蛋白酶體抑制劑在肺癌治療中的研究進(jìn)展

黃潔玉　張　敏暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬廣州市紅十字會醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東廣州　510220

蛋白酶體抑制劑在肺癌治療中的研究進(jìn)展

黃潔玉張敏
暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬廣州市紅十字會醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東廣州510220

泛素-蛋白酶體通路（UPP）是細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)。研究表明UPP參與惡性腫瘤多種細(xì)胞生物學(xué)過程的調(diào)節(jié)，影響其發(fā)生、發(fā)展。蛋白酶體抑制劑通過阻斷UPP，可抑制腫瘤細(xì)胞生長，成為腫瘤治療的新方法。肺癌在人類癌癥死亡原因中居于首位，蛋白酶體抑制劑對肺癌的療效研究仍在進(jìn)行，其作用機制復(fù)雜，與NF-κB的下調(diào)、細(xì)胞周期調(diào)控、PTEN/PI3K/Akt通路和P53的調(diào)節(jié)等有關(guān)。本文對蛋白酶體抑制劑在肺癌治療的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

蛋白酶體抑制劑；泛素-蛋白酶體通路；肺癌；作用機制

［Abstract］The ubiquitin-proteasome pathway is the principle pathway for intracellular protein degradation.Research shows that ubiquitin-proteasome pathway plays a significant role in the genesis and progression of malignancy by regulating many processes of cellular biology.Proteasome inhibitors targeting the ubiquitin-proteasome pathway can inhibit tumorous cellular growth，becoming a novel class of potent and effective antitumor agents.Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths globally.The study about the effect of proteasome inhibitors on lung cancer is ongoing.The mechanisms are complicated，relating to the down-regulation of NF-κB，cell cycle control，PTEN/PI3K/ AKT pathway，the regulation of P53 and others.The recent advances about proteasome inhibitors in the treatment of lung cancer is going to be reviewed in this paper.

［Key words］Proteasome inhibitor；Ubiquitin-proteasome pathway；Lung cancer；Mechanism

泛素-蛋白酶體通路（ubiquitin-proteasome pathway，UPP）是生物體內(nèi)蛋白質(zhì)降解的重要通路，此通路選擇性降解細(xì)胞內(nèi)受損及錯誤折疊的蛋白質(zhì)，并對各種短壽命的功能蛋白具有快速降解作用。80%～90%的細(xì)胞內(nèi)蛋白均通過此途徑降解，其中包括細(xì)胞周期調(diào)控因子、基因轉(zhuǎn)錄因子、癌基因蛋白等［1］。UPP通過對上述蛋白的降解，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、存活和凋亡，在人體諸多生理過程中發(fā)揮重要作用，如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等，對維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)具有十分重要的意義，其功能的改變和異常能直接導(dǎo)致或誘發(fā)人類的許多重要疾病［2］。蛋白酶體抑制劑通過抑制蛋白酶體活性而阻斷UPP，具有抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，目前已成為抗腫瘤治療的研究新熱點。本文就UPP、蛋白酶體抑制劑在肺癌治療中的進(jìn)展綜述如下：

1　泛素-蛋白酶體通路的組成

UPP由泛素、泛素活化酶E1、泛素結(jié)合酶E2、泛素連接酶E3、26S蛋白酶體、去泛素化酶等組成。此途徑的核心是26S蛋白酶體，它是一個多催化復(fù)合物，由20S核心蛋白酶和兩端各一的19S調(diào)節(jié)亞基組成。20S核心蛋白酶是蛋白酶體復(fù)合物的水解核心，具有胰蛋白酶、糜蛋白酶和胱天蛋白酶活性。UPP在降解靶蛋白時，首先要實現(xiàn)靶蛋白的泛素化，即若干泛素經(jīng)E1、E2、E3的作用與靶蛋白相連［3］。只有泛素化的靶蛋白方可被19S調(diào)節(jié)亞基識別，進(jìn)而進(jìn)入20S核心蛋白酶體內(nèi)部，被降解成3～22個氨基酸的小肽段，在細(xì)胞內(nèi)回收利用。泛素分子則被泛素解離酶從靶蛋白上解離下來，重復(fù)利用［4］。

UPP通過上述過程，上調(diào)或下調(diào)某些抑癌基因、轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞周期素等的表達(dá)以及改變MHC-Ⅰ限制性抗原肽的生成［5］，參與惡性腫瘤多種細(xì)胞生物學(xué)過程的調(diào)節(jié)，從而參與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

2　蛋白酶體抑制劑

蛋白酶體抑制劑按其不同的末端親電基團可以分為硼酸肽類、環(huán)氧酮肽類、醛基肽類和乙烯基砜肽類等多種類型，以上均屬于合成化合物，此外還有天然蛋白酶體抑制劑如乳胞素、3，4-二氯異香豆素（DCI）、阿克拉霉素（Aclacinomycin）、PR-39等。按其作用方式不同，蛋白酶體抑制劑又可分為可逆性和不可逆性兩種。醛基肽類是第一個被發(fā)現(xiàn)并廣泛應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑，如MG132，是可逆性蛋白酶體抑制劑，其進(jìn)入細(xì)胞速度快，能抑制ChT-L活性、半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶活性，但醛基肽類化合物是非選擇性的，會抑制其他酶類，且穩(wěn)定性較差，易被氧化。

目前臨床上研究最多、最完善的是硼替佐米，它屬于硼酸肽類，是一種具有高選擇性、可逆性的蛋白酶體抑制劑。硼替佐米（PS341、萬珂）于2003年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，具有較廣的抗腫瘤譜，除了用于治療多發(fā)性骨髓瘤、套細(xì)胞淋巴瘤外，它對其他腫瘤細(xì)胞，如肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌等均具有細(xì)胞毒性，可引起腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長［6］。近年來，研究者對硼替佐米進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到了新型硼酸肽類蛋白酶體抑制劑YSY-01A，研究表明，它在多種腫瘤細(xì)胞中均具有抑制增殖的作用［7］，其LD50值高于硼替佐米3倍，且毒副作用更低，有望成為新的研究熱點。此外，環(huán)氧酮肽類化合物卡非佐米也于2012年被FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。

3　蛋白酶體抑制劑與肺癌

肺癌在人類癌癥死亡中居于首位，嚴(yán)重危害人類健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2008年，世界范圍內(nèi)有160萬人被診斷為肺癌，同年有140萬人死于此病。我國每年大約超過60萬人死于此病。而其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）大約占肺癌所有患者的80%。因此，為了使這個龐大的患者群體得到更好的治療，能否制訂出有效的抗腫瘤方案尤為重要。蛋白酶體抑制劑對多種血液系統(tǒng)腫瘤及實體瘤均有療效，有關(guān)蛋白酶體抑制劑對肺癌，特別是NSCLC治療研究亦不在少數(shù)，但其作用機制仍不完全明確。

3.1作用機制

3.1.1下調(diào)核因子κB核因子κB（nuclear factor κB， NF-κB）普遍存在于真核細(xì)胞中，對超過200種基因具有調(diào)節(jié)作用，其中包括細(xì)胞黏附分子、血管內(nèi)皮生長因子、凋亡調(diào)節(jié)基因如Bcl-2、Bcl-xL等，這些基因與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移息息相關(guān)。故而NF-κB的下調(diào)對抑制腫瘤的生長或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮重要作用［8］。通常情況下，NF-κB以二聚體形式與其抑制蛋白IκB相結(jié)合，以無活性狀態(tài)存在于細(xì)胞中。但當(dāng)細(xì)胞受到細(xì)胞因子、生長因子、細(xì)菌、病毒、應(yīng)激狀態(tài)等刺激時，IκB被UPP降解，NF-κB從而被游離、激活［9］，發(fā)揮對其下游轉(zhuǎn)錄基因的調(diào)控作用，最終發(fā)生腫瘤生長因子表達(dá)增多，血管生成，細(xì)胞凋亡減少，誘發(fā)腫瘤可能［10］。蛋白酶體抑制劑可抑制IκB降解，從而阻止上述過程，調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程，控制細(xì)胞凋亡，抑制血管生長，對腫瘤治療的各方面靶點均有作用。

3.1.2對細(xì)胞周期的調(diào)控在真核細(xì)胞中，細(xì)胞周期由細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期依賴性激酶（CDKs）調(diào)節(jié)。不同的CDK對應(yīng)相應(yīng)的細(xì)胞周期蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的各個階段。而CDKs的抑制物 （CKIs）則限制CDKs活性及細(xì)胞周期進(jìn)程。P21WAF1/Cip1是眾多CKIs中的一種，其在細(xì)胞周期G2/M期阻滯中發(fā)揮作用。P27Kip1是另一種CKI，可以阻止細(xì)胞從G1期到S期，上述二者都是UPP的降解底物［11］，當(dāng)?shù)鞍酌阁w被抑制時，CKIs不能被降解，使細(xì)胞分裂停止于各個不同時期，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡而抑制腫瘤生長［1］。Ling等［12］在PS341作用于NSCLC H460細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，在PS341作用下G2/M期細(xì)胞增多，研究中亦發(fā)現(xiàn)G2/M期阻滯與周期蛋白A1、周期蛋白B及其激酶的增加有關(guān)。

抗凋亡基因Bcl-2與腫瘤細(xì)胞凋亡抑制及化療抑制有關(guān)，蛋白酶體抑制劑能克服Bcl-2介導(dǎo)的凋亡抑制，同時上調(diào)Bcl-2家族中的促凋亡分子Bax，降低Bcl-2/Bax的比值，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。Ling等［13］在PS341作用于NSCLC的另一項研究發(fā)現(xiàn)，G2/M期細(xì)胞的數(shù)目與Bcl-2的磷酸化程度相一致，提示蛋白酶體抑制劑通過磷酸化作用下調(diào)NSCLS細(xì)胞中的Bcl-2水平，這也是癌細(xì)胞凋亡的機制之一。

3.1.3P53的調(diào)控抑癌基因P53在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)細(xì)胞受到化學(xué)或電離輻射，DNA發(fā)生損傷時，P53經(jīng)磷酸化或其他途徑活化，從其抑制物MDM2中脫離，P53蛋白大量積累，誘導(dǎo)P21WAF1/CIP1轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞周期停滯，并阻止DNA合成，同時修復(fù)損傷的DNA。許多腫瘤中都存在P53基因突變，使P53不能表達(dá)或無法誘導(dǎo)下游的轉(zhuǎn)錄活動，DNA無法修復(fù)，異常的DNA傳遞給子代細(xì)胞，逐步積累，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。P53通過UPP降解，故而蛋白酶體抑制劑可使P53積累，且有穩(wěn)定P53的作用［14］。既往研究認(rèn)為，P53誘導(dǎo)NSCLC停滯于G2/M期［15］，從而阻止腫瘤的發(fā)生。但有研究通過使用除P53外，其余基因完全相同的人類癌細(xì)胞，重新評估P53在PI誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡中的作用［16］，該研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米和MG132誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡均不依賴P53。Ling等［12］在NSCLC的研究中也發(fā)現(xiàn)，蛋白酶體抑制劑對細(xì)胞生長的抑制作用僅部分依賴P53功能，而細(xì)胞周期發(fā)生G2/M期停滯并不依賴P53。

3.1.4PTEN/PI3K/Akt通路PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是腫瘤生長的重要通路，PI3K的激活是此通路的基礎(chǔ)，活化的PI3K可將信息傳遞給通路的第二信使PIP3，接著活化Akt及PDK1，通過刺激其下游作用因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移。PTEN基因是與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的抑癌基因，它可通過PIP3去磷酸化拮抗PI3K/Akt通路［17］。Sherwood等［18］在硼替佐米致結(jié)腸癌SW480細(xì)胞凋亡的研究中發(fā)現(xiàn)，PTEN蛋白表達(dá)水平與硼替佐米作用時間正相關(guān)，隨PTEN蛋白表達(dá)增加，Akt蛋白表達(dá)降低，從而抑制通路活性。Sun等［19］在YSY-01A抑制NSCLC A549細(xì)胞生長的作用機制的研究中亦發(fā)現(xiàn)，A549細(xì)胞增殖抑制時，PTEN的表達(dá)增加，PI3K表達(dá)減少。

3.1.5抑制血管生成腫瘤直徑達(dá)到1～2 mm后，若無新生血管生成來提供營養(yǎng)，則不能繼續(xù)生長［20］。新生的血管不僅可以為腫瘤輸注養(yǎng)分、排除廢物，還提供了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移途徑。實驗證明，蛋白酶體抑制劑通過阻礙NF-κB入細(xì)胞核的過程，降低其活性，進(jìn)而下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的表達(dá)，使血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）減少，抑制血管生成［21-22］，從而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

3.1.6其他蛋白酶體抑制劑的抗腫瘤機制復(fù)雜，除上述機制外，蛋白酶體抑制劑還可促進(jìn)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）誘導(dǎo)的凋亡［23］，此過程與蛋白酶體抑制劑下調(diào)NF-κB，誘導(dǎo)caspase-8和caspase-9活化，上調(diào)死亡受體DR4/DR5有關(guān)。此外，PIs還可逆轉(zhuǎn)化療藥物的耐藥性、增加放化療敏感性，緩解腫瘤惡病質(zhì)，這些均為蛋白酶體抑制劑對肺癌的治療提供了基礎(chǔ)。

3.2聯(lián)合治療

放化療是肺癌治療中的重要手段，但肺癌細(xì)胞對化療藥物的耐藥性、毒副作用以及放療過程的輻射及患者耐受性是治療過程中的一大難題。上文陳述了蛋白酶體抑制劑在肺癌中的抗腫瘤機制，為肺癌的治療提供新思路。目前關(guān)于硼替佐米對肺癌治療的臨床研究較多見，硼替佐米耐受良好，但單一用藥效果較溫和。Li等［24］在硼替佐米對初次化療的已發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的NSCLC患者治療的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然患者耐受良好，但未見疾病客觀緩解，其療效并不明顯。另一些研究也表明，患者對硼替佐米耐受良好。Piperdi等［25］在硼替佐米聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量的卡鉑及貝伐單抗治療晚期NSCLC的研究中發(fā)現(xiàn)，硼替佐米劑量分為1.3、1.6、1.8 mg/m2三組，在前3周中，三組中所有16例患者均未出現(xiàn)與硼替佐米劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，硼替佐米與當(dāng)前化療方案相結(jié)合，則顯示出令人驚喜的療效。Davies等［26］在硼替佐米聯(lián)合吉西他濱/卡鉑治療晚期NSCLC的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，患者生存受益，中位生存期為11個月，1年和2年生存率分別為47%和19%。Zhao等［27］在硼替佐米聯(lián)合紫杉醇、卡鉑及胸部放療的治療研究中也提示該方案可潛在獲益，其中位存活期為25個月，12個月生存率為73%，但血液系統(tǒng)方面的副作用，如白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少等有所增加。

4　小結(jié)與展望

蛋白酶體抑制劑對肺癌的治療作用已經(jīng)取得了一定的研究成果。許多體內(nèi)外實驗證實蛋白酶體抑制劑對肺癌細(xì)胞的殺傷作用，目前的臨床實驗已證實蛋白酶體抑制劑對肺癌的治療具有很高的可行性。隨著蛋白酶體抑制劑的作用機制以及在臨床應(yīng)用方面研究的不斷深入，在肺癌方面的作用也會進(jìn)一步明確，可能成為治療肺癌的新方法。

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Research progress of proteasome inhibitors in the treatment of lung cancer

HUANG JieyuZHANG Min
Department of Respiratory Medicine，Guangzhou Red Cross Hospital，Medical College，Ji′nan University，Guangdong Province，Guangzhou510220，China

R734.2

A

1674-4721（2016）08（b）-0038-04

2016-05-12本文編輯：程銘）

國家自然科學(xué)基金資助項目（81100042）。

黃潔玉（1991.2-），女，暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院2014級呼吸內(nèi)科專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：肺纖維化。

張敏（1973.1-），女，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師；研究方向：肺纖維化。