復發性風濕癥患者不良預后的影響因素的研究

溫艷芳　陳劍鋒　廖湘平　肖華

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復發性風濕癥患者不良預后的影響因素的研究

溫艷芳①陳劍鋒①廖湘平①肖華①

【摘要】目的：了解抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體及發作頻率對復發性風濕癥(PR)患者發展為類風濕關節炎（RA）的影響。方法：分析2010年1月-2015年1月本院收治的復發性風濕癥患者的臨床及實驗室資料，按照患者就診時CCP檢查結果分為CCP抗體陽性組5例，陰性組18例；按患者發作頻率分為高頻率發作組（發作頻率≥12次/年）7例，低頻率發作組（發作頻率<12次/年）16例。對所有患者隨訪1~5年，分別比較CCP陽性組與陰性組、高頻率發作組與低頻率發作組發展為RA的患者比例。結果：CCP陽性組1例發展為RA(20.0%),CCP陰性組2例發展為RA（11.1%），兩組發展為RA的患者比例比較，差異無統計學意義（P>0.05）；高頻率發作組中3例發展為RA（42.9%）；低頻率發作組均未發展為RA。高頻率發作組發展為RA的患者比例高于低頻率發作組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論：高頻率發作的復發性風濕癥患者發展為RA的風險高于低頻率發作的患者，這部分患者需要更積極的治療干預。CCP抗體對復發性風濕癥是否發展為RA的意義待定。

【關鍵詞】復發性風濕癥； 抗環瓜氨酸肽抗體； 發作頻率

①湖南省郴州市第一人民醫院 湖南 郴州 423000

First-author’s address：The First People’s Hospital of Chenzhou City，Chenzhou 423000，China

1　資料與方法

1.1一般資料 分析2010年1月-2015年1月本院門診及住院部收治的23例復發性風濕癥患者的臨床及實驗室資料，其中男8例，女15例，男女比例0.53∶1。發病年齡20~71歲，平均（38.0±11.8）歲。病程0.5~40年，平均（5.3±8.0）年。所有患者經診斷符合Guerin等[3]提出的標準：（1）具有至少6個月的短時、突發的復發性關節炎（通常為單關節）或關節周圍炎病史；（2）醫生至少親自觀察到1次發作；（3）不同的發作過程中至少有3個部位累及；（4）X線片上沒有發現關節面侵蝕；（5）排除其他類型關節炎性疾病。按照患者就診時CCP檢查結果分為CCP抗體陽性組5例，陰性組18例；按患者發作頻率分為高頻率發作組（發作頻率≥12 次/年）7例，低頻率發作組（發作頻率<12 次/年）16例。

1.2臨床表現 患者疾病發作期最主要的表現是急性關節炎，表現為突發的局部疼痛、腫脹，疼痛常在幾小時內達到高峰，皮膚可發紅，可致局部活動受限，發作關節以膝關節、腕關節、肘關節、雙手掌指關節、指間關節等四肢關節多見，本研究中出現下列部位受累的患者例數和比例依次為：掌指關節15例（65%），近端指間關節13例（57%），膝關節18例（78%），腕關節13例（57%），跖趾關節6例（26%），肩關節2例（9%），肘關節5例（22%），踝關節13例（57%），跗跖關節5例（22%），趾間關節3例（13%），關節周圍軟組織18例（78%）。單關節炎及多關節炎都可見，但早期發作往往單關節炎多見，每次發作受累的關節可不同，隨著病史延長，每次發作時受累關節數可增加。少部分患者急性發作期可有全身癥狀，如乏力、低熱、肌肉酸痛。所有患者對非甾體抗炎藥反應均好，服用非甾體抗炎藥（包括雙氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、尼美舒利、撲熱息痛）可在數小時內迅速緩解，大部分患者不治療亦可自行緩解，達到緩解時間從數小時到3 d不等，緩解后關節腫脹疼痛癥狀完全消失，如正常人。發作頻率不等，7例患者發作頻繁，≥12次/年，其余患者發作頻率1~12次/年不等。復發性風濕癥患者預后有多樣性。所有患者中，3例隨著病史延長，發作次數、每次發作時間增加，最終發展為RA；1例患者自發緩解，隨訪期間未再發作；大部分患者不管是否治療均可多年維持原狀態，1例71歲患者發病40余年而病情無變化。只要未發展為RA，則不遺留關節畸形。

1.3方法 記錄所有患者的臨床表現、實驗室檢查，包括血常規、尿常規、肝腎功能、血沉、C-反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）、CCP抗體、抗核抗體、ds-DNA抗體、關節X線片等，予以藥物治療，治療方案包括：（1）甲氨蝶呤10 mg，口服，1次/周；（2）硫酸羥氯喹（商品名紛樂）0.2 g，口服，1次/d；（3）來氟米特，20 mg，口服，1次/d。以上治療方案隨機選擇，每位患者隨訪1~5年，觀察疾病預后。以發作頻率減少≥1/2為治療有效。比較CCP抗體陽性組與CCP抗體陰性組患者發展為RA的比例，比較高頻率發作組患者與低頻率發作組患者發展為RA的比例。

1.4統計學處理 采用SPSS 13.0軟件對所得數據進行統計學分析，計數資料以率（%）表示，比較采用Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1實驗室和放射學檢查 所有患者肝腎功能、尿常規、類風濕因子、抗核抗體、ds-DNA抗體均正常，緩解期所有患者血常規、尿常規、肝腎功能、血沉、CRP檢查均無明顯異常。發作期所有患者均有血沉增快和CRP增高。CCP陽性組5例患者中，1例發展為RA（20.0%），CCP陰性的18例患者中，2例發展為RA（11.1%），兩組發展為RA的患者比例比較，差異無統計學意義（P>0.05）。所有患者確診時及部分患者隨訪結束時分別進行了受累關節X線片攝片，未發現異常。

2.2治療反應和預后情況 高頻率發作組7例患者中3例使用甲氨蝶呤，2例使用來氟米特，2例使用羥氯喹，除1例使用羥氯喹的患者外，其余6例患者病情緩解，這6例患者中有2例自行停藥，這2例患者和病情未緩解的患者共3例最終發展為RA （42.9%），從發病到確診為RA的時間為3~10年，其中2例患者在初次就診時即有6~10年的PR病史，因為近期發作頻率明顯增加、每次發作時間延長而就診。低頻率發作組16例患者中，8例治療有效，1例患者疾病完全緩解；11例患者在服藥3~12個月后因自覺效果不佳或費用太貴而停藥，這16例患者均未發展為RA。高頻率發作組患者發展為RA的比例顯著高于低頻率發作組，比較差異有統計學意義（P<0.05）。

3　討論

復發性風濕癥于1944年被提出，1986年的文章提到該疾病發病率為RA的1/20[5]。到2008年Powell等[6]的研究認為復發性風濕癥發病率明顯高于之前的研究，該研究比較了2年內新確診的RA與復發性風濕癥的發生情況，RA和復發性風濕癥的比例是1.8∶1，并且都以女性為主。復發性風濕癥預后存在多樣性，綜合了國外9項隨訪研究共653例患者資料的薈萃分析表明：15%的復發性風濕癥患者可以長期緩解或治愈，48%反復發作多年而沒有變化，33%最終會進展成慢性關節炎（多數是RA），4%會進展為系統性紅斑狼瘡、韋格納肉芽腫或其他結締組織病[7]。國外一項研究對60例復發性風濕癥患者進行20年的長期隨訪，38例患者在10年內發展為RA，2例10年后發展為RA，2/3的復發性風濕癥患者在長期病史后發展為RA[8]。梁東風等[9]一項63例患者的研究中，經過1.5~3年的隨訪，最終3例（5%）患者發展為RA。本研究對所有患者進行了1~5年的隨訪，和其他研究一樣，預后存在多樣性，極少部分患者（1例）可自行緩解，部分患者維持原來疾病狀態，部分患者發作頻數隨著病史延長而增加，少數患者（3例，13%）發展為RA，但未發現發展為其他結締組織病的患者。本研究中發展為類風濕關節炎的患者比率顯著低于國外的研究，可能與隨訪時間短及積極的藥物治療有關，本研究只隨訪1~5年，而就診的大部分患者在確診時就得到藥物治療。

正如很多研究中提到的，不是每個患者都會發展為類風濕關節炎，如果能預測到哪一類型復發性風濕癥患者會發展為類風濕關節炎，那么醫生可以在早期予以適當干預，避免疾病的發展，使患者最大受益。國外的學者們做了復發性風濕癥發展為類風濕關節炎相關預測因子的研究，主要包括類風濕因子、CCP抗體、手關節受累等，但不同的研究往往有不同的結論。日本一項28例患者的小樣本研究中11例復發性風濕癥患者發展為RA，其中10例患者CCP抗體陽性，研究認為與HLA-DRB1*SE相關的CCP抗體陽性及近端指間關節受累是復發性風濕癥發展為RA的預測因子[10]。Emad等[11]的研究納入90例復發性風濕癥患者，經過回歸分析后認為疾病初期的手關節受累及CCP抗體陽性是發展為RA的良好預測因子。另外一項對71例患者的長期隨訪研究有不同的結論，該項研究隨訪12年，16例患者發展為RA，其中11例抗瓜氨酸蛋白抗體（anticitrullinated peptide/protein antibodies，ACPA）陽性，8例發展為其他結締組織病，剩余的的47例患者中26例ACPA陽性，研究者認為ACPA在復發性風濕癥患者中陽性率高，但這些患者大部分都不會發展為RA，因此ACPA并非發展為RA的預測因子[12]。Katz等[13]認為以上研究的不同結論是因為ACPA測量的時機問題導致的，他認為對預測復發性風濕癥患者發展為RA，早期ACPA陽性的作用大于晚期。本研究中共5例患者CCP抗體陽性，其中只有1例發展為RA（33.3%），而18例陰性患者中2例發展為RA，兩組患者發展為RA的比例比較，差異無統計學意義（20.0% vs 11.1%，P=0.539），因此本研究認為CCP抗體陽性并不足以預測復發性風濕癥發展為類風濕關節炎，但本研究樣本量太小，可能還需更大樣本研究來證實這一結論。除CCP抗體外，懷疑發作頻率也是影響復發性風濕癥患者發展為RA的因素。本研究中7例高頻率發作的患者中3例最終發展為RA，而低頻率發作患者發展為RA的患者數為0，高頻率發作的復發性風濕癥患者發展為RA的風險明顯大于低頻率發作的患者，比較差異有統計學意義（P<0.05）。因此本研究認為發作頻率的高低對預測復發性風濕癥發展為RA有意義。但本研究樣本量太小，還需進一步的大樣本研究。

復發性風濕癥是否需要治療存在爭議。有一些研究認為羥氯喹能緩解疾病并阻止其發展為RA。梁東風等[9]的研究中使用多種不同的藥物治療復發性風濕癥，包括青霉胺、磷酸氯喹、來氟米特、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、金諾芬和白芍總苷等，大部分患者（88%）有效。本研究患者使用改善病情抗風濕藥后14例患者（61%）病情緩解。但是該疾病并沒有統一的緩解標準，因此梁東風等學者的研究和本研究病情緩解率并無太大可比性。本研究中7例高頻率發病的患者使用改善病情抗風濕藥后6例病情有所緩解，但沒有完全緩解，16例低頻率發作的患者中只有8例患者有效，治療有效率低于高頻率發作的患者。值得一提的是，低頻率發作的患者大部分最終自行終止治療，對于這部分患者來說，偶爾的發作并不影響生活，而且疾病有自發緩解趨向，同時治療效果不盡如人意，導致他們的治療依從性差。本研究認為，對于這部分患者，可以予以密切觀察病情變化，而不是積極藥物治療。

綜上所述，高頻率發作的復發性風濕癥患者發展為RA的風險大于低頻率發作的患者，而CCP抗體對于復發性風濕癥發展為RA的意義待定。對于高頻率發作的患者應早期予以積極的治療干預。

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通信作者：溫艷芳

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.10.002復發性風濕癥（palindromic rheumatism，PR），又稱為回紋型風濕癥，最早由Hench等[1]于1944年提出，他們描述了一類患者，表現為反復發作的急性關節炎、關節周圍炎或關節旁炎，癥狀持續數小時至數天，發作后不遺留關節功能障礙。之后陸續有研究發現部分本癥患者可進展成類風濕關節炎或其他結締組織病[2-4]。有學者認為復發性風濕癥是類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）的早期階段。如果可以提前預知是否發展為RA，就可以提前予以治療并防范發展為RA，從而改善患者的預后，并節約費用。本研究總結了復發性風濕癥患者臨床特點，并分析了發作頻率及CCP抗體陽性對復發性風濕癥患者發展為RA的影響，現報道如下。

收稿日期：（2016-01-05） （本文編輯：劉蕾）

Research on the Influence Factors of Poor Prognosis in Patients with Recurrent Rheumatism/WEN Yan-fang，CHEN Jian-feng，LIAO Xiang-ping，et al.//Medical Innovation of China，2016，13 （10）:004-007

【Abstract】Objective：To study whether the attack frequency and anti-cyclic citrullinated peptide(CCP) antibodies are risk factors for patients with palindromic rheumatism(PR) progressed to rheumatoid arthritis(RA). Method：Twenty-three patients with PR from January 2010 to January 2015 were selected and devided into 5 patients of positive CCP group and 18 patients of negative CCP group,7 patients of high attack frequency group （attcks≥12 times per year） and 16 patients of low attack frequency group（attcks<12 times per year） separatelyafter their clinical and laboratry datas were analyzed.Each patient was followed up for 1-5 years，and the probability of developing to RA between the positive CCP and negative CCP group，the high attack frequency and the low attack frequency group were compared respectively.Result：One patient developed to RA（20.0%）in the positive CCP group,while two patients developed to RA in the negative CCP group（11.1%），the difference between the two groups was not statistically significant（P>0.05）.Three patients developed to RA in the high attack frequency group（42.9%） and none in the low attack frequency group，the proportion of patients developing into RA in the high attack frequency group was higher than that in the low attack frequency group,the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：The probability of developing to RA in patients with high attack frequency PR is higher than that in patients with low attack frequency，patients with high attack frequency PR need more active treatment intervention.The meaning of CCP antibodies for PR developing to RA is still to be determined.

【Key words】Palindromic rheumatism； Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies； Attack frequency