臟超敏感性的基本機(jī)制及應(yīng)激對(duì)內(nèi)臟痛覺通路的影響。而在人類中，對(duì)內(nèi)臟敏感性的評(píng)價(jià)主要是基于對(duì)腸道擴(kuò)張的感知意識(shí)。這種對(duì)主觀反映的評(píng)估方法不能用于動(dòng)物研究［32］。

因此，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步研究出更接近人體內(nèi)復(fù)雜機(jī)制的IBS動(dòng)物模型，并且找出對(duì)內(nèi)臟高敏感性更加準(zhǔn)確有效的評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)一步完善造模方法與途徑，來為臨床研究與治療提供更大的幫助。

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Research progress on animal model of irritable bowel syndrome

REN Jie1LU Min2
1.Third Clinical Medical College，Nanjing University of Chinese Medicine，Jiangsu Province，Nanjing 210046，China；2.Department of Gastroenterology，Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Nanjing University of Chinese Medicine，Jiangsu Province，Nanjing 210028，China

R574

A

1673-7210（2016）09（c）-0047-04

2016-6-20本文編輯：趙魯楓）

江蘇省科技項(xiàng)目（BK20161608）；江蘇省中醫(yī)藥科技項(xiàng)目（YB2015039）；中國中醫(yī)科學(xué)院江蘇分院項(xiàng)目（JSBN1305）。