ST2在心血管疾病方面研究新進展

黃靜陳還珍韓瑾吳振華

ST2在心血管疾病方面研究新進展

黃靜①陳還珍②韓瑾①吳振華①

ST2是白細(xì)胞介素1（IL-l）受體家族的一員，主要包括跨模型ST2（ST2L）和可溶性ST2 （sST2），其配體為IL-33，sST2可競爭性與IL-33結(jié)合，阻止ST2L與IL-33結(jié)合，從而削弱ST2L/IL-33信號通路對心血管系統(tǒng)的保護作用。因此ST2可能對健康人和心血管病患者預(yù)后產(chǎn)生影響。

ST2； 預(yù)后； ST2-R2評分

ST2是近年來發(fā)現(xiàn)的新型生物學(xué)標(biāo)志物，可參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程，如動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗死、心力衰竭等，并且與心肌纖維化、心室重構(gòu)有關(guān)。本文闡述了健康人ST2水平、ST2基因多態(tài)性及心血管疾病預(yù)后的關(guān)系，并簡要介紹ST2-R2評分的臨床價值。

1　ST2生物學(xué)特性

作為白細(xì)胞介素1受體/Toll樣受體（interleukin-1 receptor/Toll-like receptor，IL-1 R/TLR）超家族的一員，ST2基因于1989年Tominaga等［1］在研究BALB/c-3T3細(xì)胞系時首次被發(fā)現(xiàn)，其后很長一段時間一直被認(rèn)為是孤兒受體，直到Schmitz等［2］發(fā)現(xiàn)了IL-33，可特異性激活ST2，并證實其為ST2的功能配體，關(guān)于ST2的研究才被引起關(guān)注。

ST2基因產(chǎn)物包括4種亞型：sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。sST2為可溶型ST2，其無跨膜序列，可分泌到細(xì)胞外；ST2L為跨膜型ST2，具有跨膜序列，含有跨膜片段和一個Toll/IL-1R受體（TIR）胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域；ST2V和ST2LV則是ST2的兩個剪切變體。研究表明：ST2L/IL-33是一個力學(xué)激活系統(tǒng)，可發(fā)揮心臟的保護作用，如：抗心肌纖維化、抗心肌細(xì)胞肥大、減少細(xì)胞壞死、改善左室功能及生存率。缺氧情況下，心肌細(xì)胞部分凋亡，IL-33產(chǎn)生減少，血管緊張素Ⅱ影響心肌細(xì)胞的收縮力，加重心肌重構(gòu)，此時血清中游離有高親和力sST2，可作為誘騙受體，阻止ST2L與IL-33結(jié)合，進一步削弱其心臟保護作用［3-4］。

2　ST2/IL-33信號通路

當(dāng)受到生物應(yīng)力刺激時，由心臟成纖維細(xì)胞合成的IL-33與細(xì)胞膜表面的ST2L結(jié)合形成復(fù)合物后，將活化信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)過下游的IL-1相關(guān)蛋白激酶、髓樣分化因子88和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6等一系列信號分子，激活核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）和促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致Th2細(xì)胞效應(yīng)分子IL-5、IL-4和IL-13等的釋放［3］。急性心肌梗死發(fā)生后，患者血清中sST2升高，sST2與IL-33結(jié)合，抑制NF-κB的活化，阻斷一系列反應(yīng)發(fā)生。

3　健康人ST2水平

近年來，國內(nèi)有研究提供了部分地區(qū)健康人sST2參考水平，卻存在差異。王運紅等［5］探討了北京地區(qū)1334健康人sST2的血漿水平及其影響因素，用經(jīng)驗法計算的健康男、女sST2水平呈偏態(tài)分布，參考值范圍分別為5.7～53.5、4.4～42.4 μg/L（95%非參數(shù)參考值范圍）。此項研究同時證實了性別是影響健康人sST2血漿水平的主要因素，而年齡、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、吸煙不影響sST2血漿水平。該研究結(jié)果與之前研究對上海地區(qū)300名表面健康人血清sST2水平得出參考區(qū)間（男10.2～40.0μg/L，女8.9～28.1μg/L）存在差異［6］，可能由于地區(qū)或樣本量差異所致。以上兩項研究為我國部分地區(qū)健康人sST2水平提供了參考范圍，但針對全國健康人sST2水平還需大樣本研究來進一步證實。

4　ST2基因多態(tài)性與心血管疾病的關(guān)系

早年有研究表明，ST2基因的遠(yuǎn)端啟動子區(qū)域基因的多態(tài)性與特發(fā)性皮炎及哮喘有關(guān)［7-8］，基于以上研究結(jié)果，國外學(xué)者Tsapaki等［9］通過對歐洲129例冠心病和108例冠脈造影陰性患者年齡、性別匹配對照研究，發(fā)現(xiàn)ST2基因遠(yuǎn)端啟動子的基因多態(tài)性與冠脈血管病變程度相關(guān)。相關(guān)學(xué)者對漢族冠心病人群的研究表明，IL-33和ST2基因多態(tài)變異可增加罹患冠心病的風(fēng)險［10-11］。楊進華等［12］針對武漢市漢族冠心病患者進行更深一步的研究，證實了ST2基因多態(tài)rs12999364與冠心病患者冠脈狹窄嚴(yán)重程度有關(guān)，是冠心病、心肌梗死患者多支冠脈狹窄的保護因素。而針對與心肌梗死有關(guān)的研究，該學(xué)者進一步對漢族490例心梗患者和929例正常人群的基因研究，發(fā)現(xiàn)IL-1RaP基因的多態(tài)性是心梗的潛在獨立危險因子，AA+AT和AT基因亞型與心梗的發(fā)生均相關(guān)［11］。

5　ST2與心血管疾病預(yù)后的關(guān)系

目前國內(nèi)外多項研究證實sST2與心血管疾病預(yù)后有關(guān)，包括急性心肌梗死、心衰、急性冠脈綜合征等，其可能是因為sST2參與左室重構(gòu)病理生理過程［13］。Shimpo等［14］通過對急性心肌梗死患者研究，發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死早期sST2水平升高，可預(yù)測患者24 h心血管疾病死亡率及30 d心衰發(fā)生率。隨后Kohli等［15］對非ST段抬高急性心肌梗死患者研究中發(fā)現(xiàn)，sST2水平可預(yù)測30 d和1年心源性死亡及心衰的發(fā)生率。穩(wěn)定型心絞痛患者中，sST2則是預(yù)測心源性死亡的獨立生物學(xué)標(biāo)志物［16］。對急診室胸痛患者的研究［17-18］，sST2對預(yù)后的評估價值明顯高于其他生物學(xué)標(biāo)志物，通過sST2診斷為急性心肌梗死或急性冠脈綜合征的診斷價值卻明顯低于肌鈣蛋白。Zhang等［19］通過對中國在院心衰患者的大型隊列研究證實，sST2是可獨立預(yù)測其風(fēng)險的強有力的指標(biāo)。近期國內(nèi)通過對140例陳舊性心肌梗死合并心衰的老年患者，年齡65～84歲的研究證實：sST2水平越高，冠狀動脈狹窄程度越重，LVEF越低及CCS心絞痛分級和NYHA級別越高，sST2水平可能影響老年陳舊性心肌梗死嚴(yán)重程度［20］。

可溶性ST2不僅影響心血管病患者的預(yù)后，也可能對健康人群存在影響。研究者對國外不同中心未患心臟病人群ST2基線進行研究，結(jié)論尚有差異。相關(guān)研究通過對3428名未患心臟病人群的研究，平均隨訪11.3年，可溶性ST2濃度與心臟衰竭發(fā)生及全因死亡率相關(guān)［21］。若聯(lián)合其他生物學(xué)標(biāo)志物，包括肌鈣蛋白、BNP、hs-CRP，ST2仍是預(yù)后的獨立預(yù)測因子。而有關(guān)心臟研究結(jié)果則提示可溶性ST2濃度可預(yù)測全因死亡率，但不能預(yù)測非致死性心血管事件的發(fā)生［22］。這兩項研究結(jié)果不同可能與兩項研究使用的方法不同及研究人群不同有關(guān)，另外也有研究報道ST2水平與年齡、女性、高血壓、糖尿病呈正相關(guān)［23-24］。

6　ST2與心肌重塑及重塑逆轉(zhuǎn)的關(guān)系

左室心肌重塑及重塑逆轉(zhuǎn)（reverse remodeling，R2）是影響心力衰竭（HF）患者預(yù)后的關(guān)鍵。Lup ó n等［25］研究了304例HF患者，其中包括104例R2和160例非R2，通過多因素分析生物學(xué)標(biāo)志物可溶性ST2、NT-proBNP、hs-cTnT、galectin-3與心衰患者左室重塑逆轉(zhuǎn)的相關(guān)性，證實可溶性ST2是唯一與左室重塑逆轉(zhuǎn)有關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)，提出了ST2-R2評分，其中包括ST2＜48 ng/mL，非缺血性病因，非左室傳導(dǎo)阻滯，心衰發(fā)病時間＜12個月，基線LVEF＜24%，給予β受體阻滯劑治療5個方面，ST2-R2評分越高則重塑逆轉(zhuǎn)程度越高。有關(guān)學(xué)者進一步對569例LVEF＜40%的心衰患者進行多中心隊列研究，根據(jù)ST2-R2評分分成4組，進行隨訪，最長時間4年，平均隨訪3.5年，其中評分＜9組與15～17分組比較：LVEF變化（從+5.6%到+17.3%，P＜0.001），左室收縮末期容積指數(shù)變化（從-6.1% 到-32.1%，P＜0.001），左室收縮末期內(nèi)徑指數(shù)變化（從-1.1%到-18.6%，P＜0.001）；以ST2-R2評分＜9分作為基準(zhǔn)，則ST2-R2評分9～11、12～14、15～17分死亡危險比分別為0.49、0.27和0.17，經(jīng)多因素分析ST2-R2評分與死亡率顯著關(guān)聯(lián)［26］。ST2-R2是生物學(xué)指標(biāo)與臨床指標(biāo)相結(jié)合的評分，不僅可反映心衰患者心肌重塑的逆轉(zhuǎn)程度，而且是預(yù)測心衰患者死亡率的重要指標(biāo)。目前國內(nèi)尚無此方面的報道，因此尚需進一步研究來證實。

綜上所述，隨著國內(nèi)外學(xué)者對ST2的深入研究，關(guān)于ST2參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展的機制也愈清楚，2013年ACC/AHA心衰指南和2014中國心衰指南已將sST2引入生物標(biāo)志物的推薦之中［26-27］，但其在臨床工作中應(yīng)用尚少，可能與其易受其他因素影響或臨床證據(jù)不足有關(guān)，因此仍需對ST2更進一步研究。

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ST2 is a member of the interleukin-1 （IL-l） receptor family，including trans-membrane ST2 （ST2L） and soluble ST2 （sST2），which ligand is IL-33，sST2 combines with IL-33 competitively，and prevents ST2L combining with IL-33，thus weakening the protective effect of ST2L/IL-33 signaling in the cardiovascular system.ST2 may therefore have an impact on the prognosis of health people and patients with cardiovascular disease.

ST2； Prognosis； ST2-R2 score

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.25.025

2016-03-17） （本文編輯：周亞杰）

①山西醫(yī)科大學(xué) 山西 太原 030001

②山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

陳還珍

Recent Progress of ST2 in Cardiovascular Disease/HUANG J ing，CHEN Huan-zhen，HAN J in，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（25）：087-089

First-author’s address：Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China